Роль липидснижающей терапии в предупреждении ишемической болезни сердца у пациентов с сахарным диабетом второго типа

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частой причиной смерти пациентов с сахарным диабетом (СД) [1, 2]. Повышенный риск ИБС при СД 2-го типа обусловлен, в частности, нарушением обмена липидов, что часто встречается среди данной категории пациентов. Диабетическая дислипидемия характеризуется повышенным уровнем триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и пониженным уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). В современных рекомендациях по профилактике ИБС у пациентов с СД снижение ЛПНП определяется как основная цель липидснижающей терапии, при этом статины являются препаратами первой линии при лечении диабетической дислипидемии. В этом обзоре анализируются крупные исследования эффективности применения статинов у пациентов с СД и определяется роль сочетанной (комбинированной) терапии в лечении дислипидемии у пациентов с СД.

Повышенный риск ИБС при СД 2-го типа является следствием воздействия группы факторов, включая дислипидемию. У больных с СД обычно преобладают малые, плотные и атерогенные ЛПНП-частицы. Данные, полученные при изучении населения США, позволяют сделать вывод, что более 70% пациентов с СД 2-го типа не достигают целевого уровня ЛПНП < 100 мг/дл [3]. Кроме того, более половины мужчин и более 2/3 женщин с СД имеют низкие уровни ЛПВП и более половины всех пациентов имеют повышенные уровни ТГ. Только 3% пациентов с СД 2-го типа достигают три целевых показателя обмена жиров, рекомендованные Американской ассоциацией диабета (ADA) [3]. Таким образом, крайне необходимым является улучшение контроля уровня липидов у больных высокой группы риска.

Лечение дислипидемии у пациентов с СД 2-го типа

Снижение повышенных уровней ЛПНП является первичной целью липидснижающей терапии у пациентов с СД [4, 5]. В ранних исследованиях (4S [6], CARE [7] и LIPID [8]) впервые было показано благоприятное влияние статинов в качестве средств вторичной профилактики ИБС у пациентов с СД. Исследование HPS включало 6 тыс. больных с СД, многие из которых не имели анамнестических данных, свидетельствующих о сосудистой патологии [9]. В данной смешанной когорте пациентов с СД лечение симвастатином в дозе 40 мг в сравнении с плацебо снижало риск основных сердечно-сосудистых событий на 22%. Среди 2 912 больных с СД, у которых симвастатин применялся с целью первичной профилактики, наблюдалось снижение частоты сердечно-сосудистых событий (ССС) на 33%, что доказывает эффективность терапии статинами даже у пациентов с СД без явных признаков ИБС [9]. Благоприятный эффект симвастатина в исследовании HPS распространялся на лиц, уровни ЛПНП которых были < 100 мг/дл, свидетельствуя в пользу того, что у лиц с высоким кардиоваскулярным риском терапия статинами может существенно снизить его независимо от исходного уровня ЛПНП. В исследовании CARDS впервые принимали участие исключительно больные с СД 2-го типа без ИБС. Оно было прекращено на два года раньше, чем ожидалось, когда стал очевидным существенный благоприятный эффект аторвастатина в дозе 10 мг в сравнении с плацебо после среднего периода наблюдения 3,9 года. Снижение уровня ЛПНП при помощи аторвастатина уменьшало относительный риск (ОР) первого ССС на 37% у пациентов с СД, у которых, согласно современным рекомендациям, уровни ЛПНП не являются повышенными [10]. Основываясь на полученных данных, исследователи CARDS предположили, что больные с СД 2-го типа должны получать лечение по причине высокого кардиоваскулярного риска, а не уровня ЛПНП [10].

Хотя в трайлах HPS и CARDS показан существенный благоприятный эффект терапии статинами в низких и средних дозах у пациентов с СД без ИБС, в других исследованиях эффективности первичной профилактики не выявлено существенной пользы терапии статинами в отношении снижения заболеваемости ИБС у пациентов с СД и более низкой степенью риска. В липидснижающей секции исследования ALLHAT-LLT 3 638 больных с СД 2-го типа были рандомизированы в группу правастатина (доза – 40 мг) и в группу с обычным лечением. Несмотря на то что меньшее количество пациентов с СД в группе правастатина перенесли связанные с ИБС события, не отмечалось существенного эффекта лечения, вероятно, вследствие высокого уровня «самовольного» использования статинов в группе обычного лечения [11]. В исследовании ASPEN наблюдаемое снижение риска ССС на 10% при использовании аторвастатина в дозе 10 мг в сравнении с плацебо не было статистически значимым [12]. Исследование было спроектировано с целью изучения вторичной профилактики. По причине совершенствования рекомендаций по лечению во время периода обработки результатов протокол исследования был изменен. Это позволило включать в исследование пациентов без ИБС, что, вероятно, привело к недостаточной возможности обнаружить отличия в лечении. Кроме того, в этом исследовании не наблюдался благоприятный эффект лечения, так как высокий процент лиц в группе плацебо принимал статины. Предварительный субанализ исследования ASCOT-LLA показал, что в сравнении с плацебо аторвастатин в дозе 10 мг приводил к статистически не значимому снижению риска фатальных ССС и нефатального инфаркта миокарда (ИМ) у гипертоников с СД без анамнестических данных об ИБС на 16% [13]. Тем не менее, липидснижающая секция исследования ASCOT была остановлена двумя годами ранее, чем планировалось, вследствие явного положительного эффекта лечения аторвастатином в сравнении с плацебо. Это означает, что имело место меньшее количество первичных ССС, чем ожидалось, при субанализе пациентов с СД, и, следовательно, невозможность обнаружить отличия в лечении. Однако не было существенной разницы в лечебном эффекте в группах больных с СД и без. Расширенный итоговый результат всех приступов ИБС показал существенное снижение риска на 23% при приеме аторвастатина в дозе 10 мг в сравнении с плацебо [13].

В таких исследованиях, как LIPID, HPS и CARDS установлено благоприятное влияние низких и средних доз статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС у пациентов с СД. Более новые исследования показали, что высокие дозы статинов более эффективно снижают кардиоваскулярный риск по сравнению с низкими дозами. В исследовании TNT изучался позитивный эффект снижения уровня ЛПНП < 100 мг/дл с помощью аторвастатина в дозе 80 мг в сравнении с умеренным воздействием аторвастатина в дозе 10 мг для профилактики приступов у пациентов с ИБС. Интенсивное лечение аторвастатином в дозе 80 мг на 27% эффективнее снижало уровень ЛПНП, чем в дозе 10 мг [14]. Последующий анализ исследования TNT показал схожее относительное снижение риска основных сердечно-сосудистых событий в субпопуляции 1 501 пациента с СД при интенсивной терапии аторвастатином [15]. Также наблюдался позитивный эффект интенсивной терапии аторвастатином у больных с острым коронарным синдромом. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 сравнивалось интенсивное лечение данным препаратом в дозе 80 мг и умеренное лечение правастатином в дозе 40 мг с целью предупреждения ССС у пациентов, которые были госпитализированы по поводу ИМ или нестабильной стенокардии (НС) в течение предшествующих десяти дней. Последующий анализ 978 больных с СД показал, что лишь после двух лет лечения аторвастатином в высоких дозах риск острых кардиальных событий снижался на 25% [16].

Несмотря на различия в популяциях пациентов и форме исследований статинов при СД 2-го типа, данные испытаний эффективности первичной и вторичной профилактики поддерживают использование данной группы препаратов у больных с СД (табл. 1). Более того, недавние метаанализы пациентов с СД показали благоприятный эффект достижения низких уровней ЛПНП с помощью статинов для предупреждения сердечно-сосудистых событий как в разрезе первичной, так и вторичной профилактики [17, 18].

Фибраты повышают уровень ЛПВП, снижают уровень ТГ и лишь незначительно – ЛПНП. При post hoc анализе фибратов было показано, что они уменьшают число сердечных приступов у пациентов с СД [20, 21]. В крупном рандомизированном контролируемом плацебо исследовании FIELD изучалось влияние лечения фибратами с целью предупреждения приступов ИБС у 9 795 пациентов с СД 2-го типа [22]. В общем, имело место незначительное уменьшение первичной кардиоваскулярной смертности и нефатального ИМ (11%) и существенное снижение частоты ССС в целом (11%) в значительной степени благодаря уменьшению частоты нефатальных ИМ и коронарной реваскуляризации. В исследовании FIELD непосредственно не сравнивались эффекты статинов и фибратов, при этом имела место высокая частота «самовольного» использования статинов. Тем не менее, был сделан вывод о том, что полученные данные не дают весомых аргументов, которые обосновывали бы изменение настоящих рекомендаций использовать статины как препараты первой линии при СД 2-го типа [22].

Механизмы благоприятного влияния статинов на сердечно-сосудистый риск

Диабетическая дислипидемия характеризуется преобладанием малых, плотных ЛПНП-частиц, повышенным уровнем ТГ и продуктов метаболизма липопротеидов, низким уровнем ЛПВП. Основной механизм, при помощи которого статины предотвращают сердечно-сосудистые заболевания, это снижение уровня ЛПНП.

В исследовании NASDAC post hoc субанализ 200 пациентов с гиперлипидемией (ТГ ≥ 200 мг/дл) показал, что размеры ЛПНП-частиц увеличивались с каждой последующей дозой аторвастатина [23]. Высокие дозы более эффективно изменяли размеры частиц и их концентрацию. Кроме того, более 80% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, достигали нормального уровня богатых триглицеридами липопротеидов [23]. В нескольких исследованиях статинов было показано незначительное увеличение уровня ЛПВП, в частности наиболее протективного ЛПВП второго субкласса [23]. Метаанализ показал, что при увеличении уровня ЛПВП на 1 мг/дл сердечно-сосудистый риск уменьшается примерно на 2-3% независимо от других факторов риска, включая ЛПНП [24]. Исходя их этого, благоприятные эффекты повышения уровня ЛПВП, снижения уровней ЛПНП и ТГ могут быть аддитивными.

Было показано, что статины обладают противовоспалительными свойствами. Согласно данным исследования REVERSAL, пациенты, достигшие наибольшего снижения ЛПНП, имели благоприятный эффект по причине замедления прогрессирования атеросклеротического процесса. Тем не менее, регрессия атеросклероза имела место лишь у больных, у которых наиболее значительно снижался уровень С-реактивного протеина (СРП), маркера воспаления [25]. Это привело авторов данного исследования к выводу, что роль снижения уровня CРП в предотвращении коронарного атеросклероза независима от таковой для ЛПНП [25]. Данные трайлов также свидетельствуют о том, что статины уменьшают уровень CРП в дозозависимом соотношении. Так, в одном небольшом клиническом исследовании с участием 186 пациентов с СД терапия аторвастатином в дозе 80 мг приводила к снижению уровня CРП на 47%, в то время как доза 10 мг – всего на 15% [26]. Таким образом, терапия статинами в высоких дозах может оказывать благоприятный эффект в отношении профилактики ИБС независимо от ее липидснижающего влияния на уровень ЛПНП.

Влияние комбинированной липидснижающей терапии на остаточный сердечно-сосудистый риск

Несмотря на интенсивную терапию статинами, многие пациенты с СД 2-го типа имеют остаточный риск развития осложнений [15, 16]. Поэтому в группе высокого риска необходимы дополнительные подходы в плане липидснижающей терапии [16]. В рекомендациях ADA, AHA и NCEP ATP III по профилактике ИБС предполагается комбинированная терапия для лечения больных с СД, у которых уровень ТГ выше ≥ 200 мг/дл или ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин. Рекомендуется добавлять ниацин или фибраты к терапии статинами с целью улучшения липидного профиля в целом и дальнейшего снижения риска ИБС [1, 2, 4, 5].

Одним из вариантов терапии для пациентов с СД 2-го типа может быть комбинация фибратов и статинов. Показано, что такой подход в целом модифицирует липидный профиль [27, 28]. Тем не менее, данные трайлов, которые показывали бы дополнительный профилактический эффект такого лечения сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с терапией статинами, ограничены. В одном исследовании удалось достичь целевых уровней ЛПВП, ТГ и ЛПНП у большинства пациентов с СД 2-го типа при помощи комбинации аторвастатина и фенофибрата [28]. В другом исследовании комбинированной терапии статинами и фибратами было показано, что в сравнении с монотерапией лечение комбинацией симвастатина и безафибрата в большей степени улучшало липидный профиль и уменьшало частоту сердечных приступов у пациентов с СД 2-го типа [27]. Цель проводимого в настоящее время большого исследования ACCORD – определение безопасности и эффективности терапии комбинацией симвастатина и фенофибрата у пациентов с СД 2-го типа. Предварительный анализ данных этого трайла свидетельствует о том, что исследуемая комбинация препаратов может быть эффективной для лечения пациентов с СД 2-го типа.

На сегодня опубликовано более 60 клинических случаев развития серьезной миопатии на фоне приема комбинации гемфиброзила и статина, в то время как при использовании фенофибрата и статина – всего лишь два подобных случая [29]. Причина, по которой гемфиброзил в комбинации со статином имеет повышенную вероятность развития миопатии по сравнению с фенофибратом, вероятно, обусловлена различиями фармакокинетических взаимодействий. Гемфиброзил влияет на почечную экскрецию липофильных статинов путем ингибирования глюкуронирования, что приводит к повышению сывороточного уровня последних и риска тяжелой миопатии [29]. Таким образом, комбинированная терапия гемфиброзилом, вероятно, не является подходящим выбором для лечения дислипидемии у пациентов с СД. Поэтому предпочтение отдается использованию фенофибрата.

До сих пор ниацин является наиболее эффективным доступным препаратом, повышающим ЛПВП, и рекомендуется для лечения при изолированном снижении уровня ЛПВП [4]. Небольшие исследования показали благоприятный эффект комбинации статина и ниацина в отношении липидного профиля и снижения частоты ССС. По данным исследования HATS, комбинация симвастатина и ниацина в сравнении с плацебо улучшала каждый компонент липидного профиля, обусловливала регрессию коронарного атеросклероза и уменьшала частоту кардиоваскулярных событий у пациентов с ИБС [30]. Больные, которые в течение трех лет получали лечение симвастатином и ниацином, имели на 90% меньшую частоту основных ССС в сравнении с группой плацебо. Хотя в исследовании HATS непосредственно не сравнивалась монотерапия статинами и комбинированная терапия статином и ниацином, клинические и ангиографические позитивные эффекты были большими, чем ожидалось при монотерапии статинами. В небольшом исследовании ARBITER 3, в котором принимали участие пациенты с ИБС, изучали влияние терапии комбинацией статина и ниацина в сравнении с монотерапией статинами на толщину комплекса интимы-медиа сонных артерий (ТКИМ), который является маркером атеросклероза [31]. Через 12-24 месяца такого комбинированного лечения в субгруппе из 62 пациентов с инсулинорезистентностью (СД 2-го типа или метаболический синдром) имело место улучшение уровня ЛПВП и существенная регрессия ТКИМ относительно базовых показателей в сравнении с монотерапией статинами [31]. Несмотря на очевидный благоприятный эффект комбинированной терапии статином и ниацином в отношении улучшения липидного профиля и замедления прогрессирования атеросклероза у пациентов с ИБС, не было завершено ни одно клиническое исследование, которое показало бы эффективность данного лечения в уменьшении частоты ССС. Однако в настоящее время эти вопросы изучаются в исследовании AIM HIGH. Основными побочными эффектами ниацина являются покраснение кожи и нарушение гликемического контроля у больных с инсулинорезистентностью или СД. Тем не менее, в клинических исследованиях частота исключения пациентов по причине покраснения кожи обычно была менее 10%. Применение ниацина вполне безопасно у пациентов с СД при условии тщательного мониторинга уровня глюкозы [30].

Эзетимиб является первым доступным ингибитором абсорбции холестерина.Показано, что терапия комбинацией эзетимиба и статина приводит к существенно более значительным улучшениям липидного профиля пациентов с гиперхолестеринемией, чем монотерапия статином. Сочетание эзетимиба и статина приводило к существенному снижению уровней ЛПНП и ТГ, небольшому повышению уровня ЛПВП по сравнению с монотерапией статином [32]. Более того, данная комбинация хорошо переносилась, а профиль безопасности не отличался от такового при монотерапии статинами либо плацебо [32]. Лечение эзетимибом может быть наиболее подходящим, когда уровень ЛПНП не является целью на фоне терапии максимальными дозами статинов. Однако сегодня нет данных о клинических исходах, которые могли бы подтвердить использование эзетимиба для предотвращения смертельных кардиоваскулярных событий.

Рекомендации по снижению уровня липидов у пациентов с СД 2-го типа

ADA, AHA и NCEP ATP III – исследования, в которых предложены одинаковые рекомендации относительно липидснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа (табл. 2) [1, 2, 4, 5]. Несмотря на то что терапевтические рекомендации по изменению образа жизни, например диета и увеличение физической активности, даются всем больным с СД 2-го типа, большинство из них все же имеют существенный риск развития ИБС и нуждаются в липидснижающей терапии [1, 2, 4, 5]. Холестерин ЛПНП является первичной целью такой терапии, статины – препаратами выбора для снижения ЛПНП.

Согласно новым данным исследования NCEP ATP III, все пациенты с СД имеют высокий риск развития ИБС, потому их целевой уровень ЛПНП должен быть < 100 мг/дл [4]. Больные с СД 2-го типа и ИБС имеют очень высокий риск развития повторных ССС, поэтому опциональный целевой уровень ЛПНП у них составляет < 70 мг/дл [4]. Повышенный уровень ТГ и пониженный уровень ЛПВП являются независимыми факторами риска ИБС. Они являются вторичными целями липидснижающей терапии после достижения целевого уровня ЛПНП. Для пациентов с более высоким уровнем риска, у которых повышен уровень ТГ (≥ 200 мг/дл по ATP III и AHA/ACC, > 150 мг/дл по ADA) либо понижен уровень ЛПВП (< 40 мг/дл для мужчин, < 50 мг/дл для женщин), рекомендации предполагают оценку необходимости добавления фибрата или ниацина к липидснижающей терапии [1, 2, 4, 5].

Для уменьшения риска развития ИБС у пациентов с СД 2-го типа врачам следует назначать раннюю и эффективную липидснижающую терапию. Лечение статинами обычно недостаточно часто используется в клинической практике, а когда и применяется, дозы статинов часто слишком низкие для того, чтобы достичь целей у пациентов с СД. Дислипидемия может эффективно корригироваться фармакологической липидснижающей терапией.

Литература

1. Buse J.B., Ginsberg H.N., Bakris G.L. et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: A scientific statement from the American heart association and the American diabetes association // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30. – P. 162-172.
2. American Diabetes Association Position Statement. Standards of medical care in diabetes-2007 // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30 (suppl. 1). – P. S4-S41.
3. Jacobs M.J., Kleisli T., Pio J.R. et al. Prevalence and control of dyslipidemia among persons with diabetes in the United States // Diabetes Res Clin Pract. – 2005. – Vol. 70. – P. 263-269.
4. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol education program adult treatment panel III guidelines // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 227-239.
5. Smith S.C. Jr., Allen J., Blair S.N. et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute // Circulation. – 2006. – Vol. 113. –
P. 2363-2372.
6. Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J. et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Diabetes Care. – 1997. – Vol. 20. – P. 614-620.

Полный список литературы, включающий 10 пунктов, находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Впервые опубликована в журнале Clin. Cardiol. – 2008. – Vol. 31. – № 6. – P. 241-248.