журнал «Практическая ангиология»
издательский дома «Здоровье Украины»
реклама на сайте
издательский дома «Здоровье Украины»
на главную | свежий номер | дайджесты | архив номеров | контакт
Рассылка: 
 
 подписаться отказаться
     
     
Резистентная артериальная гипертензия: диагноз, оценка и лечение (2008)


Научный отчет Американской ассоциации сердца (АНА)

Резистентная артериальная гипертензия (АГ) – это состояние, при котором показатели артериального давления (АД) остаются выше целевого уровня, несмотря на прием комбинации трех антигипертензивных препаратов. При этом один из них должен быть диуретиком, все средства следует назначать в оптимальных дозировках. С помощью данного определения можно выявить лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, состояние которых обратимо, и/или пациентов, которым, несмотря на постоянный высокий уровень АД, может быть полезным проведение нижеперечисленных мероприятий.

Распространенность резистентной АГ

Распространенность резистентной АГ неизвестна. Анализируя данные Национального исследования здоровья и питания (NHANES) среди участников, страдающих АГ, выявлено, что только у 53% АД поддавалось лечению и соответствовало целевым уровням (140/90 мм рт.ст.) [1]. При проведении единовременного анализа данных Фремингемского исследования отмечено, что только у 48% участников АД колебалось в пределах 140/90 мм рт.ст. и у 40% лиц пожилого возраста (старше 75 лет) было оптимальным [2]. По данным седьмого отчета Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (JNC-7), в группах высокого риска, в частности у пациентов с сахарным диабетом (СД) и хроническими заболеваниями почек (ХЗП), у которых уровень оптимального АД должен быть более низким, больных с неконтролируемым АД значительно больше. Среди участников NHANES у 37% пациентов с ХЗП уровень АД составил 130/80 мм рт. ст., и только у 25% пациентов с СД – 130/85 мм рт. ст. [1].

Неконтролируемая АГ не является синонимом резистентной АГ. Неконтролируемая АГ вызвана недостаточным вторичным контролем уровня АД в связи с несоблюдением режима лечения или истинной резистентностью к терапии.

На сегодняшний день единственным большим исследованием, в котором изучали резистентную АГ, является ALLHAT. В нем принимали участие более 33 тыс. пациентов: 47% женщин, 35% афроамериканцев, 19% латиноамериканцев, 35% лиц с СД [4]. В течение 5 лет наблюдения у 34% больных АД осталось неконтролируемым (при приеме двух препаратов) [5]. В конце исследования 27% пациентов принимали три лекарственных средства. Также 49% больным назначали 1-2 препарата (для контроля АД), в то время как 50% пациентов нуждались в приеме трех препаратов и более. Однако можно недооценить уровень резистентной АГ в связи с тем, что пациенты с АГ, плохо поддающейся лечению, не принимали участия в этом исследовании. Также можно переоценить распространенность резистентной АГ как следствие ограниченного количества режимов лечения. Комбинированное назначение следующих классов препаратов не применялось: тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы α-адренорецепторов. Такие комбинации считаются особенностями современной клинической практики.

Прогноз для пациентов с резистентной АГ

Прогноз для больных с резистентной АГ (по сравнению с более легкой ее формой) специально не рассматривался, но предположительно он неблагоприятный в связи с длительным течением плохо контролируемой АГ и определенным количеством факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как СД, обструктивное апноэ сна, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), ХЗП. Неизвестно также, снижается ли риск развития сердечно-сосудистых событий при адекватном лечении резистентной АГ. Однако преимущества адекватной терапии очевидны. В исследованиях Veterans Administration cooperative studies наблюдалось снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний в течение 18 месяцев на 96% при назначении трех антигипертензивных препаратов (по сравнению с плацебо) среди пациентов с острой АГ (диастолическое АД [ДАД] 115-129 мм рт.ст.) [6]. Какие преимущества возникают при адекватном лечении резистентной АГ, неизвестно.

Характеристика пациентов с резистентной АГ

АД остается неконтролируемым в связи с постоянным повышением систолического АД (САД). Среди участников Фремингемского исследования 90% достигли требуемого ДАД и только 49% – требуемого САД [2]. Такая разница увеличивается с возрастом. Уровень контроля САД среди пациентов пожилого возраста превысил 60%, старческого – 40%. Исследование ALLHAT продемонстрировало подобные результаты, в котором только 67% участников смогли достичь оптимального САД (≤ 140 мм рт.ст.), в то время как 92% – оптимального ДАД (90 мм рт.ст.) [5].

При проведении анализа данных Фремингемского исследования обнаружено, что наиболее сильным предвестником неконтролируемого АД был возраст. Среди лиц старческого возраста только 1/4 пациентов смогла достичь оптимального САД по сравнению с таковыми пожилого возраста [2]. Также предвестниками неконтролируемого АД были ГЛЖ и ожирение (индекс массы тела [ИМТ] >30 кг/м2).

Факторы, связанные с повышенным риском развития резистентной АГ
Пожилой возраст.
Высокое начальное АД.
Ожирение.
Чрезмерное употребление соли.
Хронические заболевания почек.
Сахарный диабет.
Гипертрофия левого желудочка.
Негроидная раса.
Женский пол.

Для ДАД наиболее неблагоприятным фактором было ожирение. Только у 1/3 пациентов с ожирением было достигнуто оптимальное ДАД по сравнению с худощавыми пациентами с ИМТ <25 кг/м2. При анализе данных Фремингемского исследования выявлено, что первоначально высокое САД было также связано с отсутствием возможности достичь оптимального АД [7].

В исследовании ALLHAT предвестниками резистентности к лечению (необходимость назначения более двух антигипертензивных препаратов) были: пожилой возраст, первоначально высокое САД, ГЛЖ, ожирение, а также наличие ХЗП (уровень креатинина в плазме ≥ 1,5 мг/дл).

Причины возникновения резистентной АГ

Генетика/фармакогенетика

Резистентная АГ имеет особенный фенотип. Некоторые наследственные факторы могут играть весомую роль в ее развитии. В одном из нескольких генетических исследований пациентов с резистентной АГ были обследованы 347 лиц на наличие мутаций β- и γ-субъединиц натриевых каналов эпителиоцитов [8]. Мутации в этих субъединицах могут вызвать синдром Лиддла – редкую моногенную форму АГ. Мутации β- и γ-субъединиц натриевых каналов эпителиоцитов чаще встречаются у пациентов с резистентной АГ. Наличие данных изменений в генах связано с увеличением экскреции натрия с мочой по отношению к уровню ренина в плазме, но не связано с уровнем альдостерона и активностью ренина. Фермент CYP 3А5 играет важную роль в метаболизме кортизола и кортикостероидов, частично в почках. Аллель CYP 3А5 у афроамериканцев связан с высоким САД [9] и резистентностью к лечению [10]. Хотя данные исследования проводили среди небольшого количества пациентов, результаты являются провокационными и требуют определения генотипа, который может влиять на резистентность к лечению. Определение влияния наследственности на развитие резистентности к терапии может помочь разработать в дальнейшем новые методы лечения.

Псевдорезистентность

Неточное измерение АД может привести к постановке диагноза резистентной АГ. Две наиболее распространенные ошибки, такие как измерение АД до того, как пациент успокоится, и использование слишком маленькой манжетки, приводят к ложному определению высокого АД [11]. Хотя неизвестно количество пациентов, которым ошибочно был установлен диагноз резистентной АГ (на основании неточного измерения), оценка техники измерения АД показала, что это довольно распространенная клиническая проблема [11].

Несоблюдение лечения – наиболее частая причина недостаточного контроля уровня АД [12]. Ретроспективный анализ показал, что приблизительно 40% пациентов с впервые диагностированной АГ прекратили лечение в течение первого года [13, 14]. Согласно данным 5-10-летнего наблюдения, менее 40% больных принимали назначенные препараты [13, 15]. Несоблюдение режима терапии часто наблюдается на этапе первой помощи, однако не должно встречаться на этапе специализированной помощи. При ретроспективном анализе данных в специализированной клинике только 16% пациентов не соблюдали режим лечения [16].

Недостаточный контроль АД влияет на резистентность к терапии. Несвоевременный прием препаратов нарушает режим антигипертензивного лечения. Выявление таких нарушений очень важно в связи с возможностью назначения дополнительных манипуляций и препаратов пациентам без резистентной АГ.

Эффект «белого халата». Исследования показали, что эффект «белого халата» (повышение АД только в клинике) с частотой 20-30% встречается как у пациентов с резистентной, так и нерезистентной АГ [17, 18]. На фоне феномена «белого халата» у лиц с АГ меньше повреждаются органы-мишени и ниже риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с постоянно повышенным АД при проведении амбулаторного обследования [19-21].

Факторы образа жизни

Ожирение. Наличие ожирения связано с более тяжелым течением АГ, необходимостью приема большего количества антигипертензивных препаратов и вероятностью того, что оптимальное АД никогда не будет достигнуто [5, 22]. Ожирение часто встречается у пациентов с резистентной формой АГ [23]. Механизм развития АГ, обусловленной ожирением, довольно сложен и не полностью определен. К компонентам этого механизма относятся: нарушение экскреции натрия, повышенная активность симпатической нервной системы и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [24].

Употребление соли. Чрезмерное употребление соли влияет на развитие резистентной АГ прямым повышением АД и снижением действия антигипертензивных препаратов [25-27]. Этот эффект более выражен среди пациентов, реагирующих на соль (особенно лиц пожилого возраста, афроамериканцев и больных ХЗП) [28]. Хотя чрезмерное употребление соли широко распространено, зачастую оно встречается у пациентов с резистентной АГ. При среднем употреблении соли среди больных с резистентной АГ суточное выделение натрия с мочой превысило 10 г [23].

Алкоголь. Чрезмерное употребление алкоголя связано с повышенным риском развития АГ и резистентности к лечению. При проведении единовременного анализа употребления алкоголя среди взрослого населения Китая обнаружено, что риск развития различных форм АГ возрос с 12 до 14% [29]. В финской специализированной клинике контроль АД в течение 2 лет среди пациентов, употребляющих алкоголь (учитывая повышение уровня трансаминаз печени), был значительно ниже, чем у больных с нормальным уровнем трансаминаз печени [30]. У небольшой группы пациентов при отказе от употребления алкоголя САД в течение суток снизилось на 7,2 мм рт.ст., ДАД – на 6,6 мм рт.ст., распространенность АГ – с 42 до 12% [31].

Резистентная АГ, связанная с приемом препаратов

Некоторые классы препаратов могут повышать АД и вызывать резистентность к лечению. Эффекты данных медикаментов индивидуальны: некоторые пациенты никак не реагируют на их прием, у некоторых развивается острое повышение АД.

Препараты, негативно влияющие на уровень АД
Ненаркотические анальгетики.
НПВП (аспирин).
Селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Симпатомиметики (противоотечные, кокаин).
Стимуляторы (метилфенидат, дексаметифенидат, декстроамфетамин, амфетамин, метамфетамин, модафинил).
Алкоголь.
Пероральные контрацептивы.
Эритропоэтин.
Натуральная лакрица.
Растительные компоненты (эфедра или ма хуанг)
.

Широкое использование ненаркотических средств (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], аспирин, ацетоминофен) ухудшает контроль АД [32, 33]. Назначение НПВП связано с предсказуемым повышением АД. При проведении метаанализа действия НПВП обнаружено, что в среднем АД повышается на 5 мм рт.ст. [34]. Дополнительные исследования продемонстрировали, что НПВП могут блокировать действие некоторых классов антигипертензивных препаратов, в том числе диуретиков, иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и β-блокаторов [35, 36]. Подобные эффекты наблюдаются при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 [37, 38].

Хотя действие НПВП на АД умеренное, у некоторых лиц они могут вызывать задержку жидкости, повышение АД и развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты возникают в связи со снижением секреции почечных простагландинов, особенно Е2 и I2, а также с задержкой жидкости и натрия. Такие эффекты чаще всего возникают у лиц пожилого возраста, пациентов с СД и ХЗП.

К другим классам препаратов, которые могут ухудшить контроль АД, относятся: симпатомиметики (противоотечные), таблетки для похудения, амфетаминподобные стимуляторы, модафинил [39] и пероральные контрацептивы. Глюкокортикоиды (преднизон) увеличивают задержку жидкости и натрия и могут способствовать повышению АД. Кортикостероиды с эффектом минералокортикоидов (кортизон и гидрокортизон) и препараты с незначительным минералокортикоидным эффектом (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) вызывают задержку жидкости. Растительные препараты с содержанием эфедры (ма хуанг) вызывают повышение АД [40, 41]. Ликорик, который является компонентом табачных изделий, вызывает повышение АД и подавляет метаболизм кортизола, тем самым увеличивая стимуляцию рецепторов минералокортикоидов [42, 43]. У пациентов с анемией и ХЗП прием эритропоэтина может вызвать повышение АД (как у нормотоников, так и у гипертоников).

Вторичные причины АГ

Вторичные причины АГ часто обнаруживаются у пациентов с резистентной АГ, хотя их распространенность неизвестна. У пациентов пожилого возраста вероятность возникновения вторичной причины выше в связи с широкой распространенностью ночного апноэ, заболеваний паренхимы почек, стеноза почечных артерий и первичного альдостеронизма [44-46]. К вторичным причинам, которые встречаются нечасто, относятся: феохромоцитома, синдром Кушинга, гиперпаратиреоидизм, коарктация аорты и внутричерепные опухоли.

Вторичные причины резистентной АГ

Распространенные
Обструктивное апноэ сна.
Заболевания паренхимы почек.
Первичный альдостеронизм.
Стеноз почечных артерий.

Нераспространенные
Феохромоцитома.
Болезнь Кушинга.
Гиперпаратиреоидизм.
Коарктация аорты.
Внутричерепная опухоль.

Обструктивное апноэ сна. Наличие обструктивного апноэ сна связано с АГ, а у нормотоников – с повышением АД [47, 48]. Ночное апноэ часто встречается у пациентов с резистентной формой АГ. При наблюдении за 41 больным (24 мужчины, 17 женщин) с резистентной АГ у 83% было диагностировано ночное апноэ (индекс апноэ/гипопноэ 10 событий/час) [49]. Наличие заболевания зависело от пола, чаще и тяжелее протекало у мужчин. Единовременное исследование показало, что чем тяжелее течение ночного апноэ, тем менее контролируемо АД (несмотря на количество принимаемых препаратов) [50, 51].

Механизм, с помощью которого ночное апноэ влияет на развитие АГ, до конца не изучен. Периодическая гипоксемия и повышенная резистентность верхних воздушных путей, компонентов ночного апноэ, вызывает постоянное повышение активности симпатической нервной системы [52, 53]. Повышение активности симпатической нервной системы в свою очередь вызывает повышение АД в связи с увеличением сердечного выброса и периферической резистентности, а также задержкой жидкости. Также ночное апноэ связано с повышением концентрации реактивного кислорода и снижением биодоступности оксида азота [54, 55].

Первичный альдостеронизм. Последние исследования показали, что первичный альдостеронизм является более весомой причиной АГ, чем считалось ранее. При обследовании 600 пациентов с АГ у 6,1% был обнаружен первичный альдостеронизм [56]. В этом исследовании распространенность первичного альдостеронизма зависела от тяжести АГ, при острой АГ (180/110 мм рт. ст.) она составила 13%. Важно отметить, что в исследованиях первичного альдостеронизма уровень калия в крови редко был низким. Можно предположить, что гипокалиемия – позднее проявление данного состояния, которое предшествует развитию АГ [56-58].

Среди пациентов с резистентной АГ распространенность первичного альдостеронизма составила приблизительно 20%. При проведении осмотра больных с АГ в университете Алабама в Бирмингеме у 18 из 88 (20%) был обнаружен первичный альдостеронизм на основании снижения активности ренина и увеличения суточной экскреции альдостерона с мочой при чрезмерном приеме натрия [59]. При проведении исследования в Сиэтле первичный альдостеронизм был обнаружен у 17% пациентов с резистентной АГ [60]. Также исследователи из Осло отметили, что данная патология была выявлена у 23% больных с резистентной АГ [61].

Причина повышения количества альдостерона у пациентов с резистентной АГ не была обнаружена. Общая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалась при ожирении, и исследователи предположили, что адипоциты могут выделять вещества, которые стимулируют секрецию альдостерона независимо от ангиотензина II [62-64]. Также, согласно предварительным результатам, повышенное выделение альдостерона связано с ночным апноэ у пациентов с резистентной АГ [65]. Хотя причинно-следственная связь еще не доказана, ученые предполагают, что повышенная частота возникновения первичного альдостеронизма связана с увеличенным количеством больных с ожирением.

Феохромоцитома – одна из важных вторичных причин возникновения резистентной АГ. Распространенность феохромоцитомы составляет 0,1-0,6% в общей популяции гипертоников [66, 67]. К сожалению, нет данных о распространенности данной патологии среди пациентов с резистентной АГ, однако в литературе есть упоминания о случаях злокачественной АГ, тяжело поддающейся лечению, которая возникла при наличии феохромоцитомы. Хотя клиническая картина феохромоцитомы разнообразна, приблизительно у 95% пациентов отмечается АГ, у 50% – стойкая АГ [68]. При этом патологическом состоянии отмечается изменчивость повышенного АД [69], что также является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и увеличения смертности [70, 71]. Возникновение постоянно повышенного АД связано с увеличением секреции норэпинефрина опухолью [72].

Несмотря на улучшение методов диагностики феохромоцитомы, в результате чего удалось сократить время ее выявления у гипертоников, для определения диагноза необходимо около 3 лет с момента проявления первых симптомов [73]. Во многих случаях данная патология определялась только при проведении аутопсии: в 55% случаев она была причиной смерти, в 75% ее наличие не предполагалось [74].

Определение диагноза феохромоцитомы у пациентов с АГ должно основываться на наличии головной боли, сердцебиения, потливости, которые возникают эпизодически (диагностическая специфичность – 90%) [75]. Наиболее качественным для ее диагностирования является определение свободных метанефринов в плазме (норметанефрин и метанефрин) (чувствительность – 99%, специфичность – 89%) [75].

Синдром Кушинга. У пациентов с синдромом Кушинга АГ встречается в 70-90% случаев [76]. Главным механизмом ее возникновения при синдроме Кушинга является повышенная стимуляция кортизолом неселективных рецепторов минералокортикоидов [77]. Также на развитие АГ влияет наличие ночного апноэ и резистентности к инсулину [78, 79].

Хотя о распространенности резистентной АГ среди пациентов с синдромом Кушинга неизвестно, в одной из групп наблюдались случаи острой АГ (17%) [80]. Отмечается, что повреждение органов-мишеней гораздо серьезней при синдроме Кушинга, чем при первичной АГ [81]. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при синдроме Кушинга значительный, поскольку для него характерны такие факторы риска, как СД, метаболический синдром, ночное апноэ, ожирение, дислипидемии [82].

В связи с тем, что причиной АГ при синдроме Кушинга является активация рецепторов минералокортикоидов, стандартные антигипертензивные препараты, используемые при лечении первичной АГ (блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, антагонисты кальциевых каналов, блокаторов адренергических рецепторов, диуретики), могут быть неэффективными для снижения АД [79]. Хирургическое иссечение опухоли снижает уровень АД [79]. Наиболее эффективным антигипертензивным препаратом при синдроме Кушинга является антагонист рецепторов минералокортикоидов (спиронолактон или эплеренон) [79].

Заболевания паренхимы почек. ХЗП является причиной развития АГ и осложнений [83, 84]. В последних исследованиях (NHANES) при участии 16 589 пациентов у 3% определили повышение уровня креатинина в сыворотке крови (1,6 мг/дл) (соответствует 5,6 млн общего населения) [85]. Большинство пациентов получали антигипертензивные препараты, однако не все достигли оптимального уровня АД (130/85 мм рт.ст.). При проведении единовременного анализа только у 15% больных ХЗП уровень АД был в рекомендуемых пределах, несмотря на прием трех разных антигипертензивных препаратов [86]. В исследовании ALLHAT наличие ХЗП (уровень креатинина в сыворотке – 1,5 мг/дл) было предвестником отсутствия возможности поддерживать оптимальное АД [5]. Резистентность к лечению у пациентов с ХЗП связана с задержкой натрия и воды в организме, а также с увеличением объема циркулирующей крови.

Стеноз почечных артерий. Заболевания сосудов почек часто встречаются у пациентов с АГ при проведении сердечной катетеризации, у 20% больных отмечается уни- или билатеральный стеноз почек (уровень обструкции – 70%) [87]. Неизвестно, играют ли роль данные повреждения в возникновении АГ. При исследовании резистентной АГ была зафиксирована большая распространенность заболеваний сосудов почек, особенно среди лиц пожилого возраста, которые ранее не диагностировались [45, 88]. Исследователи предполагают, что 12,7% пациентов в возрасте ≥ 50 лет, которые обращаются в центры АГ, страдают от вторичной АГ, частой причиной которой являются заболевания сосудов почек (35%). Результаты проведения хирургической и эндоваскулярной реваскуляризации показывают, что у некоторых больных улучшился контроль АД после проведения коррекции стеноза почечных артерий, хотя в ходе рандомизированных исследований не было выявлено улучшения почечной функции и контроля АД при проведении этих манипуляций [89, 90].

Более 90% стенозов почечных артерий атеросклеротического характера [91]. Вероятность атеросклеротического поражения почечных артерий наиболее высока у лиц пожилого возраста, курильщиков, пациентов с атеросклерозом (особенно периферических сосудов), а также с идиопатической почечной недостаточностью. Билатеральный стеноз почечных артерий можно заподозрить у больных, которые перенесли молниеносный или эпизодический отек легких (особенно если при проведении эхокардиографии отмечается сохраненная функция левого желудочка). Повреждения фиброзно-мышечного характера встречаются в 10% случаев среди женщин в возрасте <50 лет.

Трудно с точностью определить стеноз почечных артерий при использовании неинвазивных методов исследования. По результатам опубликованных исследований, двойное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная ангиография, сцинтиграфия почек и компьютерная ангиография имели хорошие показатели. Однако позитивная и негативная прогностическая ценность зависит от степени риска и уровня компетентности врачей в клиниках [92]. Исследования негативных результатов подтверждают необходимость дополнительного обследования пациентов с высоким риском определения стеноза и тех, которым противопоказано проведение реваскуляризации. С помощью магнитно-резонансной ангиографии можно определить стеноз, однако специфичность исследования низка, поскольку минимальные повреждения расцениваются как умеренные или значительные [93].

Сахарный диабет. СД и АГ связаны между собой. СД встречается у пациентов с трудно контролируемой АГ. В исследовании ALLHAT СД был предвестником недостаточного контроля АД [5]. В клинических исследованиях определено, что для достижения оптимального АД пациентам с СД следует назначать в среднем 2,8-4,2 антигипертензивных препарата [94]. Прямое влияние резистентности к инсулину на течение АГ неизвестно. Патофизиологическое влияние резистентности к инсулину ухудшает течение АГ в связи с повышением активности симпатической нервной системы, пролиферации гладких миоцитов сосудистой стенки и чрезмерной задержкой натрия.

Оценка и диагностика резистентной АГ

При обследовании пациентов с резистентной АГ следует определить истинную резистентность к лечению, причины ее возникновения, а также подтвердить повреждение органов-мишеней. Контроль соблюдения режима терапии и использование нормальной техники измерения АД поможет исключить псевдорезистентность. В большинстве случаев резистентность к лечению – многофакторное состояние, обусловленное наличием ожирения, чрезмерного потребления натрия, обструктивного апноэ сна и ХЗП. Повреждение органов-мишеней (ретинопатия, ХЗП, ГЛЖ) подтверждает диагноз плохо контролируемой АГ и при ХЗП влияет на лечение (на действие некоторых классов препаратов) (130/80 мм рт.ст.) [95].

Диагностика и лечение резистентной АГ

Подтверждение резистентности к лечению
АД > 140/90 мм рт. ст. или 130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД или ХЗП.
Пациенты, которым назначен прием 3 антигипертензивных препаратов и более (в том числе диуретики).
АД на оптимальном уровне, однако больной принимает 4 препарата и более.
Исключение псевдорезистентности
Выяснить, соблюдает ли пациент режим лечения.
Исключить эффект «белого халата» (измерить АД на дому, на работе и амбулаторно).

Определение и модификация образа жизни
Ожирение.
Физическая активность.
Чрезмерное употребление алкоголя.
Повышенное потребление соли.

Прекращение или минимизация влияния некоторых препаратов
Нестероидные противовоспалительные препараты.
Симпатомиметики (противоотечные).
Стимуляторы.
Пероральные контрацептивы.
Лакрица.
Эфедра.

Исследование причин вторичной АГ
Обструктивное апноэ сна (храп, апноэ, дневная сонливость).
Первичный альдостеронизм (повышение соотношения альдостерон/ренин).
ХЗП (КК < 30 мл/мин).
Стеноз почечных артерий (молодые женщины, атеросклероз, ухудшение функции почек).
Феохромоцитома (эпизодическое повышение АД, учащенное сердцебиение, потливость, головная боль).
Синдром Кушинга (луноподобное лицо, абдоминальное ожирение, стрии, ожирение центрального происхождения).
Коарктация аорты (разница в давлении на руках и ногах, систолический шум).

Фармакологическое лечение
Увеличение введения диуретиков (в том числе назначение антагонистов рецепторов минералокортикоидов).
Комбинация препаратов с разным механизмом действия.
Использование петлевых диуретиков у пациентов с ХЗП или у тех, которые принимают вазодилататоры (миноксидил).

Обращение к специалисту
Обращение к специалисту при обнаружении или подозрении на наличие вторичной АГ.
Обращение к специалисту, если АД остается повышенным в течение 6 месяцев, несмотря на проводимое лечение.

В истории болезни должны указываться длительность заболевания, тяжесть, прогрессирование, соблюдение режима лечения, реакция на введение препарата (в том числе и побочные эффекты), настоящий прием медикаментов (включая растительные и безрецептурные), симптомы вторичных причин АГ. Дневная сонливость, громкий храп являются признаками обструктивного апноэ сна. Наличие атеросклеротического поражения периферических и коронарных сосудов повышает вероятность возникновения стеноза почечных артерий. Наличие лабильной гипертонии одновременно с учащенным сердцебиением и потливостью предполагает наличие феохромоцитомы.

Контроль соблюдения режима лечения

Соблюдение режима лечения в клинике контролируется самим пациентом. Следует спросить у больного (в произвольной форме), принимает ли он назначенные препараты, знает ли об их побочных эффектах. Родственники могут более объективно оценивать соблюдение режима лечения, однако это следует согласовывать с пациентом.

Объективное обследование

Измерение АД. Применение качественной техники измерения АД очень важно для определения диагноза резистентной АГ. Пациент должен спокойно сидеть, облокотившись на стул, в течение 5 минут перед началом измерения АД. Во время измерения его рука должна находиться на уровне сердца; следует использовать манжетку необходимого размера, чтобы воздухоносный мешок охватывал руку на 80% [11]. Давление необходимо измерять минимум два раза с интервалом в 1 минуту, среднее значение измерений представляется как АД пациента. АД следует аккуратно измерять на обеих руках, и ту, где давление было выше, необходимо использовать для дальнейших измерений. Для определения ортостатических нарушений следует измерять давление в положении лежа и стоя.

Дополнительные методы обследования. Осмотр сетчатки должен выявить наличие и тяжесть ретинопатии. Наличие шумов на сонных артериях, брюшной аорте, бедренной артерии повышает вероятность наличия стеноза почечных артерий. Ослабленный пульс на бедренных артериях или разница между давлением на руке и бедре являются признаками коарктации или патологических изменений аорты. При синдроме Кушинга наблюдается наличие абдоминальных стрий, луноподобное лицо, абдоминальный тип ожирения.

Амбулаторный контроль АД. Наличие эффекта «белого халата» требует измерения АД вне больницы. Это достигается путем его суточного мониторирования. Альтернативой может быть измерение АД на рабочем месте медицинским работником или специальным автоматическим прибором. При его определении самим пациентом необходимо убедиться в исправности прибора для измерения АД. Для пациентов, страдающих ожирением, нет специальных манжеток для определения АД в амбулаторных условиях. В таких случаях рекомендуется использовать приборы для измерения АД на запястье, однако результаты такого измерения могут варьироваться [96, 97].

Наличие эффекта «белого халата» можно предположить у пациентов с резистентной АГ, у которых уровень АД при измерении в клинике гораздо выше, чем вне клиники; у больных с частыми признаками передозировки, ортостатическими нарушениями; у лиц с хронически повышенным АД, но без повреждения органов-мишеней (ГЛЖ, ретинопатия, ХЗП). В таких случаях рекомендуется проведение амбулаторного суточного мониторирования АД. Если измеренное амбулаторно дневное АД > 135/85 мм рт. ст., оно считается повышенным [11]. Если подтвердилось наличие эффекта «белого халата», следует провести амбулаторное измерение АД для назначения оптимального лечения [98].

Биохимические исследования. При наличии резистентной АГ следует определить уровень электролитов (натрий, калий, хлор, бикарбонаты, глюкоза, азот мочевины крови, креатинин), утренний уровень альдостерона в крови, уровень ренина в крови, активность плазменного ренина (для выявления первичного альдостеронизма), провести анализ мочи. Даже при антигипертензивном лечении (кроме приема калийсберегающих диуретиков и антагонистов альдостерона) определение соотношения альдостерон/ренин является эффективным методом выявления первичного альдостеронизма [23, 99]. Однако высокое соотношение имеет низкую специфичность для первичного альдостеронизма, отображает вероятность возникновения АГ с низким содержанием ренина у пациентов с резистентной АГ. Специфичность этого соотношения меняется, если активность плазменного ренина 0,5 нг/мл/ч используется для определения уровня плазменного альдостерона ≥ 15 нг/дл. Высокое соотношение характерно для первичного альдостеронизма, однако требуется проведение последующих анализов для подтверждения диагноза.

Анализ суточной мочи (при естественном питании) помогает определить количество потребляемого натрия и калия, клиренс креатинина (КК) и экскрецию альдостерона. Для проведения этих анализов следует использовать уксусную кислоту для сохранения альдостерона. Если КК не был рассчитан в суточной моче, почечную функцию можно определить с помощью формулы свободной мочи. Измерение суточного выделения с мочой метанефрина и определение его уровня в плазме – эффективные методы выявления пациентов с феохромоцитомой [100].

Неинвазивные методы визуализации. Следует проводить неинвазивные методы получения изображения у пациентов с подозрением на наличие стеноза почечных артерий. К ним относятся молодые пациенты (в основном женщины) с предполагаемой фиброзно-мышечной дисплазией и лица пожилого возраста с атеросклеротическим поражением сосудов. Полученные изображения разнятся в зависимости от учреждения, проводящего исследование, опыта и квалификации медицинского работника. Пациентам с ХЗП следует назначать компьютерную ангиографию (не используется йодсодержащий контраст). При отсутствии подозрений (на основании полученных изображений) не следует проводить диагностическую артериограмму почек. При отсутствии биохимического подтверждения гормонально-активной опухоли (гиперальдостеронизм, феохромоцитома, синдром Кушинга) нет необходимости проводить компьютерную томографию абдоминальной области.

Рекомендации по лечению резистентной АГ

Резистентная АГ – многофакторное заболевание. Терапия направлена на определение и изменение факторов образа жизни, которые влияют на резистентность к лечению, определение диагноза, назначение лечения вторичных причин АГ, использование эффективных режимов. Следует рекомендовать изменение образа жизни (уменьшение массы тела), регулярные физические упражнения, употребление богатых клетчаткой продуктов с низким содержанием соли и жира, уменьшение употребления алкоголя. Необходимо назначить лечение обструктивного апноэ сна.

Максимальное соблюдение режима лечения

Соблюдение режима лечения затрудняется в связи с увеличением количества принимаемых таблеток, усложнением назначения и высокой стоимостью препаратов. Лечение можно упростить путем назначения комбинации препаратов длительного действия, что позволит уменьшить количество таблеток и принимать их однократно. Соблюдение режима также можно лучше контролировать при более частом посещении клиники и измерении АД амбулаторно [101, 102]. При разработке схемы лечения необходимо участие смежных специалистов (диетологов, реабилитологов и т. д.) [103]. Пациентам следует рекомендовать вести дневник для контроля соблюдения режима лечения, а родственникам – следить за изменениями их образа жизни.

Немедикаментозная терапия

Контроль веса. Снижение веса значительно влияет на уровень АД и способствует уменьшению количества принимаемых таблеток. Последние исследования показали, что уменьшение веса на 10 кг связано со снижением уровня САД на 6 мм рт. ст., ДАД – на 4,2 мм рт. ст. [104]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировал, что уменьшение веса способствует снижению ДАД при приеме антигипертензивных препаратов [105]. Хотя сбросить лишний вес очень трудно и еще тяжелее поддерживать его на определенном уровне, следует убеждать пациентов с резистентной АГ избавляться от лишних килограммов.

Ограничение употребления соли. При ограничении употребления соли отмечается снижение САД и ДАД на 5-10 и 2-6 мм рт. ст. соответственно [106, 107]. Это преимущество особенно отмечается среди афроамериканцев и пациентов пожилого возраста [107]. Влияние ограниченного употребления соли на течение резистентной АГ специально не определялось. При ограничении употребления соли среди пациентов, которые принимают иАПФ и гидрохлоротиазид, в течение месяца САД и ДАД снижается на 9 и 8 мм рт. ст. соответственно [108]. Рекомендуется уменьшить количество суточного потребления натрия хлорида до 100 мэкв.

Ограничение употребления алкоголя. Отказ от употребления алкоголя улучшает контроль АД. Ежедневный прием алкоголя должен быть ограничен напитками, содержащими 35 мл этанола (850 мл пива, 350 мл вина, 100 мл ликера), для мужчин и 17 мл этанола (425 мл пива, 175 мл вина, 50 мл ликера) – для женщин [95].

Физическая нагрузка. На фоне повышенной физической активности в течение 16 недель у афроамериканцев с острой формой АГ отмечалось снижение уровня САД и ДАД. Снижение ДАД сохранялось после физических упражнений на протяжении 32 недель, даже после отмены некоторых антигипертензивных препаратов. При проведении метаанализа исследователи отметили, что у пациентов с АГ и нормальным АД, которые регулярно занимались физическими упражнениями, САД снизилось на 4 мм рт. ст., ДАД – на 3 мм рт. ст. [110]. Следует способствовать повышению физической активности среди больных с резистентной АГ (упражнения в течение 30 минут каждый день).

Рекомендации по рациону питания. Рекомендуется употреблять в пищу много фруктов и овощей, продуктов с низким содержанием насыщенных жиров, богатых калием, магнием и кальцием (DASH-диета), что способствует снижению уровня САД и ДАД на 11,4 и 5,5 мм рт. ст. соответственно [111]. Эффективность данной диеты не наблюдалась у пациентов с резистентной АГ, однако было замечено снижение АД.

Лечение причин вторичной АГ

При диагностировании первичного альдостеронизма, синдрома Кушинга, феохромоцитомы назначается терапия, характерная для каждого заболевания. Для эффективного лечения данных заболеваний следует обратиться к специалистам.

Лечение обструктивного апноэ сна. Назначение продолжительной вентиляции с положительным давлением в дыхательных путях (СРАР) улучшает АД, однако результаты данного лечения разнятся. В контролируемом исследовании пациентам с нормальным АД и АГ в течение 9 недель назначали СРАР (5,5 часов ночью), в результате суточное САД и ДАД снизились на 10,3 и 9,5 мм рт.ст. соответственно [112]. В неконтролируемом исследовании 11 больным с резистентной АГ в ночное и дневное время проводили СРАР – САД снизилось на 14,4 и 9,3 мм рт.ст. соответственно, ДАД в ночное время – на 7,8 мм рт.ст. [113]. В среднем вентиляцию проводили в течение 4,2 часов ночью. Однако значительное снижение АД в этих двух исследованиях должно быть согласовано с результатами других исследований, в которых также наблюдался положительный эффект СРАР [114, 115]. При пересмотре всех рандомизированных исследований по изучению влияния СРАР было обнаружено, что данное лечение снижает АД, особенно у пациентов, страдающих острым ночным апноэ, и у тех, которые уже получают антигипертензивное лечение [116].

Лечение стеноза почечных артерий. Ангиопластика фиброзно-мышечных нарушений имеет много преимуществ, поэтому является лечением выбора при АГ [117]. У 20% больных в течение первого года может возникнуть рестеноз. Проведение эндоваскулярной реваскуляризации у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов является спорным. Для больных с доброкачественной и резистентной формой АГ относительные преимущества проведения интенсивной терапии или ангиопластики определены не были [118]. Плохо контролируемая АГ повышает риск развития сердечно-сосудистых событий, поэтому если медикаментозное лечение не было успешным, следует проводить ангиопластику (с/без стентирования). Эти данные получены по результатам исследования CORAL, в котором определяли, может ли чрескожное вмешательство и медикаментозная терапия (по сравнению только с медикаментозным лечением) уменьшить частоту сердечно-сосудистых событий при стенозе почечных артерий. Результаты исследования не показали каких-либо преимуществ в подобных методах лечения стеноза почечных артерий [119]. Однако если при проведении медикаментозной терапии АД плохо контролируется, рекомендуется проведение реваскуляризации.

Медикаментозное лечение

Пересмотр применяемых схем лечения. У пациентов с резистентной АГ следует избегать назначения препаратов, которые могут пагубно влиять на АД (НПВП). Однако, если это невозможно, следует принимать минимальную эффективную дозу и затем снижать ее, если это возможно. При первичном назначении этих препаратов следует внимательно контролировать уровень АД, чтобы вовремя начать антигипертензивное лечение.

Как и другие ненаркотические анальгетики, ацетаминофен повышает риск развития АГ [33], однако по сравнению с ибупрофеном он значительно реже ухудшает состояние пациентов [35]. Поэтому пациентам с резистентной формой АГ в случае необходимости следует назначать ацетаминофен.

Диуретики. При оценке пациентов с резистентной АГ, которые обращались в специализированные клиники, выявлено, что резистентность к лечению частично возникала в связи с назначением недостаточных доз диуретиков или их передозировкой. После измерения сердечного выброса, сосудистого сопротивления и внутрисосудистого объема в клинике Мейо исследователи обнаружили, что у некоторых пациентов увеличение объема была причиной их резистентности к терапии [120]. Контроль АД улучшился при назначении больших доз диуретиков. При ретроспективном анализе больных было обнаружено, что недостаточный контроль АД связан с использованием неоптимального режима лечения. Контроль АД можно улучшить путем назначения диуретиков, увеличения их доз или изменения их класса (при учете почечной функции) [16]. В другом исследовании было продемонстрировано, что повышенный диурез (с помощью введения фуросемида) значительно снизил АД у 12 пациентов пожилого возраста с неконтролируемой АГ [121].

Данные исследования демонстрируют, что у больных с резистентной АГ часто наблюдается увеличение объема, которое влияет на резистентность к лечению, поэтому диуретики необходимы для того, чтобы улучшить контроль АД. У многих пациентов использование тиазидных диуретиков длительного действия является эффективным. При слепом сравнении гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и хлорталидона по 25 мг ежедневно было зафиксировано снижение АД (наибольшая разница отмечалась ночью) [122]. Согласно результатам данного исследования, рекомендуется назначать хлорталидон пациентам с резистентной АГ [4, 123-125]. В отличие от гидрохлоротиазида, хлорталидон можно использовать только в некоторых комбинациях. Пациентам с ХЗП (КК < 30 мл/мин) следует назначать петлевые диуретики для поддержания необходимого объема и улучшения контроля АД. Фуросемид является диуретиком короткого действия и его следует вводить два раза в день. Альтернативой может быть использование другого петлевого диуретика длительного действия – торасемида.

Комбинации препаратов. Большое количество исследований продемонстрировало, что использование комбинации двух антигипертензивных препаратов разных классов имеет свои преимущества. Одним из препаратов должен быть тиазидный диуретик, который значительно снижает АД, в комбинации с другим антигипертензивным средством. Было проведено исследование лечения одним препаратом, в котором пациентам сначала назначали одно антигипертензивное средство (тиазидные диуретики, иАПФ, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, агонисты α-адренорецепторов), затем – еще один препарат. Если ДАД не снижалось, первый препарат меняли. Комбинация с тиазидным диуретиком была наиболее эффективной [126].

Кроме исследований эффективности комбинации двух препаратов, существуют лишь некоторые данные об эффективности сочетания трех медикаментов и более. Поэтому рекомендации по проведению лечения комбинацией большого количества препаратов эмпиричны и несистематичны. Следует продолжать сочетать препараты с разным механизмом действия. В данном случае назначение трех препаратов, таких как иАПФ или БРА, блокатора кальциевых каналов и тиазидного диуретка, является эффективным и хорошо переносится. При данном режиме лечения можно принимать две таблетки (комбинации препаратов с фиксированной дозировкой).

Хотя β-антагонисты назначают в случаях заболевания коронарных сосудов или застойной сердечной недостаточности, комбинация α- и β-блокаторов может быть эффективной для лечения АГ (однако отсутствует информация о максимальных дозах) [127]. Последние исследования продемонстрировали преимущества назначения антагонистов альдостерона у пациентов с неконтролируемым АД. Препараты центрального действия также эффективны при лечении АГ, однако существуют побочные эффекты, и недостаточно данных о применении этих средств. Использование вазодилататоров (гидралазин и миноксидил) также эффективно в высоких дозировках, однако существуют побочные эффекты. При использовании миноксидила возникает рефлекторное учащение частоты сердечных сокращений и задержка жидкости, поэтому его следует назначать одновременно с β-блокаторами и петлевыми диуретиками.

Назначение комбинации трех препаратов и более следует рассматривать в каждом отдельном случае, принимая в расчет предыдущий прием средств, наличие побочных эффектов, сопутствующие факторы (ХЗП, СД), финансовые возможности пациента. В данных случаях нельзя стандартизировать рекомендации по проведению лечения.

Трудности проведения контроля АД привели к разработке алгоритмов лечения с использованием одного препарата или их комбинации [128-130]. Данные алгоритмы основываются на наличии или отсутствии увеличенного объема (снижения уровня ренина). Уровень ренина рекомендуется измерять немедленно. Эти алгоритмы не были подтверждены в исследованиях, поэтому данные рекомендации имеют эмпирический характер.

Последние исследования показали, что комбинированное использование иАПФ и БРА или дигидропиридиновых и негидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов имеет преимущества перед назначением монотерапии другими препаратами [131, 132]. Однако в данных исследованиях не использовались максимальные дозировки, поэтому нельзя определить, является ли снижение АД специфичным для такой комбинации групп препаратов или же это просто эффект разведения. В связи с этим еще рано рекомендовать применение антигипертензивных препаратов одного класса. Эта рекомендация подтверждена данными последних исследований, в которых у пациентов отмечалась неконтролируемая АГ при приеме БРА. В данном исследовании назначение диуретиков или блокаторов кальциевых каналов было гораздо более эффективным, чем назначение иАПФ [133].

Антагонисты рецепторов минералокортикоидов. Многие исследования по изучению первичного альдостеронизма при АГ при использовании антагонистов рецепторов минералокортикоидов (совместно с другими препаратами) продемонстрировали значительный антигипертензивный эффект. При исследовании 76 пациентов с плохо контролируемым АД при назначении спиронолактона (12,5-50 мг ежедневно) отмечалось снижение САД на 25 мм рт. ст., ДАД – на 12 мм рт. ст. [134]. В этом исследовании пациенты принимали четыре препарата (диуретики, иАПФ или БРА). Следует отметить, что снижение уровня альдостерона, суточного уровня альдостерона, изменение активности ренина, изменение соотношения альдостерона и ренина не предшествовали снижению АД. Эти результаты сходны с результатами предыдущих исследований, в которых при использовании спиронолактона наблюдалось снижение САД на 24 мм рт. ст., ДАД – на 10 мм рт. ст. (у пациентов с неконтролируемым АД – как дополнение к уже назначенному антигипертензивному лечению) [135]. У таких больных лечение включало в себя прием иАПФ или БРА и диуретиков.

Амилорид действует на натриевые каналы эпителия в дистальном отделе собирательной трубочки как непрямой антагонист альдостерона. В исследовании принимали участие 38 пациентов с АГ с низким содержанием ренина. При назначении определенных комбинаций препаратов АГ оставалась неконтролируемой, замена диуретика комбинацией амилорида в дозе 2,5 мг и гидрохлоротиазида по 25 мг ежедневно вызвала снижение САД и ДАД на 31 и 15 мм рт. ст. соответственно [61]. У 26 больных, у которых дозу амилорида и гидрохлоротиазида увеличили в два раза, отмечалось дополнительное снижение САД и ДАД на 11 и 4 мм рт. ст. соответственно.

При проведении слепого сравнения пациентов с неконтролируемым АД, которые принимали диуретики (тиазидный – в 92% случаев, петлевой – в 8% случаев) и блокаторы кальциевых каналов, была назначена дополнительная терапия амилоридом (10 мг) и спиронолактоном (25 мг) или их комбинацией [136]. Среднее снижение САД и ДАД по сравнению с плацебо составило 12,2 и 4,8 мм рт.ст. соответственно при приеме амилорида, 7,3 и 3,3 мм рт.ст. – спиронолактона, 14,1 и 5,1 мм рт.ст. – комбинации препаратов. Так, оба препарата снижают АД, однако амилорид более эффективный. Прием амилорида связан со значительным повышением активности ренина в плазме крови по сравнению с спиронолактоном. Учитывая это, при продолжительном титровании можно достичь дополнительного снижения АД.

Данные препараты безопасны и хорошо переносятся. Наиболее частым побочным эффектом при приеме спиронолактона является болезненность груди, ее увеличение, особенно у мужчин. Гиперкалиемия нехарактерна для этих препаратов, однако может возникнуть, поэтому следует тщательно контролировать содержание электролитов в плазме. Риск развития гиперкалиемии высок среди лиц пожилого возраста, пациентов с СД и ХЗП, или при дополнительном назначении иАПФ, БРА и НПВП. Механизм блокады рецепторов минералокортикоидов при лечении резистентной АГ вызывает больший диурез, чем тиазидные диуретики, однако нет подтверждения данного эффекта.

Режимы медикаментозной терапии. Последний единовременный анализ амбулаторного контроля АД продемонстрировал, что у пациентов, которые принимали антигипертензивные препараты перед сном, АД было ниже (более низкий уровень САД и ДАД ночью) [18]. Последнее обстоятельство очень важно, потому что, согласно результатам последних исследований, уровень АД в ночное время влияет на риск развития сердечно-сосудистых событий [137, 138]. Возможно, ежедневный двукратный прием антигипертензивных препаратов поможет лучше контролировать уровень АД. Данное преимущество может нивелироваться при несоблюдении режима лечения, связанного с неудобством приема или высокой стоимостью препаратов.

Специалисты по АГ

По результатам последних исследований обнаружено, что у пациентов с резистентной АГ, которые обратились к специалисту, течение АГ было более благоприятное. При ретроспективной оценке пациентов с резистентной АГ, обратившихся за помощью в специализированную клинику, выявлено, что уровень АД снизился на 18/9 мм рт.ст. за первый год, а уровень контроля повысился с 18 до 52% [139]. При другом ретроспективном анализе контроль АД на уровне 140/90 мм рт. ст. был достигнут у 53% пациентов с резистентной АГ [16].

Если есть подозрение на наличие причин вторичной АГ, следует обратиться к соответствующему специалисту. Если причины вторичной АГ отсутствуют, однако АД остается повышенным в течение 6 месяцев, несмотря на проводимое лечение, следует повторно обратиться к специалисту по АГ.

Контролируемая резистентная АГ

Если для контроля уровня АД пациент принимает 4 антигипертензивных препарата и более, АГ считается резистентной к лечению. Необходимость приема такого количества медикаментов может быть связана с наличием вторичной АГ, и следует проводить соответствующие диагностические исследования. Решение о коррекции лечения необходимо принимать в каждом отдельном случае: поддерживать уровень АД при назначении меньшего количества препаратов или использовать режим терапии, которая снижает вероятность развития побочных эффектов. В данном случае следует спросить мнение пациента.

Полный текст документа читайте на сайте http://www.americanheart.org

Список литературы находится в редакции.




на главную | свежий номер | дайджесты | архив номеров | контакт