Article types:
Overview
Предгипертензия (повышенное нормальное артериальное давление): лечить или наблюдать?
Предгипертензия [1], или, согласно терминологии, принятой европейским [2] и отечественным [3] комитетами экспертов, повышенное нормальное артериальное давление (АД), нередко выявляется уже при первичном амбулаторном обследовании, предпринятом с целью оценки риска и/или диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, а также случайно. Предгипертензия (систолическое АД (САД) 130–139 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) 85–89 мм рт. ст. [3]) действительно широко распространена, отмечаясь, по данным крупных эпидемиологических регистров, у 31% взрослого населения США [4] и более чем у 30% лиц мужского и женского пола — коренных японцев, проживающих в городах [5]. Анализ 1379 представителей общей популяции молодого возраста (20–44 года), включенных в регистр Bogalusa Heart Study [6], показал, что у 27% из них наблюдается предгипертензия, достоверно чаще — у мужчин (35 против 22% у женщин) и у афроамериканцев (29 против 27% у европеоидов). Главными детерминантами предгипертензии являются повышение индекса массы тела (ИМТ) и мужской пол. Необходимо отметить, что уже при предгипертензии удалось зарегистрировать начальные признаки гипертонического поражения сердца и сосудистой стенки — у этой категории лиц были отмечены достоверно более высокие величины индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), диаметра ЛЖ и толщины комплекса интима-медиа в общей сонной артерии.
Эпидемиология предгипертензии была изучена у 39 290 жителей Таиланда в возрасте старше 15 лет [7]. Она была выявлена у 32,8% обследованных и чаще наблюдалась у мужчин. Исследование Trabzon Hypertension Study [8], включившее 4809 взрослых жителей провинции Трабзон (Турция), показало, что частота предгипертензии составляет 14,5% (12,6% — у женщин, 16,8% — у мужчин). Популяционное исследование, проведенное в расположенной на востоке Китая провинции Шандонг [9], состояло из трех этапов обследования, реализованных в 1991 г. (8359 обследованных), 2002 г. (18 922 обследованных) и 2007 г. (20 167 обследованных). У включенных в исследование представителей общей популяции в возрасте от 35 до 74 лет оценивали величины АД, наличие и выраженность ассоциированных факторов риска. С 1991 по 2007 г. распространенность курения и злоупотребления алкоголем снизилась, но одновременно существенно повысилась частота избыточной массы тела и абдоминального ожирения. По-видимому, именно этим можно объяснить произошедшее за 16 лет достоверное повышение распространенности предгипертензии (с 33,8% в 1991 г. до 54,6% в 2007 г.).
Используя общепринятый подход к стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений [2, 3], можно констатировать, что у лиц с предгипертензией он может быть высоким или очень высоким, например, в ситуации, когда она сопровождается с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) или метаболическим синдромом (МС). Кроме того, наличие сердечно-сосудистых факторов риска в определенной степени детерминирует формирование предгипертензии. Так, в проведенном в Японии эпидемиологическом исследовании Jichi Medical School Cohort Study [10], включившем 4706 лиц мужского и 7342 женского пола в возрасте от 18 до 90 лет, была констатирована высокая распространенность предгипертензии, составившая 34,8% у мужчин и 31,8% у женщин. Главной детерминантой предгипертензии стал ИМТ > 23,0 кг/м2: даже формально нормальные его величины (23,0–24,9 кг/м2) сопровождались увеличением вероятности повышенного нормального АД в 1,47 раза. Имеющееся ожирение (ИМТ 30 кг/м2) обусловило повышение вероятности предгипертензии у мужчин в 3,39 раза, у женщин — в 4,23 раза. Дислипопротеидемия и пожилой возраст также были причиной возникновения предгипертензии — увеличение возраста на каждые 10 лет сопровождалось увеличением вероятности повышенного нормального АД на 12% у мужчин и на 48% у женщин. Нарушение толерантности к глюкозе, СД и наличие артериальной гипертензни (АГ) у обоих родителей повышали риск возникновения предгипертензии у лиц женского пола, у мужского — злоупотребление алкоголем.
В другом проспективном исследовании [11], включившем 1207 мужчин и 1634 женщины, было продемонстрировано, что частота предгипертензии у них составляла соответственно 27,3 и 23,9%. Избыточная масса тела оказалась ключевой детерминантой предгипертензии: по сравнению с группой, у которой ИМТ составлял < 21,0 кг/м2, у лиц с ИМТ 21,0–23,4 кг/м2 риск предгипертензии повышался в 1,90 раза, с ИМТ 23,5–24,9 кг/м2 — в 2,38 раза, с ИМТ > 25,0 кг/м2 — в 3,79 раза. Ожирение, в том числе абдоминальное, формирует предрасположенность к повышенному нормальному АД уже у детей. Так, S. Genovesi и соавторы (2010) [12] в рамках итальянской популяционной программы National High Blood Pressure Education Program обследовали 5131 ребенка Северной Италии, показав, что у 3,4% наблюдается стойкая АГ, у 2,7% — предгипертензия, у 10,4% — транзиторная АГ, у 20,0% — избыточная масса тела, у 6,0% — ожирение. ИМТ и окружность талии оказались определяющими в формировании предгипертензии и АГ. В другом исследовании [13] показано, что у детей с ожирением предгипертензия наблюдается более чем в 10 раз чаше, чем у детей с нормальной массой тела. Независимыми предикторами предгипертензии оказались величины ИМТ, окружности талии, индекса НОМА и триглицеридемии. Установлено, что ожирение представляет собой независимую детерминанту развития предгипертензии у лиц женского пола: по мере увеличения массы тела на 1 кг ее риск повышается в той же степени, что и при увеличении возраста на год [14].
Инсулинорезистентность, особенно свойственная пациентам с абдоминальным ожирением, представляет собой самостоятельную мощную детерминанту предгипертензии. Показано, что величина индекса НОМА прямо корреллирует с САД и ДАД. Повышение индекса НОМА, непосредственно указывающею на инсулинорезистентность, наряду с сывороточной концентрацией триглицеридов > 150 мг/дл, уровнем липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови < 40 мг/дл, наличие «полного» МС, а также гиперурикемии > 7,0 мг/дл сопровождаются наибольшим риском развития предгипертензии. Прямое сопоставление лиц с предгипертензией и нормотензией выявило, что при предгипертензии достоверно выше триглицеридемия и инсулинемия, а чувствительность периферических тканей к инсулину снижена [15]. По данным F. Anan и соавторов (2008) [16], при предгипертензии наблюдается достоверное повышение в плазме крови уровней иммунореактивного инсулина, индекса НОМА, гликемии, оцененное в нагрузочной пробе спустя 30, 60 и 120 мин. Инсулинемия, оцененная спустя 120 мин, и индекс массы миокарда ЛЖ также были достоверно выше у обследованных с предгипертензией по сравнению с теми, у кого АД было нормальным.
Таким образом, предгипертензия тесно связана с «обменными» факторами риска, в том числе когда они формируют МС. Более того, установлено, что предгипертензия повышает риск увеличения выраженности МС, включая формирование у этих больных СД2 [17]. Очевидно, что составляющие МС, в том числе абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность, сами по себе способствуют стойкому повышению АД. Избыток инсулина, глюкозы, конечные продукты гликирования, продуцируемые преобладающими при абдоминальном ожирении бурыми адипоцитами адипокины (лептин, резистин, разобщающие белки 1-го и 2-го типов), индуцируют нарушения функции эндотелиоцитов, заключающиеся в индукции синтеза и секреции этими клетками медиаторов вазоконстрикции, например эндотелина-1, с одновременным персистирующим угнетением эндотелиальных систем вазодилатации, в первую очередь, экспрессии эндотелиальной изоформы NO-синтазы. Вазоконстрикция становится преобладающей, а процессы вазодилатации нарушаются. Следовательно, преобладающим механизмом формирования значительной части случаев предгипертензии является эндотелиальная дисфункция, максимально выраженная у пациентов с МС [18]. В свою очередь даже незначительное повышение АД, особенно САД, у больных с МС и/или СД2 оказывается особенно опасным с прогностической точки зрения [19], поскольку значительно ускоряет темп поражения органов-мишеней и риск угрожающих жизни сердечно-сосудистых и почечных осложнений.
Другие факторы, также чаще регистрируемые при МС, могут определенно влиять на развитие предгипертензии. Среди них соответствующую роль отводят гиперурикемии — избытку мочевой кислоты в сыворотке крови. Так, по данным популяционного регистра NHANES (США) [20], включившего 4817 лиц в возрасте 18 лет и старше, величины урикемии, отнесенные к четвертому квартилю значений (> 356,9 мкмоль/л), сопровождались достоверным (р = 0,0016) увеличением вероятности возникновения предгипертензии в 1,96 раза по сравнению с теми, у кого урикемия находилась в пределах первого (< 237,9 мкмоль/л) квартиля значений. В другом эпидемиологическом исследовании, проведенном у14 451 коренного жителя Китая, по мере нарастания урикемии было констатировано четкое повышение риска предгипертензии [21]. Формирование повышенного нормального АД, а в дальнейшем и АГ у лиц с гиперурикемией во многом связано с последствиями развивающегося под действием избытка мочевой кислоты хронического уратного тубулоин-терстициального нефрита. Ключевым клиническим признаком его является наблюдающиеся у лиц молодого возраста величины АД, превосходящие возрастную норму; при развитии стойкой АГ у этих пациентов ее нередко ошибочно интерпретируют как эссенциальную, особенно если величины урикемии и урикозурии остаются неисследованными [22].
В настоящее время идентифицированы определенные предикторы трансформации предгипертензии в АГ и их своевременное выявление, а по возможности — полное устранение, приобретают особое значение с точки зрения предупреждения (или по крайней мере отдаления) стойкого повышения АД.
В уже упоминавшемся популяционном исследовании [9] риск развития АГ у лиц с предгипертензией достоверно повышался при изначальном возрасте 65 лет и старше, тощаковой гликемии 110 мг/дл, индексе НОМА 2,5 и наличии МС. Исследование ATTICA [23] было специально посвящено оценке частоты возникновения АГ в течение 5 лет у 1188 лиц, иходно имевших предгипертензию. Исследование началось в 2001 г., к завершению в 2006 г. оказалась доступной полная информация о 798 обследованных. В течение 5 лет АГ была выявлена у 18,7% мужчин и 24,6% женщин, в том числе почти у половины лиц в возрасте 55–65 лет и приблизительно у 6 из 10 пациентов в возрасте старше 65 лет. Возраст, мужской пол, высшее образование, увеличение окружности талии и сывороточного уровня С-реактивного белка обусловливали повышение риска АГ. Абдоминальное ожирение было главной детерминантой АГ, вероятность которой несколько снижалась при соблюдении средиземноморской диеты. Двадцатишестилетнее наблюдение за участниками Framingham Heart Study [24] показало, что при исходно повышенном нормальном АД АГ развивается у 54,2% мужчин и 60,6% женщин (при изначальной нормотензии — у 23,6% мужчин и 36,2% женщин). Таким образом, риск АГ при исходной предгипертензии повышался в 2,25 раза (р < 0,0001) и в 1,89 раза (р < 0,0001). Исходное САД и увеличение массы тела были главными факторами риска развития АГ при изначальной предгипертензии.
Частота развития АГ в течение 5 лет при исходной предгипертензии была оценена у 1053 жителей Тайваня в возрасте старше 40 лет [25]. Изначальная частота предгипертензии составила 35,8%, у имевших ее лиц в процессе наблюдения было констатировано достоверное повышение САД (в среднем на 3,7 ± 16,8 мм рт. ст., р < 0,001). АГ была отмечена у 31,3% из исходно имевших предгипертензию; они оказались старше, и у них отмечались достоверно большие величины пульсового АД, сывороточной концентрации общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Обследование жителей Мексики с низким уровнем дохода продемонстрировало, что повышенное нормальное САД сопровождается повышением риска АГ в 2,43 раза, повышенное нормальное ДАД — в 2,33 раза [26]. Эпидемиологическое исследование Strong Heart Study [27] показало, что вероятность возникновения предгипертензии и ее дальнейшей трансформации в АГ повышается при исходно высоких значениях САД, окружности талии, а также при наличии СД. Для обследованных с предгипертензией оказались типичными более высокие величины индекса массы миокарда и ударного объема ЛЖ. Обследование 12 060 сельских жительниц Китая [28] показало, что вероятность развития у них АГ на фоне существующей предгипертензии заметно повышается по мере увеличения возраста, ИМТ, количества потребляемой поваренной соли, а также по мере снижения физической активности.
Прогностическое значение и, следовательно, тактика ведения предгипертензии могли бы стать более определенными при уточнении риска и частоты поражений органов-мишеней у этой категории пациентов. С патогенетической точки зрения можно предположить, что при повышенном нормальном АД вероятность поражения органов-мишеней выше, чем при оптимальном нормальном АД: как уже было сказано, этой категории лиц присуща большая выраженность эндотелиальной дисфункции, подтвержденная в том числе установленным O.J. Масеnеаnеу и соавторами (2010) [29] снижением колониеобразующей способности эндотелиальных клеток-предшественников. Очевидно, что у больных с предгипертензией должна чаще отмечаться микроальбуминурия, не только свидетельствующая о начальной, потенциально стабилизируемой стадии гипертонической нефропатии, но и являющаяся локально-почечным маркером глобальных нарушений функции эндотелия. Анализ популяционного регистра NHANES III [30] свидетельствует о том, что повышенное нормальное АД обусловливает увеличение вероятности возникновения микроальбуминурии в 2,13 раза. Повышение среднего АД на 10 мм рт. ст. сопровождалось увеличением вероятности возникновения микроальбуминурии в 1,41 раза, САД на 10 мм рт. ст. — в 1,27 раза, ДАД на 10 мм рт. ст. — в 1,29 раза. По данным обследования 2678 взрослых с предгипертензией [31], не страдавших СД, микроальбуминурия у них отмечается достоверно чаще, чем у истинно нормотензивных (4,9 и 2,8% соответственно, р = 0,009). Предгипертензия обусловливала рост частоты стойкой микроальбуминурии в 1,692 раза, и таким образом она может претендовать на роль самостоятельного фактора риска увеличения экскреции альбумина с мочой в общей популяции.
Наряду с микроальбуминурией при предгипертензии могут чаще отмечаться и быть более выраженными признаки гипертензивного поражения сердца. По данным G.R. Norton и соавторов (2008) [32], полученным при обследовании 771 пациента с предгипертензией, отмечены достоверно большие, чем у истинно нормотензивных больных, величины индекса массы миокарда ЛЖ, толщины стенки ЛЖ и скорости пульсовой волны. S. Stabouli и соавторы (2009) [33] продемонстрировали, что у пациентов взрослого и детского возраста с предгипертензией величина индекса массы миокарда достоверно выше, чем при оптимальном нормальном АД (34,1 ± 3,4 и 29,5 ± 8,3 г/м2, р < 0,05). Наряду с увеличением индекса массы миокарда ЛЖ при предгипертензии чаще выявляются эхокардиографические признаки его диастолической дисфункции [34]. Взаимосвязь предгипертензии с гипертрофией ЛЖ, его концентрическим ремоделированием и нарушением диастолической функции подтверждена в крупном эпидемиологическом проекте MONICA/KORA [35]. Таким образом, уже при повышенном нормальном АД возможно развитие и прогрессирование гипертрофии ЛЖ, особенно когда у пациента отмечают и другие факторы риска (ожирение, СД2).
Предгипертензия может быть ассоциированной с признаками сосудистого поражения, отражающими как распространенность атеросклеротического процесса, так и увеличение жесткости стенки аорты и ее магистральных ветвей. Продемонстрировано, что у лиц с повышенным нормальным АД, особенно в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе, отмечаются достоверно большие по сравнению с нормотониками величины толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий [36]. D. Erdogan и соавторы (2007) [37] показали, что при предгипертензии более выражены как диастолическая дисфункция ЛЖ, так и нарушения эластических свойств стенки аорты, степень которых несущественно отличается от таковых у больных АГ. Установлено, что предгипертензия является самостоятельной детерминантой нарастания скорости пульсовой волны, величина которой, как и индекса аугментации, достоверно выше при ее наличии по сравнению с нормотониками [38].
Предгипертензия может сопровождаться различными осложнениями МС, в том числе и неалкогольной жировой болезнью печени [39, 40]. Обследовав 754 мужчин — представителей общей популяции без сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе, R. Kawamoto и соавторы (2008) [41] показали, что рост сывороточной активности g-глутамилтранспептидазы — основного маркера неалкогольной жировой болезни печени — сопровождается повышением риска развития стойкой предгипертензии более чем в 1,5 раза.
Действительно ли предгипертензия повышает риск сердечно-сосудистых осложнений? Популяционный регистр NHANES III [42] четко продемонстрировал, что предгипертензия ассоциирована с достоверным по сравнению с лицами, имеющими АД < 120/80 мм рт. ст., повышением риска сердечно-сосудистой смерти в 1,41 раза (р < 0,05). Эпидемиологическое исследование [43], включившее 169 871 жителя Китая в возрасте 40 лет и старше, показало, что предгипертензия статистически достоверно ассоциирована с повышением относительного риска сердечно-сосудистых заболеваний в 1,34 раза, сердечно-сосудистой смерти — в 1,22 раза, ишемической болезни сердца — в 1,32 раза, в том числе коронарной смерти — в 1,47 раза, мозгового инсульта — в 1,72 раза, в том числе смерти от него — в 1,67 раза. M.J. Pletcher и соавторы (2008) [44] показали, что наличие предгипертензии в возрасте до 35 лет, особенно характеризующейся преимущественным повышением САД, сопровождается существенным повышением частоты кальциноза коронарных артерий. Проанализировав данные 12 698 лиц, включенных в японскую страховую базу данных Japanese National Health Insurance (исследование Ohsaki Study), А. Hozawa и соавторы (2009) [45] выявили, что вклад предгипертензии в величину сердечно-сосудистой смерти существен как у лиц среднего, так и пожилого возраста. Следовательно, можно утверждать, что предгипертензия в отличие от оптимального нормального АД способна значительно ухудшать долгосрочный прогноз и уменьшать продолжительность активной жизни.
Не вызывает сомнения, что у пациентов с предгипертензией особое значение приобретают так называемые немедикаментозные методы лечения — меры, направленные на коррекцию образа жизни [46]. В течение 6 мес V.V. Bavikati и соавторы (2008) [47] реализовывали у 2478 пациентов с предгипертензией программу, направленную на изменение образа жизни: рекомендовали дозированные физические нагрузки, уменьшение увеличенной массы тела, отказ от курения, нормализацию пищевого рациона и психоэмоционального статуса. Оказалось, что эти меры привели к достоверному снижению САД и ДАД. Показано также [47, 48], что нормализации АД у пациентов с предгипертензией способствует использование диеты, впервые примененной в хорошо известном исследовании DASH и заключавшейся в увеличении потребления пищевых продуктов, насыщенных калием, в том числе фруктов и овощей, и ограничении поваренной соли. Не вызывает сомнения, что всем больным предгипертензией следует по возможности уменьшать использование пищевых продуктов, содержащих поваренную соль.
Назначение антигипертензивных препаратов больным предгипертензией можно было бы считать показанным только в том случае, если удастся продемонстрировать, что они способны предупреждать развитие АГ и/или снижать риск осложнений. С этой точки зрения определенные перспективы связывают с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Следует подчеркнуть, что в крупных контролируемых клинических исследованиях, включивших пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например в исследовании НОРЕ [50], снижения вероятности сердечно-сосудистых и почечных осложнений удавалось добиться с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и у пациентов без АГ, в том числе и при повышенном нормальном АД. Исследование PHARAO [51] включило 1008 пациентов с предгипертензией, рандомизированных к приему рамиприла или попавших в группу, которая его не получала: критерием эффективности лечения была частота трансформации предгипертензии в АГ. Спустя 3 года наблюдения оказалось, что применение рамиприла позволило заметно снизить частоту развития АГ: 30,7% — у получавших иАПФ и 42,9% — не принимавших его (р = 0,0001). Частота сухого кашля оказалась закономерно большей в группе, принимавшей рамиприл (4,8 против 0,4% в группе, не принимавшей препарат). Результаты исследования PHARAO свидетельствуют о том, что применение иАПФ у пациентов с предгипертензией позволяет снизить частоту возникновения АГ. Тем не менее, больные с предгипертензией могут плохо переносить прием иАПФ; кроме того, пока убедительно не доказано, влияют ли эти препараты на риск сердечно-сосудистых осложнений.
В исследование TROPHY были включены 809 больных предгипертензией, рандомизированных к приему блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана или плацебо. В течение первых 2 лет кандесартан снижал риск развития АГ I степени на 66,3% (р < 0,001), к 4-му году исследования — на 15,6% (р < 0,001) [52]. Прием кандесартана не ухудшал качества жизни больных предгипертензией [53]. Видимо, не только с патогенетических (возможность эффективного устранения избыточной активации РААС, стимуляция натрийуреза), но и с клинических позиций, в том числе вследствие хорошей переносимости, применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может рассматриваться как один из наиболее эффективных на сегодня подходов к предупреждению АГ у больных предгипертензией.
Понятно, что предгипертензия широко распространена в общей популяции и она представляет собой особую проблему у больных, обращающихся в амбулаторные медицинские учреждения. Принятие решения о тактике ведения таких больных, прежде всего о назначении антигипертензивных препаратов, в подобной ситуации бывает очень трудным, тем более что по формальным признакам АД у них еще остается нормальным. В связи с этим у пациентов с повышенным нормальным АД актуальными являются выявление других факторов риска (МС, СД2, курение) и оценка наличия признаков поражения органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ, микроальбуминурия, гиперкреатининемия, снижение клиренса эндогенного креатинина/расчетной скорости клубочковой фильтрации, атеросклеротическое поражение сонных артерий). Всем пациентам с предгипертензией следует минимизировать потребление поваренной соли, отказаться от курения, уменьшить увеличенную массу тела; при наличии показаний необходимо использовать немедикаментозные (низкопуриновая диета) и медикаментозные стратегии контроля урикемии. Если при предгипертензии констатированы высокий риск осложнений и/или признаки поражения органов-мишеней, следует обсуждать назначение антигипертензивных препаратов, в первую очередь, очевидно, иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Фарматека», 2010 г., № 11, с. 24–30.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Фарматека», 2010 г., № 11, с. 24–30.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
