Разделы: Зарубежный опыт |

Феномен резистентности к антитромбоцитарным препаратам. Концепция резистентности к лекарственному средству

C. Patrono, B. Rocca, Римский университет La Sapienza

Феномен резистентности к лекарственному средству (ЛС) обычно развивается в его присутствии или им же и вызывается, что подразумевает причинно-следственную взаимосвязь между воздействием препарата и резистентностью к нему. Эта парадигма представлена лозунгом: «Его используя, теряем!» [3]. Фактически, резистентность к ЛС развивается как механизм эволюционной защиты клетки-мишени (эукариотической или прокариотической) от ЛС и часто является лекарственно-специфической (например, резистентность к пенициллину не оказывает влияние при применении других групп бактерицидных средств). Перекрестная резистентность к различным молекулам ЛС встречается редко, исключением является мультирезистентность к большому количеству различных по своей структуре препаратов, которые посредством АТФ-зависимого механизма связываются с P-гликопротеидом, являющимся составной частью мембранного транспортного белка. Резистентность также может быть медленно обратима, при этом отсутствие данного ЛС в течение некоторого периода времени может восстановить ранее существовавшее положение. Поэтому резистентность к ЛС, возможно, близко связана с молекулярным механизмом действия данного средства вследствие изменения, по крайней мере, одного из его целевых лигандов. 
На основе вышеперечисленных характеристик резистентности к ЛС каждый ее случай можно отнести к более общему феномену – «несостоятельности лечения» или к существенной вариабельности в клинических и биологических реакциях у разных людей. Эти явления – несостоятельность лечения и межиндивидуальная вариабельность в реакции на ЛС – довольно знакомы практикующим врачам, и истинная резистентность к препарату, вероятно, будет составлять небольшой процент от неэффективного лечения [1] и только для некоторых групп препаратов. При этом ни одно лабораторное исследование (лабораторный тест) не может диагностировать несостоятельность лечения, а терапевтический алгоритм многофакторен.
В целом, несостоятельность лечения можно рассматривать как несоответствие между ожидаемыми и полученными клиническими результатами в ответ на данное ЛС. Каждый последующий шаг этого сложного процесса, который начинается с диагностического и терапевтического решения и выражается клиническими результатами, может подвергаться различным факторам, каждый из которых будет индивидуален у отдельно взятого пациента.
Неправильное назначение ЛС, неадекватный ответ пациента на него, непонимание больным правил приема препарата, измененный метаболизм средства in vivo, например к ранее существовавшей болезни, оказывающей влияние на метаболизм ЛС (печеночные и почечные нарушения), сопутствующее назначение других лекарств – только некоторые из факторов, потенциально способствующих межиндивидуальной вариабельности в ответ на одно и то же ЛС. Антитромбоцитарные средства также не являются исключением и могут показывать как несостоятельность лечения, так и фармакокинетическую и фармакодинамическую вариабельность.
Ниже будут рассматриваться данные, подтверждающие возникновение межиндивидуальной вариабельности в ответ на прием антитромбоцитарных ЛС, а также показано противоречие между межиндивидуальной вариабельностью и «истинной» (лабораторно-определяемой) резистентностью, будут описаны детерминанты этой вариабельности у отдельного пациента в клинике, исследовании и практических результатах.
Понимание детерминантов реакции на каждое антитромбоцитарное ЛС может помочь в оптимизации и индивидуализации антитромбоцитарных стратегий и улучшении их соотношения риск/польза.

Классификация антитромбоцитарных ЛС, основанная на механизме их действия

Необратимые и обратимые ингибиторы циклооксигеназы-1 (ЦОГ) тромбоцита
Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее широко используемые ЛС во всем мире. Эти средства ингибируют активность ЦОГ и предотвращают образование простаноидов, хотя действуют различно и демонстрируют вариабельную селективность ЦОГ [5].
Необратимо действующие ингибиторы: аспирин – наиболее характерный механизм его действия связан с постоянной инактивацией активности ЦОГ, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [42, 43]. 
Уникальные фармакологические свойства аспирина, такие как короткий плазменный период полувыведения (15-20 минут) и эффективность в постоянном инактивировании ЦОГ-1 при низких концентрациях, а также уникальные биологические свойства безъядерных тромбоцитов (отсутствие значительного белкового синтеза), приводят к полной и постоянной блокаде тромбоцитарной ЦОГ-1, биосинтеза тромбоксана A2 (TXA2) при ежедневном одноразовом приеме низкой дозы аспирина in vivo [45]. Одноразовые пероральные дозы аспирина 5-100 мг дозозависимо уменьшают продукцию тромбоцитарного TXB2 у здоровых лиц, что доказано анализом цельной крови ex vivo [45]. Более того, ингибиторный эффект доз аспирина < 100 мг является накопительным при повторных ежедневных дозах, достигая плато в течение 3-10 дней в зависимости от дозы ЛС и возраста тромбоцита [45, 46] (рис. 1). Кроме того, при отмене аспирина кинетика восстановления синтеза TXA2 совместима с уровнем цикла тромбоцита, отражая выход в периферическое кровообращение новых тромбоцитов с неацетилированным энзимом ЦОГ-1 [45]. Таким образом, фармакодинамика аспирина полностью диссоциирована от его фармакокинетики.
Взаимосогласованность необходимой насыщающей дозы аспирина для ацетилирования тромбоцитарной ЦОГ-1, подавляющей продукцию TXA2, и предотвращения атеротромботических осложнений является лучшим подтверждением того, что аспирин предотвращает тромбоз благодаря ингибированию биосинтеза тромбоцитарного TXA2 [42, 43]. Очень большая база данных рандомизированных клинических испытаний теперь предлагает наиболее достоверные свидетельства того, что профилактика инфаркта миокарда и ишемического инсульта аспирином является в значительной степени результатом постоянной инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1 [43]. 
Результаты, подтверждающие эффективность и безопасность ЛС при ежедневном приеме низких доз (от 30 мг) до высоких (1500 мг) приводят к двум важным выводам: 
1. Антитромбоцитарное воздействие аспирина появляется при дозах 75-100 мг, как и ожидалось от исследований по изучению инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1 [45, 46].
2. Несмотря на период полувыведения около 20 минут из крови, антитромботическое воздействие аспирина наблюдается в течение 24 часов после приема, показывая необратимость инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1 и длительность супрессии TXA2 при оральном применении. 
Другие механизмы, усиливающие антитромбоцитарное воздействие аспирина, не совместимы с этими уникальными свойствами [42, 43].
Хотя поиски наиболее низких эффективных доз аспирина для ингибирования тромбоцита в значительной степени диктуются угрозой сопутствующей ингибиции сосудистого эндотелиального простациклина (PGI2), все еще не ясно, ослабляет ли дозозависимая супрессия последнего антитромботическое воздействие аспирина в клинических синдромах сосудистой окклюзии [43]. Биохимическая селективность низких доз аспирина исходит как из фармакокинетических детерминантов, так и ацетилированной тромбоцитарной ЦОГ-1, которая встречается в портальной крови (до метаболизма первого прохода), и фармакодинамических, таких как ограниченная чувствительность эндотелиальной ЦОГ-2 к ЛС [43]. Аспирин – эффективное антитромбоцитарное средство в широком диапазоне суточных доз [5]. Дозозависимое ингибирование аспирином медиаторов тромборезистентности, таких как PGI2, может быть ответственным за снижение эффективности высоких суточных доз аспирина [47, 48].
Уникальное свойство аспирина ингибировать тромбоцитарную ЦОГ-1 (постоянное инактивирование фермента, несмотря на непродолжительную активность) делает его идеальным антитромбоцитарным ЛС, поскольку эта способность значительно ограничивает степень и длительность экстратромбоцитарного воздействия препарата, включая ингибирование синтеза PGI2. Более того, необратимое ацетилирование тромбоцитарной ЦОГ-1 при повторных низких дозах аспирина [45, 46] объясняет клиническую эффективность таких ежедневных низких доз, как 30-50 мг [5], предсказуемость ингибирования тромбоцитарного TXA2 и постоянство воздействия ЛС. Однако в реальности истинная картина может быть далека от идеальной.
Постоянная инактивация тромбоцитарной ЦОГ-1 аспирином профилактирует тромбоз и повышенную кровоточивость. К увеличению риска гастроинтестинального кровотечения, связанного с воздействием аспирина, приводят два явных механизма, зависящих от ЦОГ-1: ингибирование тромбоцитарной функции, опосредованной TXA2, и несоответствие цитопротекции посредством воздействия на PGE2 в гастроинтестинальной слизистой оболочке [5]. Существует четкая дозозависимость воздействия последнего, особенно при ежедневном приеме более 30 мг, а ингибирование тромбоцитарной функции не зависит от дозы. Ингибирование тромбоцитарной функции в значительной степени несет ответственность за двукратное увеличение риска гастроинтестинального кровотечения, связанного с суточными дозами аспирина 75-100 мг, поскольку подобный относительный риск связан с другими антитромбоцитарными средствами, которые не действуют на ЦОГ и поэтому не оказывают влияние на цитопротекцию посредством воздействия на PGE2 [43]. Ингибирование цитопротекции, зависимой от ЦОГ-1, усиливает риск кровотечения/перфорации из-за новых поражений слизистой оболочки или ухудшения состояния старых мест поражения и связано с относительным риском при более высоких болеутоляющих или противовоспалительных дозах аспирина. Оценка чистого эффекта аспирина требует оценки абсолютного риска тромботических и геморрагических осложнений у отдельного пациента [43].
Среди пациентов с болезнью сосудистой системы, у которых ежегодный риск серьезных осложнений колеблется от 4 до 8%, аспирин обычно предотвращает 10-20 фатальных и нефатальных сосудистых осложнений на 1 тыс. пациентов, которые лечились в течение года [48]. При этом пол и возраст не имел значения.
Исследования и метаанализ трайлов [48] у больных с высоким риском показали, что длительная терапия низкими дозами аспирина связана с двукратным увеличением риска возникновения обширных внечерепных (преимущественно гастроинтестинальных) кровотечений, и этот риск не зависел от различных сердечно-
сосудистых рисков самого пациента. При пересчете на абсолютные показатели у лиц среднего возраста, которые лечились низкими дозами аспирина в течение года, фиксируется приблизительно 1-2 осложнения в виде крупных кровотечений на 1 тыс. пациентов [43, 48]. Следовательно, большинство больных с высоким риском, принимающие низкие дозы аспирина с целью профилактики серьезных сосудистых осложнений, явно превышает число лиц, у которых были обширные кровотечения при условии отсутствия причин, которые могут повысить риск кровотечений (пожилой возраст, пептическая язва в анамнезе или сопутствующее лечение ЛС, влияющие на первичный гемостаз). Такое благоприятное соотношение вред/польза низких доз аспирина у пациентов с высоким риском привело к постоянному высокому уровню доказательности (I) рекомендаций в консенсусных документах и регуляторных правилах Северной Америки [5] и Европы, [49] а также организаций, отвечающих за использование фармацевтических препаратов при сердечно-сосудистых заболеваниях, кроме периферической артериальной системы.
Таким образом, аспирин рекомендуется при всех клинических состояниях, при которых антитромбоцитарная профилактика имеет благоприятный профиль риск/польза. С учетом дозозависимой гастроинтестинальной токсичности и ее потенциального влияния на эластичность врачи охотно используют наиболее низкие дозы аспирина, которые эффективны при всех клинических случаях [5]. Имеющиеся данные подтверждают действенность ежедневных доз аспирина 75-100 мг для длительной профилактики серьезных сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском [43]. С целью достижения необходимого антитромботического эффекта при некоторых клинических условиях (острый коронарный синдром или острый ишемический инсульт) дозу 160-200 мг следует назначать для обеспечения быстрого и полного ингибирования тромбоксан-зависимой агрегации тромбоцита [5].
Хотя польза низких доз аспирина очевидна у пациентов с сосудистыми заболеваниями, соотношение польза/вред той же превентивной стратегии является неопределенной у лиц с низким риском без явных клинических проявлений сосудистых заболеваний. Назначение низких доз аспирина у пациентов, у которых в анамнезе нет сосудистых заболеваний, принимается с учетом пользы аспирина и повышения риска кровотечения. Имеющиеся данные шести первичных испытаний свидетельствуют о том, что применение низких доз аспирина в течение 4-10 лет предотвращает нефатальные инфаркты миокарда на одну четверть, но не были эффективными в профилактике ишемического инсульта или смерти от сосудистого заболевания [43]. Оценивая соотношение польза/вред низких доз аспирина, наблюдается снижение случаев нефатального инфаркта миокарда (1-3 на 1 тыс. пациентов, лечившихся в течение одного года), но увеличивается риск крупных гастроинтестинальных кровотечений (1-2 на 1 тыс. пациентов) и геморрагического инсульта (0,1-0,2 на 1 тыс. пациентов) [43]. Недавно опубликованное исследование Women's Health Study [50] не обнаружило защитного эффекта аспирина в дозе 100 мг при приеме по определенной схеме с целью профилактики инфаркта миокарда, но было отмечено значительное снижение риска инсульта (на 17%) (относительный риск [ОР] 0,83; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,69-0,99; р = 0,04). Следует отметить, что инсульт являлся вторичной конечной целью исследования, а общий эффект 10-летней профилактики аспирином – первичной (сочетание нефатального инфаркта миокарда и инсульта, и смерти от сердечно-сосудистого заболевания), но исследования не показали статистической достоверности (ОР 0,91; 95% ДИ 0,80-1,03; р = 0,13). Несмотря на большую выборку около 40 тыс. первоначально здоровых женщин и долговременное наблюдение, Women's Health Study не определило явного лечебного эффекта из-за того, что уровень сосудистых осложнений (только 0,3% в год в контрольной группе) и ОР (9 против 25%), связанный с приемом аспирина, были ниже ожидаемых [50]. Таким образом, результаты данного исследования следует рассматривать в контексте всех рандомизированных испытаний аспирина [43].
Низкие дозы аспирина могут быть адекватными для отдельных пациентов, у которых ожидаемый ежегодный риск коронарного осложнения, основанного на алгоритме определения риска, превышает определенный порог. Различные руководства приняли этот подход, и порог риска для коронарных осложнений составляет 0,6-1,5% в год. В частности, предположение о том, что терапия аспирином безопасна и заслуживает внимания при коронарных рисках > 1,5% в год, потенциально привлекательна [51]. Однако существуют данные рандомизированных клинических испытаний, различно оценивающих эффективность и безопасность низких доз аспирина у пациентов без симптомов при рассчитанном ежегодном риске 1,5-3,0% с небольшой доказательной базой [43].
Обратимые ингибиторы ЦОГ-1 – множество неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов могут ингибировать тромбоцитарную функцию, зависимую от TXA2, из-за конкурентоспособного обратимого ингибирования ЦОГ-1. При использовании обычной противовоспалительной дозы эти лекарства в основном ингибируют активность тромбоцитарного ЦОГ-1 на 70-90% [5, 43]. Однако такая степень ингибирования недостаточна, чтобы адекватно заблокировать агрегацию тромбоцита in vivo из-за существенной биосинтетической способности человеческих тромбоцитов производить TXA2 [5]. Единственные обратимые ингибиторы ЦОГ-1, антитромбоцитарная эффективность которых была исследована в относительно небольшом количестве рандомизированных клинических испытаний, – сульфинпиразон, флубипрофен, индобуфен и трифлюзал (sulfinpyrazone, flubiprofen, indobufen, triflusal) [5]. Ни один из этих обратимых ингибиторов ЦОГ-1 не получил признания в США как антитромбоцитарное ЛС, в отличие от нескольких европейских стран. Более того, рандомизированные клинические исследования по сравнению индобуфена с аспирином и трифлюзала с аспирином не имели адекватной статистической возможности для определения достоверных различий в эффективности, и их не использовали для установления терапевтической эквивалентности [5]. Фактически, исследования пациентов не смогли определить связь нестероидных противовоспалительных препаратов с риском инфаркта миокарда, хотя отдельные фармакокинетические/фармакодинамические свойства могут объяснить противоречивые результаты при изучении напроксена (naproxen) [5, 52]. К сожалению, такие ситуативные изучения включают предубеждения, которые трудно или невозможно идентифицировать и использовать, и они не могут достоверно определить терапевтический эффект.

Антагонисты P2Y12: тиенопиридины и связанные соединения
Тиенопиридины. Тиклопидин и клопидогрель – структурно связанные тиенопиридины со свойствами тромбоцитарного ингибирования. Оба ЛС выборочно ингибируют АДФ-вызванную агрегацию тромбоцита без прямого воздействия на метаболизм арахидоновой кислоты (АК) [5]. Тиклопидин и клопидогрель также могут ингибировать агрегацию тромбоцита, вызванную коллагеном и тромбином, но эти ингибиторные эффекты исчезают при увеличении концентрации агониста и показывают сложность АДФ-индуцированного ответа на другие агонисты [5]. После разовой оральной дозы клопидогреля АДФ-индуцированная агрегация тромбоцита была ингибирована дозозависимым способом у здоровых добровольцев с очевидным максимальным эффектом (40% ингибирования) при 400 мг. Ингибированная агрегация тромбоцитов определялась спустя 2 часа после оральной дозы 400 мг, и это состояние оставалось относительно стабильным до 48 часов. При повторной ежедневной дозе 50-100 мг у здоровых добровольцев АДФ-индуцированная агрегация тромбоцита была ингибирована со 2-го дня лечения (25-30% ингибирования) и достигла стабильности (50-60% ингибирования) через 4-7 дней. Такой максимальный эффект определялся, когда тиклопидин применяли по 500 мг ежедневно. Тиклопидин характеризуется более медленным проявлением антитромбоцитарного эффекта по сравнению с клопидогрелем.
Таким образом, активный метаболит клопидогреля имеет паттерн фармакодинамики, подобный аспирину, который вызывает кумулятивное ингибирование тромбоцита при повторной ежедневной низкой дозе [5]. Только с клопидогрелем достигнуто неполное ингибирование АДФ-вызванной агрегации. Однако, как и с аспирином, функция тромбоцита возвращается к норме через 7 дней после последнего назначения. Ингибиторные эффекты, накопленные в результате ежедневного приема и медленной скорости восстановления функции тромбоцита, при отмене препарата были связаны с активными компонентами аспирина и клопидогреля и вызывали постоянный дефект в белке тромбоцита, который не восстанавливался в течение 24 часов, а только через цикл образования тромбоцитов [5]. Это также оправдывает разовый ежедневный прием этих препаратов, несмотря на короткий период их полураспада. Время кровотечения, определяемое в том же исследовании, оказалось более длительным (в 1,5-2 раза) при приеме 50-100 мг клопидогреля ежедневно или тиклодипина в дозе 500 мг ежедневно [5].
Клинические исследования, например CAPRIE, по изучению клопидогреля были кратковременными, с ограниченной ІІ фазой и единой большой ІІІ фазой, чтобы проверить его эффективность и безопасность при ежедневном приеме в дозе 75 мг по сравнению с аспирином при ежедневном приеме по 325 мг у 19 185 пациентов с высоким риском [55]. Клопидогрель был немного более эффективен, чем аспирин, и в ходе гетерогенного исследования предполагалось, что данный препарат может быть особенно эффективным при предотвращении сосудистых осложнений у больных с атеросклерозом сосудов нижних конечностей.
Эти интересные и неожиданные результаты предполагают, что патофизиологическое значение TXA2 и АДФ могут изменяться в различных клинических исследованиях. В исследовании CAPRIE частота высыпания, как и диареи, была более выражена при приеме клопидогреля, чем аспирина (на 1-2 случая больше на 1 тыс. пациентов), воспроизводя характерные побочные эффекты тиклопидина. В этом испытании частота такого серьезного осложнения, как нейтропения, была чрезвычайно низка (0,05%) при приеме клопидогреля и не связана с его приемом [55]. Исследование CURE [56] показало эффективность и безопасность добавления клопидогреля (после приема 300 мг следовала ежедневная доза 75 мг) к аспирину при длительном лечении пациентов с острыми коронарными синдромами без элевации сегмента ST. Более того, сочетанное применение аспирина и клопидогреля стало стандартным лечением в течение 1 месяца после имплантации коронарного стента [57]. Трайл CREDO [58] показал, что при последующих чрескожных коронарных вмешательствах длительная (на протяжении года) терапия клопидогрелем значительно уменьшает риск ишемических осложнений.
В трайле COMMIT [59], проводившемся в Китае, с участием 45 852 пациентов, поступивших в больницы в течение 24 часов с подозрением на инфаркт миокарда. Исследование показало, что, добавляя 2-недельный курс терапии клопидогрелем (ежедневно 75 мг) наряду с обычным лечением (включая аспирин ежедневно 162 мг), достоверное пропорциональное снижение смертности (на 9%) от повторного инфаркта или инсульта на 1 тыс. пациентов. Оказалось, что этот эффект клопидогреля присутствует у многих пациентов и не зависит от других видов терапии. В отличие от трайла CURE [56], в котором преимущество клопидогреля было связано с увеличенным риском кровотечения, в трайле COMMIT не было отмечено статистически достоверного превышения риска, учитывая все случаи смерти, трансфузные и церебральные кровотечения у всех пациентов [59].
В недавно опубликованных результатах трайла CHARISMA [60] среди 15 603 пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или многочисленными факторами риска атеротромбоза добавление клопидогреля к аспирину не привело к статистически достоверному снижению риска обширного сосудистого осложнения в последующие 28 месяцев наблюдения. 
Другие антагонисты P2Y12 – новый класс прямых антагонистов P2Y12 (например, AR-C69931MX) и нового тиенопиридина (прасугрель) [61] только недавно стали исследоваться. Оказалось, что они блокируют АДФ-рецепторы более эффективно, чем клопидогрель, и имеют быстрое проявление и длительное действие.

Дипиридамол
Дипиридамол (pyrimidinopyrimidine) обладает сосудорасширяющими и антитромбоцитарными свойствами [5]. Точный механизм ингибирования тромбоцита дипиридамолом неизвестен, хотя было выдвинуто несколько теорий. Так, предполагается, что дипиридамол действует, ингибируя поглощение аденозина в эритроцитах и эндотелиальных клетках. Это приводит к увеличению плазменного уровня аденозина, в результате он становится более доступным для связывания с рецептором тромбоцита [62]. Аденозин активирует высвобождение аденилатциклазы, которая конвертирует циклический трифосфат аденозина (цATФ) к циклическому монофосфату аденозина (цAMФ). Дипиридамол также блокирует фермент циклический монофосфат гуанина (цГМФ) фосфодиэстеразы, ингибируя распад цГМФ. Следовательно, дипиридамол также действует, ингибируя циклические фосфодиэстеразы нуклеотида [63], увеличивая уровни циклических нуклеотидов внутри тромбоцита, что влияет на антиагрегантные свойства. Третий механизм действия дипиридамола, вероятно, связан с потенцированием антиагрегационных воздействий эндотелиального фактора релаксации [64].
Добавление дипиридамола к аспирину не привело к дополнительному снижению серьезных сосудистых осложнений в обзоре 25 трайлов 10 тыс. пациентов с высоким риском [48], однако в одном из трайлов показана возможность снижения частоты инсульта [65]. Влияние дипиридамола на снижение частоты инсульта в исследовании ESPS-2 предполагает, что более новая разработка рецептуры лекарства с улучшенной оральной биопригодностью, а также применение двукратной ежедневной дозы 400 мг (в предыдущих исследованиях 225 мг) должно показать клинически ощутимый антитромбоцитарный эффект препарата [5]. Полученные данные исследования ESPS-2 недавно были подтверждены ESPRIT [66].

Блокаторы GP IIb/IIIa
Антагонисты – абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан (abciximab, eptifibatide, tirofiban) – блокируют заключительный общий путь агрегации тромбоцита. Были разработаны три группы ингибиторов: мышино-человеческие химерные антитела – абсиксимаб; синтетические пептиды – эптифибатид; синтетический непептид 
(peptidomimetic) – тирофибан [67].
Фармакокинетика и фармакодинамика антагонистов GP IIb/IIIa недавно были рассмотрены вместе с детальной оценкой рандомизированных клинических данных трайла и официально утверждены [5]. Хотя абсиксимаб в настоящее время не вышел за рамки лаборатории, неутешительные результаты GUSTO IV-ACS [68] также требуют переоценки роли эптифибатида и тирофибана у больных, лечившихся консервативно. В метаанализе всех основных рандомизированных клинических трайлов с антагонистами GP IIb/IIIa у 31 402 пациентов с острыми коронарными синдромами, у которых не планировали раннюю коронарную реваскуляризацию, было предположено снижение уровня смертности или инфаркта миокарда на 9% в течение 30 дней [69]. Однако дополнительное преимущество кратковременной высокодифференцированной блокады GP IIb/IIIa вместе со стандартной антитромбоцитарной терапией несколько сомнительно, поскольку 95% ДИ находился в пределах 
2-16% дальнейшего снижения серьезных сосудистых осложнений [69]. Более того, 1% абсолютное различие в смерти или инфаркте миокарда было сбалансировано абсолютным превышением 1% обширных кровотечений, связанных с антагонистами GP IIb/IIIa по сравнению с контролем [69]. Исследователи трайла PARAGON-B сообщили, что титрованная доза ламифибана (lamifiban) не оказала значительного эффекта на клинический результат у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, однако вызвала превышение случаев кровотечения [70], подтверждая этим сказанное выше.
Таким образом, соотношение риск/польза существующих ныне антагонистов GP IIb/IIIa сомнителен у пациентов с острыми коронарными синдромами, у которых не планируется проведение ранней реваскуляризации. Напротив, у пациентов, которым предстоит чрескожное коронарное вмешательство, интенсификация антитромбоцитарной терапии с добавлением внутривенного блокатора GP IIb/IIIa является обычной стратегией для снижения риска тромботических осложнений, связанных с этой процедурой [5, 49].
Оральные блокаторы GP IIb/IIIa – успех кратковременной высокодифференцированной блокады тромбоцита внутривенными блокаторами GP IIb/IIIa [5] привел к разработке нескольких оральных антагонистов GP IIb/IIIa с целью расширения их преимущества в долговременной терапии пациентов с острыми коронарными синдромами. В настоящее время завершено пять крупномасштабных клинических трайлов с участием более 40 тыс. пациентов [5] и опубликован метаанализ четырех из них [71]. Они подтверждают, что оральные антагонисты GP IIb/IIIa – ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан и лотрафибан – (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) не эффективнее аспирина, не превосходят плацебо и могут фактически увеличить смертность [5, 71]. Для объяснения этих результатов предлагают несколько механизмов. Одним из них является то, что плохая оральная биопригодность этих препаратов и цель ингибировать приблизительно 50% агрегации тромбоцита привело к низкой антитромбоцитарной активности у многих пациентов. Это объяснило бы недостаток клинической реакции, но не увеличения смертности. Действительно, общим было увеличение частоты кровотечения и уменьшенной необходимости срочной реваскуляризации, что означает небольшую степень клинической эффективности [5, 71].
Альтернативным механизмом является то, что антагонисты рецепторов GP IIb/IIIa могут активизировать тромбоциты, по крайней мере, у некоторых лиц [72, 73]. GP IIb/IIIa – не пассивный рецептор. Подобно всем интегринам он отвечает на связку лиганда активацией клетки. Таким образом, связывание фибриногена говорит о том, что дальнейшая активация тромбоцитов важна для их агрегации. В нескольких работах предполагается, что лиганды, которые связываются с рецепторами и предотвращают агрегацию тромбоцита, могут инициировать некоторые из этих сигналов к активизации [72, 73]. Более того, частичная активность агониста может не ограничиваться оральными препаратами, поскольку сообщалось, что абкиксимаб (abciximab) активизирует тромбоциты и усиливает прокоагулянтную активность, активируя CD40L [5].

Антагонисты тромбоксана (TX)A2/PGH2
Рецептор тромбоксана (TX)A2/PGH2 (TP) связан с белком G и отвечает на стимуляцию лиганда активацией фосфолипазы C с последующим увеличением концентраций инозитола с трифосфатами, диацилглицеролом и внутриклеточным Ca2+ [21]. Были разработаны эффективные и длительные (период полураспада более 20 часов) антагонисты TP, включая GR 32191, ифетробан (ifetroban) и сулотробан (sulotroban). Несмотря на антитромбоцитарную активность, показанную на различных разновидностях животных, и интересную кардиопротекторную активность у собак и хорьков, эти препараты привели к неутешительным результатам фаз II/III клинических испытаний [5]. Перед тем как делать категорические выводы об очевидной несостоятельности этого подхода, следует отметить, что эти исследования имели серьезные ограничения, включая:
1. Нереальные гипотезы тестируемого снижения риска (например, 50% снижение смертности после успешной коронарной пластической операции на сосудах).
2. Гетерогенные конечные точки, сведенные вместе, включая клинически значимый рестеноз, отсутствие видимой TXA2-зависимости в результате более ранних трайлов по изучению аспирина. 
3. Антиишемический эффект у больных с нестабильным коронарным синдромом после стандартной терапии, включающей аспирин и гепарин [5].
Клиническое изучение GR 32191 и сулотробаном было прекращено из-за этих неутешительных, хотя в значительной степени предсказуемых результатах. Было бы интересно увидеть, по крайней мере, один такой препарат, прошедший через ІІІ фазу клинических трайлов с адекватными конечными точками и реальной выборкой. Потенциальные преимущества мощных антагонистов TP по сравнению с низкими дозами аспирина связаны с открытием нечувствительных к аспирину агонистов рецептора TP тромбоцита, таких как TXA2, который является продуктом свободного радикально-катализированного перекисного окисления арахидоновой кислоты [32]. Последний может синергировать с подпороговыми концентрациями других агонистов тромбоцита, чтобы вызвать полную агрегантную реакцию, усиливая, таким образом, активацию тромбоцита в тех клинических условиях, которые связаны с увеличенным перекисным окислением липидов [74]. Антагонист TP терутробан (terutroban) недавно прошел ІІ фазу клинического исследования, и в настоящее время его сравнивают с низкими дозами аспирина в большом рандомизированном трайле PERFORM у больных с недавним цереброваскулярным эпизодом.

Резистентность к аспирину
В конце 1994 г. Helgason et al. в журнале Stroke опубликовали статью «Развитие резистентности к аспирину у пациентов после перенесенного ишемического инсульта» [114]. В этом исследовании авторы применили возрастающие дозы аспирина (325-1300 мг ежедневно) у пациентов после ишемического инсульта и определили степень ингибирования агрегации тромбоцита через 2 недели, а потом приблизительно через 6 месяцев. За 33 месяца у 306 пациентов агрегация тромбоцитов была на исходном уровне. Из них 228 (75%) больных имели полное, а 78 (25%) – частичное ингибирование агрегации тромбоцита при начальном тестировании. Повторное тестирование прошли, как минимум, один раз 119 пациентов с полным ингибированием и 52 – с частичным. Приблизительно 1/3 пациентов с полным ингибированием при начальном тестировании потеряла часть антитромбоцитарного воздействия аспирина и перешла от полного к частичному ингибированию без изменения дозы аспирина. 35 пациентов из 52 с частичным ингибированием при начальном тестировании достигли полного ингибирования при увеличении дозы аспирина (по 325 мг), или у которых отмечались неодинаковые ответы на одну и ту же дозу, но 8 из 35 вернулись к частичному ингибированию при новом тестировании. В целом, у 8% пациентов отмечалась резистентность к аспирину при ежедневной дозе 1300 мг (у 8 из 52 с частичным ингибированием и у 6 из 119 с полным ингибированием при начальном тестировании).
Сравнивая резистентность к аспирину, становится очевидным, что она отличается от резистентности к ЛС, как указано ранее [1]. Таким образом, феномен, описанный Helgason et al. [114], не был связан с изменением в действии лекарства, колебался со временем и был частично обратим при увеличении дозы препарата. Более того, остается неопределенным клиническое значение этого феномена.
Количество публикаций по резистентности к аспирину увеличилось (рис. 2). За прошедшие 10 лет неуверенность и путаница появились в результате использования термина «резистентность к аспирину» для описания различных феноменов. Фактически, резистентность была определена на основе гетерогенных конечных точек как неспособность аспирина:
1. Защищать больных от тромботических осложнений (клиническая конечная точка).
2. Вызывать более длительные кровотечения или создавать ожидаемое воздействие на агрегацию тромбоцитов в исследовании in vitro (функциональная конечная точка). 
3. Ингибировать биосинтез TXA2 (биохимическая конечная точка) [5].

Клиническая резистентность к аспирину
В некоторых случаях возникновение повторных сосудистых осложнений на фоне терапии аспирином правильнее называть «терапевтической неудачей», а не «резистентностью». Действительно, до появления термина «резистентность к аспирину» [114] этот феномен был описан как несостоятельность лечения аспирином. В 1990 г. Chyatte и Chen, а позже Bomstein et al. [115, 116], провели проспективные наблюдательные исследования с участием пациентов с ишемическими неврологическими симптомами, которые принимали аспирин, и дали определение этому феномену «несостоятельность лечения аспирином». В клинической практике несостоятельность лечения происходит часто и хорошо известна врачам при использовании препаратов, действующих на сердечно-сосудистую систему (например, липидоснижающие или гипотензивные средства), используемые для профилактики атеротромбоза. Следовательно, клинический диагноз атеротромбоза у пациента при применении терапевтической дозы аспирина должен классифицироваться как несостоятельность лечения, а не клиническая резистентность к терапии.
Метаанализ Antithrombotic Trialists' Collaboration показал, что аспирин может предотвратить 25-30% всех ишемических сосудистых событий у пациентов с высоким риском [48]. Учитывая многофакторный характер тромбоза артерии, не удивительно, что только одна часть (от 1/4 до 1/3) всех сосудистых осложнений может быть предотвращена при использовании единой превентивной стратегии.
Клинический случай атеротромбоза у пациентов при применении аспирина неспецифичен с точки зрения потенциальных механизмов, начиная от несовместимости до ограничений, основанных на механизме действия назначенного лекарства. Как следствие, изменение терапевтической стратегии на основании этих данных не оправдано из-за повторных сосудистых осложнений, поскольку эффективность и безопасность такого изменения никогда не тестировались.

Резистентность к аспирину на основе функциональных конечных точек
Несколько анализов функции тромбоцита были использованы в различных исследованиях, чтобы измерить реакцию тромбоцита на аспирин у здоровых добровольцев или у пациентов с сосудистыми заболеваниями: время кровотечения, агрегатометрия, основанная на коэффициенте пропускания света (LTA), PFA-100 в цельной крови, импендансиометрия цельной крови, RPFA (указано выше). В целом, большинство этих исследований характеризуется следующими ограничениями:
1. Биохимическая или явная проверка строгого соблюдения пациентом предписанной терапии отсутствовала.
2. Было единое измерение любого данного теста.
3. Внутри- и межпредметная вариабельность и стабильность анализа по времени не сообщались.
4. Критерии для определения нормального ответа на аспирин по сравнению с резистентностью и различные условия исследования.
5. Гетерогенные дозы аспирина от 75 до 1300 мг.
6. Плохой контроль за исследованием. 
Отсутствие биохимической оценки соответствия – главный вопрос большинства исследований по оценке функции тромбоцита в ответ на аспирин, и этот аспект является решающим в исследованиях по резистентности к аспирину. 
Интересно, что недавнее исследование с участием 190 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, которых сравнивали с больными с АК-индуцированной агрегацией тромбоцитов, получавшие обычную терапию аспирином через 7 дней после отмены и через 24 часа после одноразового приема аспирина в дозе 325 мг [117]. Процент пациентов, у которых вначале было заявлено о несостоятельности обычной терапии, значительно снизился с 9 до 0,52% (1 из 190) при применении 325 мг аспирина [117]. Также обнаружено, что эти больные принимали нестероидное противовоспалительное лекарство за 12 часов до тестирования. Подобные результаты продемонстрированы в исследовании Lev et al., где после приема 325 мг аспирина среднее значение LTA составило < 20% (установленный лимит на определение резистентности) у пациентов с предыдущей резистентностью [118]. В других исследованиях показано 40% несоответствие при постоянном использовании аспирина [119, 120]. Следовательно, становится ясным, что опрос не может быть надежным параметром оценки применения любого средства, включая аспирин, и что исследования, не основанные на измерении салицилата или TXB2 в сыворотке крови, имеют значительную предвзятость, которая серьезно ухудшает интерпретацию результатов. Более того, в некоторых исследованиях при сравнении различных функциональных анализов не было зафиксировано значительной достоверности тестов. Это свидетельствует о том, что отсутствие ответа на аспирин, возможно, связано с самим тестом. 
Эти погрешности измерения и то, что ни один из этих методов прямо не отражает механизм действия аспирина, то есть ингибирование ЦОГ-1 (см. выше), ведут к высокой степени вариабельности обнаружения пациентов, резистентных к аспирину (рис. 3).

Исследования на основе PFA 
Исследования, анализирующие функцию тромбоцита при приме аспирина методом PFA (исследование функции тромбоцитов в цельной крови), и особенно при помощи коллаген/епинефрин (CEPI) картриджа, характеризуются широким диапазоном «функционального отсутствия ответа на аспирин» от 9 до 51%. Некоторые исследования показали, что отсутствие ответа на аспирин по тесту CEPI достоверно связано с более высокими уровнями фактора von Willebrand [92, 121, 122], более низкой дозой (81 мг) аспирина [123-125], женским полом [123, 125, 127, 128], возрастом [123, 125, 127] и высоким индексом тромбоцитов или более низким гематокритом [125, 128, 129]. В одном из исследований при приеме аспирина (500 мг) показано отсутствие резистентности к аспирину по тесту CEPI [126]. Влияние женского пола по тесту CEPI можно отнести к более низким цифрам гематокрита у женщин. В клинических трайлах не было выявлено влияния на эффективность таких критериев, как пол, возраст, высокое количество тромбоцитов и низкий гематокрит. Высокая вариабельность анализа (12-15%) была при повторных измерениях у пациентов, принимающих аспирин [125, 129]. Отсутствие соответствия данных теста CEPI, полученных от выборок тех же пациентов после инкубации с аспирином in vitro (30 мг/мл) или через 10 дней после приема 150 мг/день аспирина является более тревожным фактом [130].
Более того, исследования, сравнивающие различные анализы у лиц, принимавших аспирин, не показывают связи между отсутствием ответа на аспирин по тестам CEPI, LTA и RPFA. Например, в исследовании Gonzalez-Conejero et al. в то время как 33% здоровых добровольцев, принимавших 100 мг/день, были резистентны к аспирину по результатам теста CEPI. Те же пациенты давали полный ответ согласно LTA, индуцированной коллагеном или АК [126]. Отсутствие соответствия между LTA и PFA также было отмечено в большем исследовании с участием 325 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца [129].
В заключение следует отметить, что клиническое значение резистентности к аспирину по тесту CEPI остается недоказанным. Crowe et al. не выявили никакой корреляции со степенью тяжести коронарной болезни [129], в то время как Borna et al. – никакой корреляции величин по тесту CEPI с плазменным АДФ, индекса повреждения ткани у больных со стенокардией, у которых развился инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST [131].

Исследования на основе LTA 
Агрегометрия пропускания света в ответ на введение коллагена, АДФ и/или АК часто используется для определения резистентности к аспирину. В целом, с различными комбинациями этих трех агонистов резистентность была как низкой (< 1%), без данных о резистентности [117, 118, 126, 132], так и высокой (до 40%) у пациентов с аортокоронарным шунтированием [133]. Примечательно, что концентрация агониста тромбоцита меняется в различных исследованиях, и верхняя граница процентной агрегации для определения резистентности меняется для коллагена и АДФ и не меняется (> 20%) для АК (от 1 или 1,6 конечных концентраций mM). В целом, изучения, использующие LTA, имеют более точную оценку соответствия лечения, и так совпало, что исследования, в которых аспирин применялся под контролем медперсонала, показали самый низкий процент случаев (0-7%) резистентности [117, 118, 126, 132, 134].
Исследования на основе LTA показали значительно меньшее количество случаев резистентности по сравнению с анализом PFA, и не было согласованности между этими двумя анализами в нескольких исследованиях, независимо от агониста, использованного для измерений LTA. Хотя было отмечено, что АК-индуцированная агрегация может отражать более достоверно поступление ЦОГ-1, критерии, используемые для определения отсутствия ответа на LTA основаны на > 2 агонистах, один из них АК, а другой – АДФ и/или коллаген. В связи с этим нет четкой корреляции между различными агонистами. В недавнем исследовании Harrison et al., в котором сравнивали различные методы, резистентность, основанная на АДФ-индуцированной LTA – 14%, а на основе LTA индуцированной АК – 21% [92]. Исследования повторных определений LTA при приеме аспирина показали большую вариабельность через какое-то время, с 67% ранее определенных резистентных людей, которые давали ответ на последующие определения [114]. Таким образом, вариабельность этого функционального анализа остается слишком широкой, чтобы быть достоверной для единого измерения, что и сообщалось во многих исследованиях.
Резистентность на основе LTA не показывает отличий по сравнению с той группой, которая давала ответ (например, пол, гематокрит, доза аспирина), что и сообщалось в анализе CEPI. В последнем исследовании Maree et al. показано, что гаплотип GCGCC промоутора ЦОГ-1 был связан с LTA > 20% в ответ на АК [135]. Это наблюдение было недавно подтверждено Lepantalo et al. у больных с ИБС [136]. В том же исследовании отсутствие ответа на аспирин, по результатам PFA или индуцировнной АК LTA, не было никакой согласованности. Однако тот же гаплотип не был связан с увеличенным биосинтезом TXB2 in vitro. Zimmermann et al. использовали тест на подтверждения резистентности пациентов как инкубация in vitro с известной концентрацией аспирина для выборок пациентов с более низким, чем ожидалось, ответом LTA ex vivo [133]. Эта методика всегда уменьшает количество резистентных людей, основанных на измерениях ex vivo.
В некоторых исследованиях пытались связать ответ LTA с клиническим результатом. Резистентность к аспирину, определяемая по результатам LTA, коллагеном и AДФ, была не связана со случаями повторных инсультов у 291 пациента с предыдущим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в последующие 4 года [134]. То же исследование оценило резистентность к аспирину после определенной дозы препарата, и измерения повторялись 3 раза в год, у 4% резистентных пациентов при повторных измерениях. В отличие от этого исследования, Gum et al. сообщили об опасном коэффициенте 3,12 при комбинации таких факторов, как смерть, инфаркт миокарда и цереброваскулярный случай, связанный с резистентностью к аспирину, при определении LTA индуцированной АК и АДФ [148]. Однако это исследование оценило соответствие опроса пациента, но без подтверждения анализов или засвидетельствованного приема.

Исследования на основе RPFA
Меньшее количество исследований оценило функциональный ответ на аспирин методом RPFA (анализатор ускоренной диагностики агрегации тромбоцитов) или в комбинации с другими функциональными анализами. В целом, резистентность к аспирину на основе RPFA составила 18,5 ± 3% (рис. 3), достоверно ниже, чем PFA, но не отличалось от LTA (р = 3). Четыре из 5 исследований на основе RPFA оценило соответствие только по опросу. Однако соответствие между этим анализом и PFA или LTA была низкая [92]. Противоречивые данные о зависимости отсутствия ответа на основе RPFA по полу, дозе аспирина, возрасту, количеству тромбоцитов или уровня гематокрита. Воздействие женского пола и гематокрита могут отражать тот факт, что анализ цельной крови и эритроцитов могут влиять на принцип теста независимо от феномена, который изучается. Два исследования оценивали функциональные и клинические конечные точки. В первом исследовании резистентность к аспирину по методике RPFA была связана с более высоким креатинкиназомиокардиальным диапазоном и повышением тропонина I после чрескожного коронарного вмешательства [137]. Та же связь между высоким креатинкиназным и миокардиальным диапазоном и резистентностью к аспирину отмечена в другом исследовании, где функция тромбоцита была оценена после засвидетельствованного приема 325 мг аспирина, но 3 критерия использовались для определения резистентности к аспирину: LTA АДФ и АК, а также ответ на RPFA [118].

Резистентность к аспирину на основе механизма биохимических конечных точек 
Чтобы оценить резистентность к аспирину, в некоторых исследованиях измеряли TXB2 in vitro, образованного во время свертывания цельной крови или последующей агрегации тромбоцита, вызванной коллагеном, вместе с другими функциональными тестами. В двух исследованиях не удалось выявить резистентность к аспирину на основе TXB2, образованного ex vivo у пациентов на фоне приема аспирина [138, 139]. Интересно, что Andersen et al. в большом исследовании с участием 202 постинфарктных пациентов проверяли соответствие, используя TXB2, и анализ CEPI для определения резистентности. В то время как все пациенты показали сильное ингибирование TXB2, по анализу CEPI выявили 35% пациентов, резистентных к аспирину, у которых растворимый P-селектин был также выше. Оказывается, нет соответствия сыворотки TXB2 и результатов CEPI. Более того, это исследование не показало никаких различий в основных сердечно-сосудистых событиях в течение 4-летнего наблюдения между пациентами, резистентными к аспирину, и теми, кто отвечал на лечение [138]. Fontana et al. недавно показали подобные результаты у 96 здоровых пациентов, которых лечили аспирином в дозе 100 мг/день в течение 1 недели [140]. Только 1 из 96 человек имел патологические величины LTA индуцированного АК и плохую супрессию сывороточного TXB2 после приема низких доз аспирина, в то время как 30% тех же людей были резистентными по результатам PFA.
Относительно в небольшом количестве исследований было измерено мочевую экскрецию TXM. Gonzalez-Conejero et al. не выявили резистентности у 24 здоровых людей, принимающих аспирин по 100 мг/день на основе ингибирования TXM, в то время как 33% пациентов той же группы были резистентными по анализу CEPI [126]. Aнализы TXM и PFA не показали никакой корреляции. Клиническое выявление биосинтеза аспирин-резистентного TXA2 было исследовано Eikelboom et al. [141] и Bruno et al. [142]. Eikelboom et al. выполнили ситуативно-контрольное гнездовое исследование исходного уровня экскреции TXM по отношению к возникновению крупных сосудистых событий у пациентов с высоким риском, лечившихся аспирином (Heart Outcome Prevention Evaluation). После корректировки отличий исходных уровней шансы комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти) увеличились у пациентов в верхней квартиле, риск которых в 1,8 раза выше, чем у пациентов в нижней. Однако в этом исследовании сочетаемость аспирина не была биохимически оценена, и вариабельность анализа со временем не была проверена. Эти данные не были подтверждены Bruno et al., которые исследовали субпопуляцию пациентов, зарегистрированных в African American Antiplatelet Stroke Prevention Study [142]. Измерения TXM повторили через 2 года, в результате не была установлена связь между уровнями TXM и последующими сосудистыми событиями в течение 4-23 месяцев наблюдения. Повторные измерения TXM показали очень небольшую вариабельность. Однако это исследование имело значительно меньшую выборку, 61 постинсультный пациент и 6 осложнений при приеме аспирина по сравнению с исследованием Eikelboom et al. (n = 488), и это, возможно, частично объясняет очевидное несоответствие.
Резистентность на основе LTA не показывает отличий по сравнению с той группой, которая давала ответ (например, пол, гематокрит, доза аспирина), что и сообщалось в анализе CEPI. В последнем исследовании Maree et al. показано, что гаплотип GCGCC промоутора ЦОГ-1 был связан с LTA > 20% в ответ на АК [135]. Это наблюдение было недавно подтверждено Lepantalo et al. у больных с ИБС [136]. В том же исследовании отсутствие ответа на аспирин, по результатам PFA или индуцировнной АК LTA, не было никакой согласованности. Однако тот же гаплотип не был связан с увеличенным биосинтезом TXB2 in vitro. Zimmermann et al. использовали тест на подтверждения резистентности пациентов как инкубация in vitro с известной концентрацией аспирина для выборок пациентов с более низким, чем ожидалось, ответом LTA ex vivo [133]. Эта методика всегда уменьшает количество резистентных людей, основанных на измерениях ex vivo.
В некоторых исследованиях пытались связать ответ LTA с клиническим результатом. Резистентность к аспирину, определяемая по результатам LTA, коллагеном и AДФ, была не связана со случаями повторных инсультов у 291 пациента с предыдущим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в последующие 4 года [134]. То же исследование оценило резистентность к аспирину после определенной дозы препарата, и измерения повторялись 3 раза в год, у 4% резистентных пациентов при повторных измерениях. В отличие от этого исследования, Gum et al. сообщили об опасном коэффициенте 3,12 при комбинации таких факторов, как смерть, инфаркт миокарда и цереброваскулярный случай, связанный с резистентностью к аспирину, при определении LTA индуцированной АК и АДФ [148]. Однако это исследование оценило соответствие опроса пациента, но без подтверждения анализов или засвидетельствованного приема.

Исследования на основе RPFA
Меньшее количество исследований оценило функциональный ответ на аспирин методом RPFA (анализатор ускоренной диагностики агрегации тромбоцитов) или в комбинации с другими функциональными анализами. В целом, резистентность к аспирину на основе RPFA составила 18,5 ± 3% (рис. 3), достоверно ниже, чем PFA, но не отличалось от LTA (р = 3). Четыре из 5 исследований на основе RPFA оценило соответствие только по опросу. Однако соответствие между этим анализом и PFA или LTA была низкая [92]. Противоречивые данные о зависимости отсутствия ответа на основе RPFA по полу, дозе аспирина, возрасту, количеству тромбоцитов или уровня гематокрита. Воздействие женского пола и гематокрита могут отражать тот факт, что анализ цельной крови и эритроцитов могут влиять на принцип теста независимо от феномена, который изучается. Два исследования оценивали функциональные и клинические конечные точки. В первом исследовании резистентность к аспирину по методике RPFA была связана с более высоким креатинкиназомиокардиальным диапазоном и повышением тропонина I после чрескожного коронарного вмешательства [137]. Та же связь между высоким креатинкиназным и миокардиальным диапазоном и резистентностью к аспирину отмечена в другом исследовании, где функция тромбоцита была оценена после засвидетельствованного приема 325 мг аспирина, но 3 критерия использовались для определения резистентности к аспирину: LTA АДФ и АК, а также ответ на RPFA [118].

Резистентность к аспирину на основе механизма биохимических конечных точек 
Чтобы оценить резистентность к аспирину, в некоторых исследованиях измеряли TXB2 in vitro, образованного во время свертывания цельной крови или последующей агрегации тромбоцита, вызванной коллагеном, вместе с другими функциональными тестами. В двух исследованиях не удалось выявить резистентность к аспирину на основе TXB2, образованного ex vivo у пациентов на фоне приема аспирина [138, 139]. Интересно, что Andersen et al. в большом исследовании с участием 202 постинфарктных пациентов проверяли соответствие, используя TXB2, и анализ CEPI для определения резистентности. В то время как все пациенты показали сильное ингибирование TXB2, по анализу CEPI выявили 35% пациентов, резистентных к аспирину, у которых растворимый P-селектин был также выше. Оказывается, нет соответствия сыворотки TXB2 и результатов CEPI. Более того, это исследование не показало никаких различий в основных сердечно-сосудистых событиях в течение 4-летнего наблюдения между пациентами, резистентными к аспирину, и теми, кто отвечал на лечение [138]. Fontana et al. недавно показали подобные результаты у 96 здоровых пациентов, которых лечили аспирином в дозе 100 мг/день в течение 1 недели [140]. Только 1 из 96 человек имел патологические величины LTA индуцированного АК и плохую супрессию сывороточного TXB2 после приема низких доз аспирина, в то время как 30% тех же людей были резистентными по результатам PFA.
Относительно в небольшом количестве исследований было измерено мочевую экскрецию TXM. Gonzalez-Conejero et al. не выявили резистентности у 24 здоровых людей, принимающих аспирин по 100 мг/день на основе ингибирования TXM, в то время как 33% пациентов той же группы были резистентными по анализу CEPI [126]. Aнализы TXM и PFA не показали никакой корреляции. Клиническое выявление биосинтеза аспирин-резистентного TXA2 было исследовано Eikelboom et al. [141] и Bruno et al. [142]. Eikelboom et al. выполнили ситуативно-контрольное гнездовое исследование исходного уровня экскреции TXM по отношению к возникновению крупных сосудистых событий у пациентов с высоким риском, лечившихся аспирином (Heart Outcome Prevention Evaluation). После корректировки отличий исходных уровней шансы комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти) увеличились у пациентов в верхней квартиле, риск которых в 1,8 раза выше, чем у пациентов в нижней. Однако в этом исследовании сочетаемость аспирина не была биохимически оценена, и вариабельность анализа со временем не была проверена. Эти данные не были подтверждены Bruno et al., которые исследовали субпопуляцию пациентов, зарегистрированных в African American Antiplatelet Stroke Prevention Study [142]. Измерения TXM повторили через 2 года, в результате не была установлена связь между уровнями TXM и последующими сосудистыми событиями в течение 4-23 месяцев наблюдения. Повторные измерения TXM показали очень небольшую вариабельность. Однако это исследование имело значительно меньшую выборку, 61 постинсультный пациент и 6 осложнений при приеме аспирина по сравнению с исследованием Eikelboom et al. (n = 488), и это, возможно, частично объясняет очевидное несоответствие.
По крайней мере, три потенциальных механизма могут лежать в основе возникновения нечувствительного к аспирину биосинтеза TXA2, как отмечено в одном из трайлов HOPE. Преходящая экспрессия ЦОГ-2 вновь образованных тромбоцитов [10] в клинических условиях, таких как увеличенный цикл тромбоцита, является потенциально важным механизмом, который заслуживает дальнейшего исследования. Экстратромбоцитарные источники TXA2 (например, моноцит/макрофаг) могут приводить к его биосинтезу, нечувствительному к низким дозам аспирина при острых коронарных синдромах. Более того, взаимодействие фармакодинамики болеутоляющих средств (например, ибупрофен и напроксен), возможно, снижают антитромбоцитарное воздействие низких доз аспирина.


Перевод подготовил к.м.н. Н.Д. Чеботарев.

Reproduced with permission from Patrono C., Rocca B. «The phenomenon of resistance to antiplatelet drugs» 
Hot Topics in Cardiology 2006; 4. Copyright FBCommunication. 
All rights reserved.

Поделиться с друзьями: