Гепатопротекция у больных ишемической болезнью сердца

В.А. Визир, И.Н. Волошина, И.А. Мазур, Н.А. Волошин, И.Б. Приходько, Запорожский государственный медицинский университет

Распространенность и заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) в Украине составляет третью часть в структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы [6]. Главными причинами смертности при ИБС являются инфаркт миокарда и внезапная (аритмическая) смерть, поэтому длительная, патогенетически обоснованная многокомпонентная терапия данной патологии жизненно необходима. Во многих крупных рандомизированных исследованиях доказана эффективность антиагрегантной, липидоснижающей, гипотензивной, антиаритмической терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Однако вопросы безопасности групп используемых препаратов, особенно в условиях их комбинирования, освещены недостаточно [6, 10, 15]. Пациенты с ИБС, получающие длительную терапию тремя-четырьмя препаратами, зачастую обеспокоены экстракардиальным влиянием данных лекарственных средств, особенно на функции желудочно-кишечного тракта и почек. Получив ответ от врача, что польза от медикаментозной терапии гораздо больше, чем наносимый вред печени, многие пациенты нарушают комплайенс на амбулаторном этапе, занимаются самолечением либо отменяют часть препаратов. В результате постулируемые отечественные и международные рекомендации о как можно более длительной антиишемической терапии становятся формальностью, что неблагоприятно сказывается на показателях заболеваемости и смертности населения [6, 9, 13].
Учитывая детоксикационную роль печени, можно априори утверждать, что не существует лекарственных препаратов, которые в определенных условиях не вызывали бы нарушений ее функций [2, 8]. В современных источниках литературы отмечено увеличение числа лекарственных поражений печени, которые связаны с широкой доступностью медикаментов вследствие безрецептурного отпуска. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых средств: если больной принимает шесть препаратов и более, вероятность побочного действия может достигать 80% [2, 12]. В большинстве случаев гепатобилиарные осложнения реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз без отчетливых клинических проявлений или сопровождаются умеренным астеническим и диспептическим синдромами [8, 14]. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как амиодарон, статины, аспирин, обязательных при лечении ИБС.
Практически во всех крупномасштабных исследованиях по применению амиодарона у больных ИБС была отмечена достоверно большая частота нарушений функции печени по сравнению с плацебо. Так, в исследовании ATMAI проанализированы основные побочные эффекты амиодарона, о которых сообщалось в шести двойных слепых контролируемых плацебо испытаниях [9]. Амиодарон повышал риск развития гипотиреоза (отношение шансов [ОШ] составляло 7,3), гипертиреоза (ОШ 2,5), легочных инфильтратов (ОШ 3,1), брадикардии (ОШ 2,6) и нарушений функции печени (ОШ 2,7). Через два года в группе амиодарона от лечения отказалось больше больных, чем в группе плацебо (41 и 27% соответственно), преимущественно из-за побочных эффектов.
В метаанализе ATMAI использованы данные по каждому больному, но многофакторный регрессионный анализ не проведен. В исследовании CAMIAT до его полного завершения были исключены 42,3% пациентов группы амиодарона и 28,5% – группы плацебо. Разница (D 14%) между этими показателями обусловлена побочными эффектами амиодарона [11]. Во многоцентровом исследовании КОРСАР-СН, проводившемся в Украине, частота побочных эффектов амиодарона, потребовавшая его отмены, составила 4,9%. Однако исследование проводилось только в течение трех недель, чего явно недостаточно для оценки безопасности длительного применения препарата [4].
Изолированное повышение активности аминотрансфераз при длительном приеме лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, может впоследствии способствовать развитию тяжелых гепатитов с трансформацией в цирроз, бессимптомное течение которого отмечается более чем у 30% пациентов [8, 14]. В связи с этим наличие изолированного цитолитического синдрома может быть расценено как возможный маркер лекарственной патологии печени. Для коррекции медикаментозных гепатопатий рекомендовано назначать гепатопротекторы, воздействующие на основные патогенетические механизмы повреждения органа [7, 8]. Одним из высокоэффективных гепатопротекторов считается тиотриазолин, обладающий антитоксическим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным, репаративным, противовоспалительным и иммуномодулирующим влиянием на печень [3].
Цель настоящего исследования – оценка влияния длительной терапии амиодароном на функцию печени у больных ИБС и возможность проведения коррекции выявленных нарушений гепатопротектором тиотриазолином.

Материалы и методы исследования
Было обследовано 52 пациента (39 мужчин и 13 женщин) с документированной ИБС, которые получали комбинированную медикаментозную терапию согласно отечественным и международным рекомендациям на протяжении трех месяцев и более [6, 10, 15]. Средний возраст больных составил 56,7 ± 3,4 года. Критерий включения пациентов в исследование – длительный прием трех препаратов и более, обязательным из которых был амиодарон, назначенный для лечения манифестных аритмий. В таблице 1 представлена частота различных форм ИБС в когорте обследованных больных. Критериями исключения были документированные гепатиты и циррозы печени различной этиологии, диагностированные до начала приема препаратов для лечения ИБС.
Для оценки функционального состояния печени были проанализированы показатели содержания билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), тимоловой пробы, щелочной фосфатазы до приема препаратов и через 3 месяца терапии. В эти же сроки всем больным проводили ультразвуковое исследование печени. При выявлении перечисленных показателей выше референтных значений на фоне проводимой терапии пациентам дополнительно назначали тиотриазолин в суточной дозе 600 мг/сут (по 2 таблетки 3 раза в день) в течение 21 дня, после чего повторно анализировали лабораторные показатели. Результаты обрабатывали методами вариационной статистики, различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение
Анализ полученных результатов показал, что базисная терапия ИБС у каждого пациента состояла в среднем из четырех препаратов (табл. 2). Амиодарон назначали всем пациентам, вторым по частоте назначения был аспирин, далее – β-блокаторы, статины, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антикоагулянты. Базисную терапию предписывали согласно действующим отечественным и международным рекомендациям, в которых постулируется неопределенно длительный прием данных препаратов.
До приема базисной терапии у больных ИБС не отмечено субъективных и объективных признаков поражения печени, через 3 месяца приема препаратов 6 пациентов (11,5%) предъявили жалобы на чувство тяжести в правом подреберье, увеличение размеров печени и признаки различных форм стеатоза, верифицированные при проведении ультразвукового исследования, отмечены у 14 больных (26,9%), бессимптомный цитолитический синдром зарегистрирован у 25 больных (48%). Динамика основных лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени, представлена в таблице 3.
Как видно из приведенных данных, на фоне базисной терапии достоверное увеличение уровней аминотрансфераз и тимоловой пробы, являющихся критериями цитолитического синдрома, отмечено у 31 пациента (59,6%), также имела место тенденция к повышению уровней общего билирубина и щелочной фосфатазы, однако их значения не превышали референтных. Базисные препараты не отменяли, поскольку в этом случае значительно возрастал потенциальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, продолжение терапии представлялось рациональным.
В качестве гепатопротектора и стабилизатора клеточных мембран в дополнение к базисной терапии ИБС 31 пациенту с документированными нарушениями функции печени назначали тиотриазолин.
В результате проведения гепатопротекторной терапии наблюдалась положительная динамика клинических и лабораторных симптомов, через 21 день после приема тиотриазолина у большинства пациентов уменьшилась выраженность астенического синдрома. На тяжесть в правом подреберье продолжал предъявлять жалобы один больной, который отмечал уменьшение выраженности болевого синдрома. Размеры и эхоструктура печени, подтвержденные ультразвуковым исследованием, нормализовались у 10 пациентов (32,2%). Анализ динамики лабораторных показателей на фоне приема тиотриазолина свидетельствовал о достоверном снижении уровней аминотрансфераз и тимоловой пробы, причем их значения были сопоставимы с исходными показателями (табл. 4).
Таким образом, применение тиотриазолина на фоне базисной терапии у больных ИБС способствовало достоверному снижению количества побочных эффектов, обусловленных многокомпонентной терапией. Это объясняется, прежде всего, особенностями механизмов взаимодействия изучаемых препаратов.
В данном исследовании амиодарон получали все пациенты, поэтому выявленные изменения следует рассматривать с точки зрения влияния этого препарата на метаболизм клеток печени. Амиодарон медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте и связывается с белками плазмы крови, его максимальная концентрация достигается в течение нескольких часов после приема. Препарат депонируется в жировой ткани, скелетных мышцах, печени и других органах. Период полувыведения амиодарона может колебаться от нескольких недель до трех месяцев [1], что обусловливает медленное начало действия и длительный эффект. Накапливаясь в митохондриях гепатоцитов, препарат подавляет метаболизм жирных кислот и вызывает стеатоз печени (теория «первичного толчка») [1, 5, 8, 13]. Амиодарон также нарушает процессы переноса электронов в дыхательной цепи, что способствует выработке супероксид-анионов, инициирующих каскад оксидативного стресса, приводящего к повреждению печени и развитию стеатогепатита (теория «второго толчка»). Препарат значительно повышает продукцию митохондриями активных форм кислорода и в 5-10 раз интенсифицирует активность оксидативного стресса. Активные формы кислорода потенцируют перекисное окисление липидов, при этом высвобождаются продукты перекисного окисления, повреждающие мембраны гепатоцитов и других клеток печени. В дальнейшем активные формы кислорода и продукты пероксидации повреждают дыхательную цепь и митохондриальный геном, что приводит к апоптозу и некрозу вследствие энергетического дисбаланса. Активные формы кислорода оказывают также стимулирующее влияние на звездчатые клетки, что в итоге вызывает фиброз. При микроскопическом исследовании установлено появление крупнокапельного ожирения гепатоцитов.
Мелкокапельное ожирение гепатоцитов может развиться и на фоне приема аспирина, который в данном исследовании был вторым по частоте назначения препаратом [8]. Жировые капли не повреждают непосредственно гепатоциты, однако в ряде случаев вызывают воспалительные изменения, подобные алкогольному гепатиту: набухание гепатоцитов и отложение в них телец Меллори, инфильтрацию нейтрофилами и перицеллюлярный фиброз. Данная особенность может трактоваться как неалкогольный стеатогепатит, который является предцирротическим состоянием [8].
Статины могут увеличивать чувствительность рецепторов гепатоцитов к липопротеидам низкой плотности, в результате чего увеличивается захват клетками печени жирных кислот, что способствует развитию гиполипидемического эффекта. Избыток жирных кислот в гепатоцитах в условиях повышенной активности процессов оксидативного стресса приводит к накоплению недоокисленных жирных кислот внутри гепатоцитов. Недоокисленные жирные кислоты оказывают повреждающее действие на мембраны гепатоцитов, вызывая цитолиз. Таким образом, длительное применение комбинации амиодарона, аспирина и статинов может потенцировать негативные эффекты относительного повреждающего влияния на печень, приводить, по меньшей мере, к стеатогепатиту. Учитывая тот факт, что основным патофизиологическим компонентом стеатогепатита является оксидативный стресс, при котором значительно снижен уровень супероксиддисмутазы, назначение эффективной антиоксидантной и антиапоптической терапии представляется актуальным и рациональным. Добавление тиотриазолина к базисному лечению ИБС в данном исследовании значительно улучшало клиническо-биохимические показатели функционирования печени. Это объясняется способностью препарата «улавливать» активные формы кислорода, которые в большом количестве вырабатываются в митохондриях гепатоцитов под влиянием амиодарона. Подобное действие тиотриазолин проявляет благодаря наличию в его структуре тиогруппы, которая придает всей молекуле высокие восстановительные свойства и способность принимать электроны от активных форм кислорода [3]. Активируя внутриклеточные антиоксидантные ферменты, тиотриазолин способствует более экономному расходованию эндогенного токоферола и предотвращает процессы окисления липидов, которые накапливаются в большом количестве в гепатоцитах под влиянием аспирина, статинов и амиодарона. При этом жирные кислоты представляют угрозу для клеточного функционирования при условии активации их окисления. Отчетливый гепатопротекторный эффект тиотриазолина продемонстрирован во многих экспериментальных и клинических исследованиях, проведенных в различных регионах Украины [3]. В работах, выполненных под руководством профессора В.Н. Хворостинки, после изучения действия тиотриазолина в сравнении с карсилом сделано заключение, что больным с диффузными поражениями печении с преимущественным нарушением пигментного, белкового и ферментативного обменов предпочтительнее назначать тиотриазолин [7].
Таким образом, в традиционной кардиологической практике существует необходимость оценки возможных взаимодействий длительного применения традиционных препаратов для лечения ИБС, в частности амиодарона с другими препаратами, которые могут существенно влиять на показатели эффективности и безопасности лечения.

Выводы
1. Базисная терапия ИБС, применяемая длительное время, может вызывать нарушения функции печени по типу неалкогольного стеатогепатита или малосимптомного цитолитического синдрома.
2. В случае необходимости длительного приема базисных препаратов для лечения ИБС целесообразно назначать эффективные гепатопротекторы, из которых наибольшее патогенетическое обоснование имеет тиотриазолин.
3. Тиотриазолин достоверно уменьшает количество и выраженность побочных эффектов препаратов, традиционно применяемых в терапии ИБС, что позволяет рекомендовать его для уменьшения явлений гепатотоксичности.

Литература
1. Бобров В.А. Клиническая фармакодинамика и фармакокинетика амиодарона и тактика его применения // Ліки. – 2003. – № 2. – С. 44-48.
2. Вікторов О.П., Порохняк Л.А. Побічний вплив ліків на печінку // Ліки. – 1996. – № 1. – С. 3-13.
3. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Tиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. – Запорожье, 2005. – 160 с.
4. Воронков Л.Г., Дзяк Г.В., Целуйко В.И. и др. Организация и результаты многоцентрового исследования КОРСАР-СН // Український кардіологічний журнал. – 2005. – № 1. – С. 62-67.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Лебедева О.В. и др. Амиодарон (кордарон): место в современной антиаритмической терапии // Клиническая фармакология и терапия. – 1999. – № 8 (4). – C. 71-77.
6. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращання. Аналітично-статистичний посібник для лікарів – кардіологів, ревматологів, терапевтів загальної практики / Під ред. В.М. Коваленка. – К., 2004. – 124 с.
7. Хворостинка В.Н. Эффективность применения тиотриазолина при хронических гепатитах и циррозах печени / Клинический отчет, представленный в Фармакологический комитет. – Харьковский медицинский институт, 1992.
8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство / Пер. с англ. – М.: Гэотар-Медицина, 1999. – 864 с.
9. Amiodarone Trials Meta-Analyssis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomized trials // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – P. 1417-1424.
10. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina-summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina] // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 149-158.
11. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R., Gent M. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT: Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 675-682.
12. DeLeve L.D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Gastroenterol Clin N Am. – 1995. – Vоl. 24. – P. 787-810.
13. Goldschlager N., Epstein A.E., Naccarelli G. et al. Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiodarone // Аrch Intern Med. – 2000. – Vol. 160. – P. 1741- 1748.
14. Madan K., Batra Y., Panda S.K. et al. Role of polymerase chain reaction and liver biopsy in the evaluation of patient with asymptomic transaminitis: implication in diagnostic approach // J Gastroenterol Hepatol. – 2004. – Vol. 19. – № 11. – P. 1291-1299.
15. O’Rourke R.A. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease // Curr Probl in Cardiol. – 2001. – Vol. 26. – № 3. – P. 193-238.

Поделиться с друзьями: