Доказательная медицина. Насколько она доказательна?

В.А. Шульман, Красноярская государственная медицинская академия

В 1990 г. канадский ученый из университета МакМастер впервые предложил термин evidence based medicine, который в настоящее время получил исключительно широкое распространение [1]. Перевод этого термина различен: «доказательная медицина», «медицина, основанная на доказательствах», «лечение, основанное на доказательствах». Последние два определения конкурируют между собой, поскольку английское слово medicine может переводиться и как «медицина», и как «лечение». Мы в своей статье будем придерживаться термина «доказательная медицина» (ДМ).
Существуют различные определения этого понятия. В соответствии с одним из них, ДМ – это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного [2]. Иными словами, ценные знания, полученные в ходе масштабных, достоверных научных исследований, используются затем для принятия решений о назначении обследования и лечения конкретного больного.
Каковы причины перехода от медицины эмпирической к доказательной? Последние 100-150 лет были периодом развития фундаментальных медицинских дисциплин. Удалось объяснить многие аспекты функционирования человеческого организма, закономерности развития болезней, создать новые методы их лечения. В результате сформировалось убеждение, что достаточно иметь теоретические знания о болезни и ее развитии, чтобы эффективно ее лечить. Практическим подтверждением теоретических представлений считался не всегда систематизированный личный опыт. Примером может служить широкое распространение в кардиологии так называемых метаболических препаратов (кокарбоксилаза, рибоксин, АТФ, различные антиоксиданты и др.), эффективность которых доказана лишь теоретически. Но несмотря на бурный прогресс медико-биологических наук, наши знания о человеческом организме, тем более о больном организме, не носят и никогда не будут носить исчерпывающего характера. В связи с этим только на основании теоретических знаний мы никогда не сможем создать эффективного и безопасного метода лечения, который одинаково хорошо работал бы у большинства больных. Практика показала, что многие лекарственные средства и методы лечения, которые теоретически и в эксперименте были эффективны, на практике оказывались бесполезными, а то и вредными. Таким образом, для дальнейшего развития медицины необходим новый подход, новый тип клинических исследований, который учитывал бы все многообразие реакций организма, с одной стороны, и нивелировался бы до минимума субъективизм исследователя – с другой.
С приходом в медицину статистических методов и созданием отдельной дисциплины – биостатистики – удалось создать методику и дизайн проведения таких исследований. В настоящее время считается законом, согласно которому всякий новый метод диагностики и лечения болезни, прежде чем будет рекомендован для практического применения, должен пройти достаточно масштабные многоцентровые рандомизированные клинические исследования (РКИ). Именно РКИ создают фундамент для современной доказательной медицины.
Существуют три основные принципа проведения РКИ: сравнение, рандомизация и «ослепление». В исследование обычно включают две или более сравниваемые группы. Для того чтобы они были сравнимы, осуществляется их рандомизация. Для проведения рандомизации используют таблицы случайных чисел или чаще специальные компьютерные программы. В многоцентровых исследованиях рандомизацию осуществляют в координационных центрах с помощью специальной телефонной связи, по факсу или через интернет.
Важнейшим принципом проведения РКИ является их «ослепление» для исключения субъективного фактора. Больных, как указывалось выше, путем рандомизации делят на группы. При этом одна группа получает исследуемый препарат, другая – плацебо («пустышку»). Ни врач, ни больной не знают, кому назначен действующий препарат, а кому плацебо, поэтому исследование называют двойным слепым (double blind). При этом исключается субъективный фактор в оценке тех или иных симптомов. Правда, в настоящее время назначение плацебо все чаще стараются избегать, если прием плацебо исключает активное лечение больного. Гораздо чаще проводят сравнение двух активно действующих препаратов: «старого» и нового, еще не достаточно изученного, при этом сохраняется принцип «ослепления».
Иногда «ослепление» требует значительных затрат и «ухищрений». Например, недавно закончилось масштабное исследование EXTRACT-TIMI-25, в котором наша клиника принимала активное участие. В этом исследовании изучали сравнительную эффективность и безопасность лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) нефракционированным и фракционированным гепарином (эноксапарином). Одна группа больных получала нефракционированный гепарин и плацебо эноксапарина, другая – эноксапарин и плацебо нефракционированного гепарина. Таким образом, одной из особенностей исследования было использование двух плацебо и столько же сравниваемых активно действующих препаратов. Однако нефракционированный гепарин обычно вводится под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое существенно снижается в процессе введения препарата, плацебо гепарина не влияет на АЧТВ. Чтобы скрыть от исследователя данные АЧТВ, не «расслепить» исследование и при этом не навредить больному, всех исследователей снабжали специальным прибором для определения АЧТВ. Но этот прибор показывал лишь условные цифры, которые передавали в координационный центр Бельгии по телефону. Оттуда сообщали истинные цифры АЧТВ, если больной получал нефракционированный гепарин, или условные цифры, если больной получал плацебо гепарина.
Все планируемые РКИ должны получать одобрение этического комитета, который рассматривает, насколько в планируемом исследовании будут соблюдаться все правила GCP (good clinical practice) – качественной клинической практики. GCP – это свод правил проведения клинических исследований, соблюдение которых позволяет не нарушать интересы и права участвующих в нем больных [3]. Одним из обязательных правил GCP является подписание больным добровольного информированного согласия на участие в исследовании, в котором должны быть указаны все особенности проводимого испытания, а также то, как участие в нем может повлиять на здоровье пациента.
Полученные результаты многоцентрового исследования объединяют, «расслепляют» и подвергают тщательной статистической обработке и анализу, чтобы выявить и оценить достоверность полученных результатов. При оценке результатов в кардиологии обращают внимание на так называемые твердые конечные точки – общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, возникновение таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда, мозговой инсульт. Параллельно исследуют суррогатные конечные точки, под которыми понимают частоту госпитализаций за исследуемый период, уменьшение выраженности или исчезновение того или иного симптома в процессе лечения.
В ряде исследований ограничиваются изучением суррогатных конечных точек. В качестве примера можно привести исследование CARISA, в котором наша клиника также принимала участие. В этом международном многоцентровом РКИ изучали эффективность нового метаболического препарата ранолазина у больных со стабильной стенокардией. Исследование было двойным слепым. В качестве конечной точки использовали продолжительность физической нагрузки на тредмиле до возникновения ишемических изменений на ЭКГ или приступа стенокардии у больных, принимавших перед нагрузкой ранолазин или плацебо.
Результаты исследования показали достоверное увеличение продолжительности нагрузки после приема ранолазина по сравнению с плацебо. Однако все же следует подчеркнуть, что исследования с использованием суррогатных конечных точек в качестве единственных критериев эффективности лечения считаются менее ценными, и если используются в клинических рекомендациях, то с определенными оговорками.
Результаты проведенных исследований входят в основу международных или национальных клинических рекомендаций по диагностике или лечению того или иного заболевания. При этом рекомендации для проведения той или иной терапии или процедуры делятся на три класса.
Класс I: имеются доказательства и общее согласие, что данная терапия или процедура полезна и эффективна.
Класс II: есть противоречивые доказательства и мнения относительно полезности и эффективности данной терапии или процедуры.
Класс IIа: большая часть доказательств или мнений в пользу процедуры или лечения.
Класс IIb: меньше данных за полезность процедуры/лечения.
Класс III: получены доказательства и общее согласие, что данная процедура/лечение неэффективна и может быть вредной.
Сами доказательства делятся на три уровня и базируются:
• уровень А – на данных многоцентровых рандомизированных исследований или метаанализа (объединенного анализа нескольких исследований);
• уровень В – на материалах одного рандомизированного исследования или нескольких нерандомизированных исследований;
• уровень С – только на консенсусе мнений экспертов.
В последнее время стали проводить масштабные РКИ, в которых осуществляется сравнение эффективности и безопасности трех или четырех различных препаратов при лечении одного заболевания. Примером может служить исследование ALLHAT, в котором 42 418 больных артериальной гипертензией были разделены на 4 группы, и в течение 6 лет им проводили лечение гипотензивными препаратами различных классов. Такие масштабные РКИ в настоящее время называют мегатрайлами. Одним из результатов этого исследования была рекомендация исключить из практики лечения артериальной гипертензии α-адреноблокаторы, при лечении которыми у больных значительно чаще, чем при лечении другими препаратами, развивалась сердечная недостаточность (СН).
Необходимость в масштабных РКИ возникает тогда, когда популяция гетерогенна, больные получают различную сопутствующую терапию, в процессе исследования предполагается малое количество клинически значимых конечных событий (твердых конечных точек). В этих случаях приходится увеличивать статистическую мощность исследования [4].
Проведение масштабных РКИ (мегатрайлов) требует огромных затрат, многие из них обходятся в десятки миллионов долларов. Более 60% финансирования РКИ осуществляют фармацевтические фирмы, производители исследуемых препаратов [4]. В связи с этим возникает проблема определенного давления производителей на исследователей. Для исключения этого давления созданы специальные аудиторские организации, которые осуществляют контроль как непосредственно при проведении исследования, так и при подведении итогов.
Первые же РКИ, проведенные в кардиологии в 80-х годах прошлого столетия, дали поистине драматические результаты. Для оценки эффективности некоторых антиаритмических препаратов было проведено исследование CAST-I. Результаты этого испытания показали, что смертность больных, принимавших антиаритмические препараты (флекаинид и морицизин), оказалась достоверно выше, чем смертность принимавших плацебо. Проверочное исследование CAST-II подтвердило эти результаты. Эти исследования с особой убедительностью показали необходимость использования принципов ДМ для проверки не только эффективности, но и безопасности как старых, так и новых методов терапии во всех разделах медицины.
Интересно проследить, как под влиянием проводимых РКИ изменились за два десятилетия представления о принципах терапии СН. До середины 80-х – начала
90-х годов прошлого столетия основными средствами лечения СН считали сердечные гликозиды и диуретики. Однако целая серия крупных РКИ, проведенных в 80-е годы, показала, что препаратами первого ряда в лечении СН должны быть ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), которые блокируют действие активизированной во время СН ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Эти исследования (CONSENSUS, SOLVD и другие) считаются в настоящее время классическими. В середине 90-х годов появились другие сенсации в терапии СН. После проведения РКИ (MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS-I, CIBIS-II) выявился парадоксальный факт: β-адреноблокаторы, ранее противопоказанные для лечения СН, поскольку они понижают сократительную функцию миокарда, существенно снижают смертность у больных с этим заболеванием.
При проведении целого ряда РКИ было установлено, что практически все иАПФ эффективны при СН, поэтому сделано заключение о том, что препараты этой группы обладают класс-эффектом при лечении СН. В то же время доказано, что только три β-адреноблокатора эффективны при СН, то есть препараты этой группы не обладают класс-эффектом при лечении СН. Класс-эффект – один из важнейших терминов, используемых в ДМ.
Каково же с позиций ДМ отношение к «старым» препаратам: сердечным гликозидам и диуретикам в лечении СН? Дигиталис и его очищенный препарат дигоксин используют при лечении СН уже более 200 лет. С.П. Боткин в свое время говорил, что если бы не было дигиталиса, то он бы не захотел работать врачом. Накоплен огромный клинический опыт по применению дигиталиса/дигоксина. В 1996 г. очередной Европейский конгресс кардиологов был посвящен 200-летию открытия Уайзерлинга, предложившего в 1796 г. лечение СН дигиталисом. Конгресс проходил в Бирмингеме, поскольку именно там работал Уайзерлинг. И на этом конгрессе были впервые оглашены результаты первого РКИ, посвященного оценке эффективности и безопасности дигоксина при лечении СН. Исследование получило название DIG. Интерес к результатам исследования был настолько огромным, что в зале на тысячу мест многим участникам конгресса пришлось сидеть на полу.
В исследовании участвовали 7 788 больных, половина из них на протяжении пяти лет получала дигоксин, половина – плацебо. Результаты исследования показали, что дигоксин не влиял на смертность больных с СН, но у лиц, получавших дигоксин, было меньше обострений и госпитализаций. Здесь уместно вспомнить о твердых и суррогатных конечных точках. Результаты лечения СН дигоксином оказались гораздо более скромными, чем при лечении этого синдрома препаратами иАПФ и β-адреноблокаторами. Поэтому сердечные гликозиды, в частности дигоксин, отошли к препаратам второго ряда в лечении СН.
Какова ситуация с другим традиционным принципом лечения СН – диуретической терапией? До настоящего времени ни одного РКИ по оценке эффективности диуретиков при СН не проводилось, потому что любому врачу ясно: отмена диуретиков у больных с застойной СН или замена их на плацебо приведет к резкому ухудшению состояния больных или их смерти. Поэтому никакой этический комитет не согласится на проведение такого исследования. Пример с диуретиками показывает, что принципы ДМ не являются всеобъемлющими. Оказывается, что в определенных случаях эмпирический подход в лечении более рационален, чем догматическое применение принципов ДМ.
В последнее время приходится слышать и другие критические замечания в отношении ДМ. В частности, указывается, что результаты РКИ не всегда можно безоговорочно переносить в реальную клиническую практику. Это связывают с тем, что нередко в РКИ отбирают больных без сопутствующих заболеваний, с относительно легким течением заболевания, больных сравнительно молодого возраста [5]. Для исправления этого положения проводятся специальные РКИ для больных с двумя сопутствующими заболеваниями и более, например пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом, больных старших возрастных групп (старше 70 и даже 75 лет).
Тем не менее данные РКИ не всегда отражают жизненные реалии. Для примера можно привести ситуацию с лечением ОИМ. Общепризнано, что основной задачей при лечении ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ является восстановление кровотока в инфарктсвязанной коронарной артерии (реперфузия). Существует два способа реперфузии: медикаментозный (с помощью тромболитических препаратов) и механический (ангиопластика).
Проведен целый ряд небольших РКИ, результаты которых, казалось бы, убедительно показали преимущество ангиопластики перед тромболитической терапией (ТЛТ). Но при проведении сравнительного ретроспективного анализа исходов ИМ в 164 лечебных учреждениях Бельгии за 1999-2001 г. (всего 34 961 больной) различия в летальности в зависимости от метода реваскуляризации (ТЛТ или ангиопластики) оказались незначительны [6]. Авторы анализа объясняют расхождения с данными вышеупомянутых РКИ тем, что все РКИ проводились в центрах с огромным опытом инвазивных внутрикоронарных вмешательств, а ретроспективный анализ, проведенный в Бельгии, охватывал все лечебные учреждения данной страны. Этот пример показывает, что такие РКИ не всегда можно безоговорочно внедрять в лечебную практику.
Иногда данные различных РКИ противоречивы. Тогда для принятия решения о внедрении того или иного вида лечения в клиническую практику приходится предпринимать проверочные исследования. В качестве примера можно привести исследования по эффективности применения сульфата магния при ОИМ. В экспериментальных исследованиях показан кардиопротективный и антиаритмический эффект магния при ОИМ. Метаанализ результатов семи небольших РКИ показал, казалось бы, убедительное снижение летальности больных с ОИМ (на 55%), получавших магний. Однако в проведенном в дальнейшем крупномасштабном исследовании ISIS-4 (1995), включавшем 58 050 больных с ОИМ, различия в летальности в группах больных, получавших магний или плацебо, получено не было. Последующий более детальный анализ исследования показал определенные изъяны в его проведении. Магний большинству пациентов с ОИМ начинали вводить довольно поздно (через 8-12 часов после начала заболевания). К тому времени возможная реперфузия (спонтанная или фармакологическая) уже завершена. Был выявлен и ряд других методологических дефектов. Поэтому принято решение о выполнении еще одного исследования, в котором были бы устранены указанные недостатки. В этом исследовании под названием MAGIC, результаты которого фактически подтвердили данные исследования ISIS-4, участвовала и наша клиника. Только после этого тема лечения больных ОИМ сернокислой магнезией была закрыта.
Эта история показывает, что порой та или иная строчка в международных рекомендациях по лечению различных заболеваний добывается огромным трудом и ценой очень больших затрат. Данные отдельных РКИ в доказательной медицине не всегда должны восприниматься как истина в последней инстанции. Примером того, что даже тщательное исследование нового препарата не всегда оберегает от трагических ошибок, может послужить история с церивастатином. Этот препарат перед выпуском в производство прошел самую тщательную проверку, был проведен целый ряд масштабных РКИ, подтвердивших, казалось бы, не только его эффективность, но и безопасность. Но в последующем препарат снят с производства. Было зафиксировано, что 52 больных, принимавших церивастатин, умерли от рабдомиолиза, что составляет 0,013% всех пролеченных церивастатином. Но это послужило достаточным основанием для запрещения препарата, поскольку другие статины оказались более безопасны.
Итак, насколько доказательна доказательная медицина? Несомненно, что применение принципов ДМ в практической деятельности в значительной мере повышает эффективность и безопасность терапии различных заболеваний. В то же время, как уже говорилось, принципы ДМ нередко подвергаются критике, например в США ДМ часто сравнивают с поваренной книгой, в которой содержатся рецепты лечения больных. С другой стороны, радикальные сторонники ДМ доводят до абсолюта значение результатов РКИ. Истина находится, по-видимому, посередине. «Современная медицина приближается к точным наукам, однако все равно никогда ею не станет. Поэтому индивидуальный опыт и личность врача всегда будут иметь важное значение. Клиницист, не использующий результатов РКИ, подобен капитану, плавающему без компаса и карты. Вместе с тем врач, слепо следующий стандартам и не использующий собственный клинический опыт, не учитывающий индивидуальные возможности больного, похож на человека, путешествующего по карте» [7].
В заключение следует сказать, что принципы ДМ, несмотря на их недостатки, в настоящее время прочно вошли в клиническую практику. Знание их, умение ими пользоваться – важная задача клинициста, исследователя и преподавателя.

Литература
1. Бакшеев В.И., Коломеец Н.М. Медицина, основанная на доказательствах: реалии и перспективы // Терапевтический архив. – 2006. – № 4.
2. Власов В В., Семерин Е.Н., Мирошенков П.В. Доказательная медицина и принципы методологии // www. medi.ru/doc/851115.htm
3. Руководство ICH по качественной клинической практике / Пер. с англ GCP. – С-Пб: PSI Pharma Supprt Inc., 1997. – С. 83-87.
4. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine //JAMA. – 1992. – Vol. 268 – P. 240-45.
5. Hilbrich L., Sleight P. Progress and problems for randomised trials: from streptomycin to the era of megatrials // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 27. – № 18. – P. 2158-64.
6. Sacket D., Richardson W., Haynes R. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM // Edinburgh: Churchill Livingstone. – 1997. – Р. 128.
7. Van Brabandt H., Camberlin C., Vrijens Y. et al. More is not better in the early care of acute myocardial infarction: prospective cohort analysis onadministrative databases // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 27. – № 22. – P. 2649-54.

Статья впервые опубликована в журнале «Сибирское медицинское обозрение», 2007, № 2 (43).

Поделиться с друзьями: