Article types:
News
Возможности и перспективы сосудистой хирургии в лечении больных диабетической ангиопатией нижних конечностей
 |
 |
Введение
На сегодня хирургические аспекты проблемы лечения и диагностики окклюзионно-стенотических поражений артериального русла нижних конечностей у больных сахарным диабетом (СД) чрезвычайно важны и актуальны. О правомерности этого утверждения свидетельствует ряд фактов. За последние годы отмечается неуклонный рост количества пациентов с СД как в Украине, так и в странах ближнего и дальнего зарубежья [1, 2, 3]. По данным ВОЗ, в 2010 г. на земном шаре более чем у 230 млн человек установлен диагноз «сахарный диабет», а к 2025 г. при сохраненных темпах прогрессирования заболеваемости количество больных будет составлять более 360 млн. Официально СД считают неинфекционной эпидемией [4]. У около 60–70% больных СД отмечают ангиопатию нижних конечностей. Окклюзионно-стенотическое поражение магистральных артерий нижних конечностей наблюдается приблизительно в 40–50% случаев [5, 6]. Критическая ишемия нижних конечностей в Великобритании диагностируется ежегодно примерно у 2500 пациентов, треть из которых — больные СД. При этом частота выполнения высокой ампутации нижней конечности составляет около 20%, смертность после выполнения данной операции составляет 20% через 1 год и возрастает до 70% через 5 лет. Кроме того, из 60% больных СД, которым показана реконструктивная операция, 20% пациентам выполняется ампутация нижней конечности [12]. Безусловно, показатели кумулятивной проходимости шунтов и вероятность сохранения конечности у больных СД ниже, чем у пациентов с облитерирующим атеросклерозом [18, 19]. Основными причинами этого являются более стремительное прогрессирование диабетической ангиопатии, меньшие возможности периферического артериального русла в аспекте пропускной способности путей «оттока», особенности окклюзионно-стенотического процесса [21, 22]. Несмотря на это, средние показатели кумулятивной проходимости бедренно-дистальных шунтов составляют 85,3 ± 3,7%; 58,5 ± 2,8% и 42,2 ± 3,2% в сроки наблюдения 12, 36 и 60 мес соответственно [16, 17]. Однако, несмотря на определенные достижения в реконструктивной сосудистой хирургии у больных СД, в ряде общехирургических клиник, у хирургов І звена, специалистов кабинетов диабетической стопы сохраняется мнение о существовании единственно возможной помощи этой категории больных — первичной хирургической обработке, экономной ампутации стопы на фоне терапии дезагрегантами, антикоагулянтами, противовоспалительными препаратами. В случае отрицательного результата — высокая ампутация нижней конечности. К сожалению, подобные утверждения 20–30-летней давности в некоторой степени дискредитируют хирургическую практику. Информированность эндокринологов, хирургов общего профиля о возможностях ангиохирургии, безусловно, положительно отразится течении заболевания, сроках функционирования конечности и качестве жизни пациентов с СД.
Диагностика поражения артериального бассейна нижних конечностей у больных сахарным диабетом
К основным жалобам пациентов следует отнести перемежающуюся хромоту, проявляющуюся возникновением болевых ощущений в ногах при физической нагрузке — ходьбе. Появление перемежающейся хромоты через 200–250 м и более следует расценивать как компенсацию нарушенного артериального кровообращения. Однако у ряда больных СД с явлениями периферической нейропатии интенсивность вышеуказанных жалоб нивелируется, что приводит к отсутствию болевого синдрома у пациентов с критической ишемией и гангреной конечности [4]. Это является одной из основных причин позднего обращения больных за медицинской помощью и несвоевременного лечения.
При проведении осмотра необходимо обратить особое внимание на наличие поражения магистрального артериального русла нижних конечностей, определив пульсацию в проекции сосудистого пучка на всех уровнях. Подобная процедура должна быть обязательной для всех врачей — от участкового терапевта до эндокринолога и хирурга общего профиля. Данная аксиома базируется на констатации фактов позднего обращения пациентов за помощью к сосудистому хирургу в 40–45% случаев. Например, у больного отмечается СД на протяжении 2–3 лет, не обследовавшись в специализированном сосудистом отделении, он получает лишь дезагрегантную терапию, страдает магистральный кровоток, и в последующем отсутствует возможность проведения реконструктивной операции в связи с «затянутостью» процесса и отсутствием должных путей «оттока», что приводит к высокой ампутации и усугублению тяжести СД.
В связи с тем, что у 65–70% больных СД отмечается поражение периферического (инфрапоплитеального) сегмента, необходимо исследовать состояние как макро-, так и микроциркуляторного русла [9, 10].
Изучение изменений со стороны регионарной гемодинамики на доклиническом этапе возможно с помощью достаточно простой процедуры — определения сегментарного артериального давления на стопе, которое сравнивают с показателем максимального систолического давления на плече, таким образом высчитывая лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ). Этот показатель, хотя и достаточно примитивный по определению, является важным объективизирующим макрогемодинамическим критерием при определении показаний к реконструктивной операции. Значения ЛПИ < 0,4 свидетельствуют о декомпенсации артериального кровотока тканей нижних конечностей и развитии критической ишемии; 0,4–0,8 — о состоянии субкомпенсации; 0,8–1,0 — показатели нормы. Однако часто у больных СД с гангреной дистального отдела стопы отмечают показатели ЛПИ, вполне соотносящиеся с нормальными. Объяснением этому может служить высокое периферическое сопротивление со стороны микроциркуляторного русла стопы, развившееся в связи с доминирующей ультрадистальной формой поражения.
В арсенале специализированной сосудистой клиники существует ряд инструментальных методов по исследованию состояния регионарной гемодинамики: ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС), рентгенконтрастная ангиография, цифровая субтракционная ангиография (ЦСА), КТ в ангиографическом режиме. Не следует считать, что у каждого пациента клиники проводят все вышеперечисленные обследования. Выбор производят индивидуально в зависимости от уровня и протяженности поражения, определяемого предварительно с помощью УЗДС [7, 11]. При поражении подвздошно-бедренного, бедренно-подколенного сегментов целесообразно ограничиться УЗДС, а с целью изучения состояния проблемных путей «оттока» — дополнить исследовательскую базу ангиографией. При дистальном, либо ультрадистальном уровне окклюзии следует использовать возможности ЦСА, КТ [24].
Основными факторами, на которые следует обратить внимание при исследовании макрогемодинамики, являются состояние путей «притока» и «оттока», протяженность и характер окклюзионно-стенотического процесса, вовлечение крупных коллатеральных путей.
Необходимо отметить, что окклюзионное поражение артериального бассейна имеет свои особенности у больных СД в отличие от пациентов с облитерирующим атеросклерозом. К патоморфологическим критериям следует отнести значительное субинтимальное утолщение базальной мембраны артериальной стенки за счет лимфоцитарной инфильтрации и воспалительного отека на начальном этапе и склероза с кальцинозом в последующем. Интересным является тот факт, что кальциноз артериальной стенки наблюдается в 3–4 раза чаще у больных СД, чем у пациентов без этого заболевания. Часто случается, что при ревизии артерий нижних конечностей констатируют проходимость артерии при тотальном ее кальцинозе, который порой даже не позволяет пальпаторно ощутить пульсацию сосуда. В ряде случаев патологический процесс напоминает панкальциноз, кальциноз Менкеберга, когда у пациента с СД интраоперационно (с биоптатом) констатируют субадвентициальный кальциноз.
К клиническим особенностям диабетической ангиопатии следует отнести прогрессирующее течение процесса, при котором патогномоничным симптомом является отсутствие четких границ окклюзии, и наоборот — чередование окклюзированных участков со стенозированными сегментами по типу «четок» на значительном протяжении с вовлечением двух и более сегментов. Как отмечает R. Neville (2009), изолированные окклюзии (до 10–12 см) у больных СД сейчас выявляются редко и скорее являются исключением из общего правила [16, 17].
Изучение гемодинамики нижних конечностей основывается только на комплексном, патогенетическом изучении изменений регионарной гемодинамики и микроциркуляции. Правильность подобного утверждения обоснована клинически. В последние годы весьма перспективным представляется дифференцированное изучение возможностей микроциркуляторного русла при критической ишемии у больных СД. Актуальность вопроса обусловлена необходимостью разграничить количественное определение перфузионных возможностей капиллярной сети и шунтирующего кровотока. Часто случается, что данные полярографии и флоуметрии указывают на достаточные возможности микроциркуляторного русла, а на практике — перспективы сохранить конечность крайне малы: ранние тромбозы, низкая вторичная проходимость, негативные последствия экономных ампутаций стопы. Подобная ситуация свойственна перераспределению кровотока с преобладанием артериоло-венулярных шунтов и дефицитом капиллярной перфузии, причем интегрированные показатели флоуметрии указывают лишь на незначительные отклонения от нормы. Например, обследуемый пациент с СД с двухуровневым окклюзионным поражением магистральных артерий и хотя бы одной сохраненной берцовой артерией на протяжении прогностически имеет серьезные шансы на успех реконструктивной (шунтирующей) операции. Причем данные исследования микроциркуляции указывают на присутствие достаточного потенциала компенсации ишемических нарушений микроциркуляторного русла — 30 ПЕ (по результатам лазерной допплеровской флоуметрии). Интраоперационная ревизия сосудов указывает на неудовлетворительное состояние дистального, ретроградного артериального кровотока, что ставит под сомнение целесообразность выполнения реконструктивной операции. Подобное несоответствие клинической картины поражения на разных этапах не редкость. Это обстоятельство служит предпосылкой для более досконального исследования пораженного микроциркуляторного русла. Во избежание подобных клинических казусов ангиохирург обязан использовать современные диагностические возможности лазерной, электромагнитной флоуметрии, полярографии с целью дооперационной объективизации статуса микроциркуляции и интраоперационной коррекции хирургической тактики, прогнозирования результата реконструктивной операции. Уместным будет вспомнить негласное правило — в случае сомнений в целесообразности выполнения шунтирующей операции следует ограничиться паллиативным вмешательством, а не проводить реконструкцию по расширенным показаниям, обрекая шунт на ранний тромбоз и усугубление ишемии.
Классификация артериальной недостаточности нижних конечностей у больных сахарным диабетом
В основу классификации положена выраженность ишемических нарушений в тканях нижних конечностей. Ранее общепринятой считалась классификация, предложенная R. Fontaine, в которой выделяли 4 стадии: І — компенсация кровотока, ІІ — нарушения кровотока в стадии субкомпенсации, ІІІ и IV — декомпенсация (ІІІ — стадия критической ишемии; IV — стадия трофических нарушений). Позже, в 1991 г., Вторым Европейским Согласительным документом дифференцировали ІІІ стадию на 2 типа, в зависимости от показателей регионарного систолического давления: 2б тип — присутствие у больных болей покоя. Длительность боли покоя с постоянной анальгезией более 2 нед рассматривается как абсолютное показание к выполнению реконструктивной операции и является одной из характеристик критической ишемии. Кроме того, критической ишемии должны соответствовать показатели лодыжечного систолического давления менее 50 мм рт. ст., пальцевого давления — менее 30 мм рт. ст. [15].
На сегодня наиболее клинически обоснованной является классификация, предложенная Европейской Ассоциацией ангиохирургов (EAVES), в основу которой положено разделение пациентов по топографо-анатомическому принципу (локализации и распространенности окклюзионно-стенотического процесса). Данная классификация (TASC II) является модифицированной и была впервые предложена в 1998 г. [14].
Хирургическое лечение пациентов с диабетической ангиопатией нижних конечностей
За последнее десятилетие ангиохирургия достигла определенных успехов в лечении больных диабетической ангиопатией нижних конечностей. Следует отдать должное оптимизации хирургической тактики в качестве основного средства улучшения результатов лечения. Проведем своеобразную сравнительную параллель.
Ранее реконструктивная хирургия диабетических ангиопатий сводилась к выполнению эндартертромбэктомий в области бедренно-подколенного сегмента, шунтирующие операции использовались реже. Объем оперативных вмешательств зачастую ограничивался верхней третью голени (как известно у 70–80% больных СД отмечается поражение периферического берцового сегмента). Основное условие достижения хорошего результата операции в течение длительного периода наблюдения — правильная оценка возможностей дистального артериального русла, путей «оттока». Этот важный тактический вопрос решался, как правило, эмпирически, ориентируясь на опыт и интуицию оперирующего хирурга. Зачастую именно это обстоятельство — расширение показаний к реконструктивной операции — являлось основной причиной ранних тромбозов, коагулопатий, низкого процента вторичной проходимости, высоких ампутаций нижних конечностей у больных СД [27].
На сегодня необходимо констатировать, что в структуре окклюзионно-стенотических процессов большую часть занимают многоуровневые поражения. В этой связи 70–80% больных СД, находящихся на лечении в сосудистом отделении — это пациенты с критической ишемией нижних конечностей [10]. Объем хирургического вмешательства в таких случаях определяется в зависимости от степени и уровня вовлечения основных коллатеральных ветвей в процесс поражения; оно выполняется в один или два этапа. Одноэтапные операции предусматривают формирование секвенциальных, «скользящих» шунтов с анастомозом «на площадке» в зоне отхождения нисходящей коленной и суральной артерий; по типу «бок в бок». Показанием к выполнению данной операции является достаточный ретроградный объемный кровоток по нисходящей коленной и суральной артериям, не менее — 20,5 ± 3,2 мл/мин. При этом обязательным является использование УЗДС на дооперационном этапе. Наиболее объективным и значимым исследованием кровотока в данной ситуации служит интраоперационное УЗДС, возможность проведения которого, к сожалению, имеется далеко не в каждой клинике.
При выполнении реконструктивных операций на уровне бедренно-подколенно-берцового сегментов «золотым стандартом» следует считать аутовенозное шунтирование. На долю эндартертромбэктомий в современной ангиохирургии СД приходится лишь 5–10% (только при коротких окклюзиях до 5–8 см), поскольку образование неоинтимы у пациентов с СД происходит в 2,5–3 раза быстрее, чем у больных облитерирующим атеросклерозом. А продолженная травма артериальной стенки во время проведения эндартерэктомии — мощный стимулирующий фактор прогрессирования неоинтимальных процессов и развития тромбофилических состояний, проявляющихся в последующем реокклюзиями, ретромбозами [25, 26].
По мнению ряда ученых, принципиальных достоверных отличий в сроках функционирования бедренно-подколенных (выше щели коленного сустава) аллошунтов и аутовенозных трансплантатов не выявлено (как в ближайший, так и в отдаленный послеоперационный периоды). Это обстоятельство позволяет сохранить аутовену в качестве пластического материала для реконструкции артериального сегмента на голени, стопе, а в перспективе — для аорто-коронарного шунтирования. При реконструкции дистального отдела подколенной артерии и ее бифуркации приоритетным является использование аутовены. Более того, в случае непригодности вены в качестве шунта (по статистике 20–25% случаев) необходимо выполнять аутовенозную пластику дистального анастомоза аллошунта (ниже щели коленного сустава). По мнению большинства специалистов, это обстоятельство достоверно значимо увеличивает сроки функционирования шунтов ниже щели коленного сустава у больных СД.
Тактически важным является вопрос лечения диабетической стопы. Известно, что ишемическая (ангиопатическая) форма этой патологии отмечается у половины больных СД. В свою очередь лишь нейропатическая форма наблюдается у 10–15% пациентов. Довольно часто в практике хирурга возникают ситуации, когда пациенту с СД с трофическими расстройствами тканей стопы выполняют первичную хирургическую обработку (иссечение трофической язвы, некрэктомия, ампутация пальца, экономная ампутация стопы) под прикрытием дезагрегантов (трентал, вазапростан и т. д.), антикоагулянтов. При этом частым результатом подобных вмешательств является прогрессирование зоны ишемии, некроза и как следствие — высокая ампутация конечности. Ключевое значение в этом вопросе принадлежит инструментальной диагностике. Как только врач (эндокринолог, педиатр, хирург) определил отсутствие или резкое ослабление пульсации на том или ином сегменте нижней конечности, необходимо выполнить УЗДС магистрального артериального русла. Если результаты УЗДС указывают на присутствие окклюзионно-стенотического поражения, показана рентгенконтрастная артериография в специализированном сосудистом отделении с целью определения дальнейшей тактики лечения. И только как второй этап (после проведения реваскуляризации и образования демаркационной зоны) целесообразно производить некрэктомию. Такая простая и в то же время далеко не новая схема позволит в достаточной степени избежать многих тактических ошибок и, самое главное, своевременно оказать помощь больному.
В этой связи следует отметить, что у 45–55% больных такой категории (периодически посещающих кабинет диабетической стопы) диагностируют периферический уровень поражения артериального русла. На основании собственного опыта можно утверждать, что у 50–60% из них присутствуют условия для успешной реваскуляризации тканей. Реконструктивные операции такого рода технически достаточно сложны и требуют четких показаний для того, чтобы достоверно прогнозировать результат на дооперативном этапе. Значение оперативного вмешательства заключается в прямой реваскуляризации тканей стопы с помощью подколенно-стопного (ультрадистального) аутовенозного шунта. В нашей клинике за последние 4 года поведено 34 такие операции. Тромбозы в течение первых 30 дней выявлены у 2 больных. Интрагоспитальная летальность не отмечалась. В течение первого года наблюдения тромбоз шунта констатирован у 4 пациентов, двум из них выполнена ампутация. К сожалению, в Украине подобные вмешательства выполняют лишь в немногих сосудистых центрах, что фактически обрекает эту многочисленную категорию больных на ампутацию конечности. В сосудистых клиниках Европы такие оперативные вмешательства выполняются достаточно широко (в течение года около 100–130 операций), потому что в финансовых отчетах констатировано, что высокая ампутация нижней конечности у больного СД с последующей социальной реабилитацией обходится в 2,5–3 раза дороже, чем реконструктивная операция с последующим амбулаторным лечением и наблюдением [14].
При выполнении этапных реконструктивно-восстановительных операций на периферическом артериальном русле формирование ультрадистального шунта, как заключительного вмешательства, показано при наличии высокого периферического сопротивления с целью «разгрузки» проксимальной реконструкции. Однако сроки проведения этапных операций, показания, основанные на исследовании регионарной гемодинамики и микроциркуляции, устанавливаются зачастую дифференцированно в каждой отдельно взятой клинике. В этой связи унификация показаний к оперативному вмешательству и как следствие, стандартизация хирургической тактики являются предметом дальнейших научно-практических исследовний.
Следует отметить значимость эндоваскулярных методов реваскуляризации у больных СД. Тесная связь эндоваскулярной хирургии и ангиохирургии позволяет эффективно оказывать помощь при наличии двух-, трехуровневых окклюзий одномоментно, не выписывая пациента из клиники, причем с низким периоперационным риском сердечно-
сосудистых осложнений [8]. В этой связи следует отметить широкую перспективу использования субинтимальной рентгенэндоваскулярной дилатации в лечении периферических «многоэтажных» окклюзионно-стенотических поражений.
| Нерешенные вопросы и перспективы ангиохирургии в аспекте лечения больных диабетической ангиопатией нижних конечностей
• Отсутствие единых, унифицированных показаний к проведению реконструктивных операций на периферическом артериальном русле у больных СД. Строгое соблюдение канонов данного алгоритма.
• Отсутствие общего реестра пациентов, перенесших реконструктивные вмешательства на периферических артериях. Строгий аудит результатов.
• Обязательная консультация ангиохирургом всех пациентов, посещающих кабинет диабетической стопы или страдающих СД более 3 лет.
• Обязательное проведение УЗДС, ангиографии артериального русла нижних конечностей пациентам с СД с назначением дезагрегантов (вазапростана, альпростана, иломедина и т. д.).
• Возможность в каждом центре ангиохирургии использовать современную инструментальную исследовательскую базу по изучению нарушений регионарной гемодинамики и микроциркуляции у больных диабетической ангиопатией, в том числе интраоперационно.
• Возможность дифференцировать перфузионные возможности капиллярного кровотока и артериоловенулярного шунтирования в аспекте объективизации периферического сосудистого сопротивления.
• Установить единые гемодинамические стандарты для интраоперационного определения возможностей дистального кровотока.
• Широкое практическое применение ультрадистальных шунтирований у больных СД с окклюзионным поражением периферического артериального русла нижних конечностей в качестве метода выбора. |
Литература
1. Максимов А.В., Викторова С.В. Отдаленный прогноз при атеросклерозе аорто-бедренного сегмента без реконструктивной операции // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (3): 35.
2. Максимов А.В., Ахунова С.Ю. Гемодинамическая характеристика дистальных анастомозов в отдаленные сроки после аорто-бедренной реконструкции // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (2): 51–53.
3. Мартемьянов С.В., Уваров У.А., Сафонова О.В. Оценка качества жизни больных в отдаленном периоде после реконструктивной операции на артериях нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (2): 129–135.
4. Маньковский Б.М., Малиновська О.В. Вплив гіполіпідемічної терапії симвастатином на мікроальбумінурію у хворих на цукровий діабет // Серце і судини. — 2010; 1: 41–45.
5. Абалмасов К.Г., Бузиашвили Ю.И., Морозов К.М. и др. Качество жизни больных с хронической ишемией нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (2): 8–13.
6. Черненко В.Ф., Гончаренко А.Г., Шувалов А.Ю. и др. Потеря трудоспособности и динамика инвалидизации больных с поражением сосудов конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2005; 11 (2).
7. Айриян П.Э., Бахтиозин Р.Ф., Джорджикия Р.К. Цветовое дуплексное сканирование в морфологической и функциональной диагностике окклюзирующих заболеваний артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (2): 45–50.
8. Семитко С.П., Ярощук А.С., Цигельников С.А. и др. Сочетание эндоваскулярной и хирургической коррекции проявлений мультифокального атеросклероза у пациентки пожилого возраста // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (3): 125.
9. Гавриленко А.В., Кохан Е.П., Абрамян А.В. и др. Применение поясничной симпатэктомии в лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей — современный взгляд на проблему // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (3): 90.
10. Хамитов Ф.Ф., Темиряев С.М., Маточкин Е.А. и др. Тактика хирургического лечения больных мультифокальным атеросклерозом // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (2): 105–109.
11. Галкин Р.А., Макаров И.В., Преображенская Н.М. Показатели ультразвукового дуплексного сканирования в оценке эффективности гравитационной терапии и консервативного лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004; 10 (3): 47.
12. Гупало Ю.М. Зміни гемодинаміки та результати шунтування в артерії стопи при лікуванні некротичного ураження стопи у хворих на цукровий діабет // Серце і судини. — 2006; 4(Додаток): 133–137.
13. Герасимов И.Г., Игнатов Д.Ю. Свертывание крови активирует нейтрофилы к респираторному взрыву // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. —2005; 140 (7): 88–90.
14. TASC Working Group Trans-Atlantic Inter-Society. Consensus Management of Peripheral Arterial Disease // International Angiology. — 2000; 19 (1): 1–304.
15. Second European Consensus Document on Chronic Critical Leg Ischaemia // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. — 1992; 6: 1–32.
16. Neville R.F., Sidawy A.N. Myointimal hyperplasia; basic scince and clinical considerations // Semin. Vasc. Surg. — 1998; 11: 142–148.
17. Neville R.F., Benzon Dy., Niten Singh, DeZee K.J. Distal vein patch an arteriovenous fistula: A viable option for the patient without autogenous conduit and severe distal occlusive disease // J. Vasc. Surg. — 2009; 50: 83–88.
18. Laurila K., Luther M., Roth W.D. et al. Adjuvant arteriovenous fistula as means of rescue for infrapopliteal venous bypass with poor runoff // J. Vasc. Surg. — 2006; 44: 985–991.
19. Paty P., Shah D. M., Saifi J. et al. Remote distal arteriovenous fistula to improve infrapopliteal bypass patency // J. Vasc. Surg. — 1990; 11: 171–178.
20. Chang B., Shah D., Leather R. et al. Finding autogeneous veins for reoperative lower extremity bypasses: limitations of veins other than the greater saphenous vein // Semin. Vasc. Surg. — 1994; 7: 173–177.
21. Robert C.R. Hypoxia — inducible factor 1 is essential for cell cycle arrest during hypoxia. — 2005: 237–242.
22. William C., Masson N. Peptide blockade of HIF degradation modulates cellular metabolism and angiogenesis // The Scripps Research Institute. La Jolla. — 2002; 12.
23. Eldibany M.M., Caprini J.A. Hyperhomocysteinemia and thrombosis an overview // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2007; 131: 872–884.
24. Wernick M.N., Aasvold J.N. Emission tomography // Elsevier: Amsterdam. — 2004; 207p.
25. Newton D., Khan F., McLaren M. Endotelin-1 levels predict 3-year survival in patient who have amputation for critical leg ischemia // Br. J. Surg. — 2005; 92 (11): 1377–1381.
26. Lee A., Fowkes I. Haemostatic and rheological factors in intermittent claudication: the influence of smoking and extent of arterial disease // Br. J. Haematol. — 1996; 92 (1): 226–230.
27. McKenna R. Abnormal coagulation in the postoperative period contributing to excessive bleeding. Med. Din // North Am. — 2001; 85 (5): 1277–1310.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
