Article types: Science - practice

Эндотелиальная дисфункция у пациентов с сахарным диабетом

Zsolt Bagi, Attila Feher, Huijuan Dou, Zuzana Broskova Центр сосудистой биологии, Медицинский колледж Джорджии, Университет Джорджия Регентс (Georgia Regents University), г. Огаста, Джорджия, США
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смерти в западных странах. Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных заболеваний, которое значительно ускоряет развитие ИБС. Полученные в ходе экспериментальных исследований доказательства указывают на то, что снижение биодоступности оксида азота (NO) в эндотелии коронарных артерий способствует развитию ИБС при СД. Недавние исследования показывают, что в коронарных артериях пациентов с СД отмечается селективное нарушение синтеза NO, которое преимущественно обусловлено ограниченной доступностью предшественника эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) – L-аргинина. Важно отметить, что эти исследования продемонстрировали, что СД (независимо от наличия ИБС) приводит к селективной активации аргиназы-1. Аргиназа-1, по-видимому, играет важную роль в ограничении доступности L-аргинина в непосредственной близости eNOS в сосудах пациентов с СД. В данном кратком обзоре оцениваются последние клинические исследования, демонстрирующие патологическую роль сосудистой аргиназы-1 у людей с СД. В настоящее время активно обсуждается вопрос о том, станет ли аргиназа-1, которая имеет решающее значение в синтезе различных фундаментальных полиаминов в организме человека, мощной терапевтической мишенью для профилактики ИБС, ассоциированной с СД.

Сахарный диабет приводит к снижению доступности NO в коронарных артериях

Сахарный диабет ассоциирован с повышенной частотой сердечно-сосудистых заболеваний, которые объясняют достоверно повышенные показатели заболеваемости и смертности в популяции пациентов с СД. Ишемическая болезнь сердца является одним из ключевых проявлений ассоциированного с СД поражения сосудов – патологии, которая предрасполагает пациентов с СД к ишемии миокарда. Механизмы, лежащие в основе развития ИБС у людей с СД, остаются не до конца ясными, поэтому эффективные превентивные терапевтические стратегии не могут быть приняты у данной категории пациентов. Резерв коронарного кровотока, определяемый с помощью соотношения коронарного кровотока в условиях максимальной агонист-индуцированной вазодилатации и коронарного кровотока в состоянии покоя, у пациентов с СД снижен даже при отсутствии значимого стеноза эпикардиальных коронарных артерий [1]. Nemes и соавторы продемонстрировали, что у пациентов с СД 2-го типа отмечается сниженный резерв коронарного кровотока [2] – состояние, которое, как было выявлено, ассоциировано с повышенной частотой будущего эпизода ишемии миокарда у пациентов с СД [3]. У больных СД отмечается эндотелиальная дисфункция, которая характеризуется нарушением потоко- и ацетилхолин(АХ)-индуцированного расслабления плечевой артерии [4] и резистивных сосудов предплечья [5]. Nitenberg и соавторы продемонстрировали, что дилатация коронарной артерии нарушена у пациентов с СД и ангиографически нормальными коронарными артериями [6]. Kaneda и соавторы провели исследование, в ходе которого 165 пациентам была выполнена внутрикоронарная инъекция АХ, и установили, что СД являлся наиболее сильным предиктором АХ-индуцированнного вазоспазма [7]. Это и другие исследования пришли к выводу о том, что СД ассоциирован с нарушением дилататорной функции коронарных артерий, и это проявляется в виде сниженного вазодилататорного ответа или даже вазоконстрикторной реакции [8–10]. Предшествующие исследования показали, что у животных с экспериментальной инсулинорезистентностью и СД отмечалась сниженная NO-опосредованная агонист-индуцированная дилатация церебральных, мезентериальных, коронарных микрососудов и микрососудов скелетных мышц [11–16]. Исследования, проведенные на базе нашей лаборатории, продемонстрировали, что в модели коронарных артерий у грызунов с СД отмечалась нарушенная АХ-индуцированная дилатация, которая преимущественно обусловлена снижением синтеза и/или биодоступности NO [17–20]. Katakam и соавторы показали, что у тучных крыс Цукера еще до нарушения АХ-опосредованной вазодилатации снижается NO-опосредованная дилатация коронарных сосудов в ответ на инсулин [14]. Это представляется особенно важным, поскольку было показано, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста I стимулируют NO-опосредованную вазодилатацию [21]. Оксидативный стресс, возникающий в ответ на гипергликемию и инсулинорезистентность [14, 22–28], считается одним из ключевых факторов, приводящих к снижению NO-зависимой вазодилатации. В поддержку этого возможного варианта развития событий свидетельствует тот факт, что пероральный прием антиоксиданта витамина С предотвращал уменьшение индуцированной метахолином дилатации плечевой артерии у пациентов с СД [29]. Однако другие исследования не смогли выявить какой-либо благоприятный эффект антиоксидантной терапии в профилактике вызванных СД сосудистых осложнений [30, 31]. Например, применение добавок на основе витамина Е на протяжении 8 недель не восстанавливало сниженную АХ- и брадикинин-индуцированную дилатацию плечевых артерий у пациентов с СД [32]. Эти вышеупомянутые наблюдения подняли вопросы об эффективности антиоксидантной терапии в предотвращении эндотелиальной дисфункции, связанной с СД. Чтобы разрешить эти очевидные противоречия, недавние исследования предполагают решающую роль реактивных форм азота в развитии связанных с СД сосудистых осложнений [33]. Константа скорости реакции между супероксид-анионом NO в 3–5 раз выше, чем скорость супероксид-аниона, утилизируемого супероксиддисмутазой [34]. Следует учитывать, что NO посредством взаимодействия с супероксид-анионом генерирует различные реактивные формы азота, такие как пероксинитрит (ONOO-), обладающий высокой реакционной способностью. ONOO- оказывает многочисленные отрицательные эффекты на сердечно-сосудистую систему и играет решающую роль в развитии сосудистой патологии, индуцированной СД [33]. ONOO- является мощным окислителем, который вызывает быстрое истощение сульфгидрильных групп, повреждение ДНК, окисление белка и нитрование ароматических аминокислотных остатков в белках, приводя, в частности, к образованию 3-нитротирозина [33]. Хотя эндогенные клеточные механизмы, направленные на предотвращение повреждающего эффекта ONOO-, четко не определены, последние доклинические исследования свидетельствуют, что более селективное целенаправленное воздействие на ONOO- имеет более значительный потенциал, чем использование традиционных антиоксидантов [35].

Дефицит кофакторов eNOS при ишемической болезни сердца

Известно, что адекватный уровень субстратов и кофакторов для NO-синтаз, таких как L-аргинин [36] и тетрагидробиоптерин (BH4), крайне важен для синтеза NO [37, 38]. Было показано, что СД влияет на доступность этих кофакторов, тем самым приводя к уменьшению синтеза NO. Чтобы предоставить экспериментальные доказательства для этого возможного варианта развития событий, Ihlemann и соавторы продемонстрировали, что у здоровых людей индуцированное с помощью глюкозотолерантного теста снижение кровотока в сосудах предплечья восстанавливается путем предварительного применения BH4 [39]. Сочетанная инфузия BH4 и предшественника эндотелиальной синтазы NO (eNOS) L-аргинина в вены предплечья у пациентов с СД предотвращала индуцированную ишемией и реперфузией эндотелиальную дисфункцию в плечевой артерии [40].

Применение L-аргинина для предотвращения эндотелиальной дисфункции у пациентов с ишемической болезнью сердца

L-аргинин – субстрат для NO-синтазы – является предшественником для синтеза NO в сосудистом эндотелии. Ранее проведенные клинические исследования указывали на то, что применение L-аргинина может повышать биодоступность NO и расширять коронарные артерии [47]. Например, внутрикоронарная инфузия L-аргинина у пациентов с ИБС ослабляла вазоконстрикторный ответ на внутрикоронарное введение АХ и повышала коронарный кровоток [48]. Lerman и соавторы исследовали эффект длительного применения L-аргинина (9 г в сутки) у пациентов с необструктивной коронарной болезнью и выявили значительно улучшившийся коронарный вазодилататорный ответ на АХ [49]. Ограниченное количество исследований доступно для оценки острых и долгосрочных эффектов лечения L-аргинином у пациентов с СД. В недавнем исследовании крупной когорты, включавшей 2236 пациентов, набранных в рамках исследования LURIC (Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health), пациенты с СД 2-го типа имели достоверно меньшую доступность L-аргинина, чем пациенты без диабета [52]. Исследование показало, что лечение L-аргинином (8,3 г в сутки на протяжении 21 дня) улучшало эндотелиальную дилататорную функцию и повышало чувствительность к инсулину у пациентов с СД 2-го типа [53]. Авторы заключили, что L-аргинин проявляет свои благоприятные эффекты посредством снижения уровня глюкозы крови натощак и постпрандиального уровня глюкозы и нормализации соотношения адипонектин/лептин [53]. Таким образом, определенные доказательства указывают на то, что у пациентов с СД уровень L-аргинина снижен, и назначение L-аргинина может улучшать эндотелиальную функцию. Пока не выяснено, опосредован ли этот эффект напрямую через повышение сосудистой доступности NO или косвенно – через повышение чувствительности к инсулину. Учитывая эти эффекты в совокупности, возможно, что пациенты с СД могут получить пользу от применения L-аргинина, но открытыми все еще остаются несколько важных вопросов, включая безопасность и эффективность лечения L-аргинином больных СД с сопутствующей ИБС, в особенности пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Список литературы находится в редакции.

Печатается в сокращении.

Статья впервые опубликована 26.09.2013 г. в журнале «Frontiers in immunology», т. 4, ст. 293.

Перевод: Елена Терещенко

Our journal in
social networks:

Issues Of 2014 Year

Contents Of Issue 3 (66), 2014

  1. Н.Т. Ватутин, Е.В. Ещенко, Ю.П. Гриценко и др.

  2. С.В. Какорин, Л.Б. Круглый, А.М. Мкртумян

  3. Д.Д. Зербіно, О.Б. Куриляк

  4. М.М. Танашян, А.А. Раскуражев, О.В. Лагода и др.

  5. Н.В. Свиридов, Д.Ш. Дюба, Ю.В. Родин

Contents Of Issue 2 (65), 2014

  1. Н.Т. Ватутин, Е.В. Ещенко, Ю.П. Гриценко

  2. В.Т. Кривихин, А.В. Чернобай, М.Е. Елисеева и др.

  3. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  4. З.А. Суслина, А.О. Чечеткин, Г.И. Кунцевич и др.