Разделы: Зарубежный опыт |

Феномен резистентности к антитромбоцитарным препаратам. Концепция резистентности к лекарственному средству 

Окончание. Начало в «Практичній ангіології» № 1 (12), 2008

Резистентность к аспирину
Термины «резистентность», «нереагирование» и «гипореактивность» по отношению к клопидогрелю используются взаимозаменяемо для обозначения менее ожидаемого ингибирования АДФ-индуцированной агрегации/активации тромбоцитов при стандартной терапии данным препаратом [151]. Однако резистентность к клопидогрелю не столь гетерогенна по сравнению с аспирином. Возможно, это обусловлено тем, что анализы, используемые для исследования этого явления, основаны на АДФ, и поэтому тесно связаны с механизмом действия данного препарата, то есть инактивацией тромбоцитарного АДФ-рецептора P2Y12.
В большинстве исследований использовали или LTA, или проточную цитофотометрию, с помощью которых регистрировали наличие активации антигенов тромбоцитов. При проведении обоих анализов АДФ был использован как агонист. Эти анализы всегда показывали достоверную положительную корреляцию в нескольких исследованиях при проведении более одного теста (табл. 1). Однако нужно рассмотреть три важных аспекта: 
1. Внутренние ограничения с точки зрения интра- и интериндивидуальной вариабельности, связанной как с LTA, так и с проточной цитометрией. 
2. Тромбоциты имеют два АДФ-рецептора, которые способствуют ответной агрегации, и клопидогрель инактивирует только один из них.
3. Ни один из вышеперечисленных анализов не был стандартизирован. 
Эти фундаментальные аспекты также хорошо отражают гетерогенность АДФ-индукции, определенной с помощью LTA, как у больных с наследственными дефектами рецептора P2Y12, так и после инкубации in vitro [152].
В большинстве трайлов эффективность клопидогреля была выше по сравнению с аспирином вследствие внутригоспитального его назначения. Ответ на применение клопидогреля довольно стабилен независимо от типа анализа или исследуемых пациентов (с кардиальной патологией и без). Препарат характеризуется очень широким диапазоном ответов, которые следуют за нормальной кривой распределения (колоколообразной) [153-156]. Это описано при использовании всех дозировок лекарства с тенденцией к более узкому распределению на фоне высокой дозы (600 мг) [153], что может объясняться межиндивидуальными вариациями в формировании активного его метаболита. В отличие от аспирина, клопидогрель требует печеночной трансформации ферментной системы CYP 3A4 для выработки ее активного метаболита. Остаточная агрегация тромбоцитов после назначения клопидогреля показала обратно пропорциональную корреляцию с активностью CYP 3A4 [157].
Степень резистентности или гипореактивности к клопидогрелю колеблется от 5 до 46% (табл. 1, 2). Это может быть результатом многих факторов. Во-первых, нет стандартного определения или алгоритма для описания этого явления. Независимо от типа анализа были использованы различные способы определения резистентности, основанные на стандартных отклонениях средних величин ингибирования, распределении агрегации и соотношении величин ингибирования после применения клопидогреля. Кроме того, вариабельность дозы и времени была отмечена в ответе на клопидогрель по LTA и анализу проточной цитофотометрии, определяющих активацию антигенов тромбоцитов. Показано, что время до максимального ингибирования тромбоцитов после применения препарата в дозе 600 мг занимает, как минимум, 4 часа, так же как и после приема 300 мг [159]. Однако доза 600 мг увеличивает уровень ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением 300 мг и уменьшает количество пациентов с низким ответом [153-159] (табл. 1). Вопрос времени, необходимого для определения ответа, и выявления пациентов с резистентностью неодинаков в разных исследованиях. Концентрации и источники АДФ нестандартизированы, у части пациентов низкий ответ, и его отсутствие непосредственно связано с концентрацией АДФ in vitro [153, 161]. Более того, большинство исследований основываются на том, что LTA обладает высокой вариабельностью при агрегометрии. Serebruany et. al. сообщили о 50% изменении статуса от гипо- до нормального ответа при повторном измерении [154]. В большинстве работ не отмечались отличительные особенности пациентов с низким ответом или его отсутствием по сравнению с больными, которые отреагировали с точки зрения анамнеза, демографических данных или уровней гемостатических факторов (фибриноген или фактор Виллебранда) 
[118, 153-155, 160] (табл. 1).
Недавно был описан проточно-цитометрический анализ, основанный на количестве фосфорилирования вазодилататорно-стимулированного фосфопротеина (VASP-Р), для оценки антитромбоцитарного воздействия тиенопиридинов [161]. Этот анализ является более специфичным, чем LTA, для этого класса лекарств. Уровень VASP-Р тесно связан со степенью ингибирования АДФ-индуцированной активации GP IIb/IIIa через рецептор P2Y12, и поэтому представляет биохимическую конечную точку [161]. Измерения VASP-P высоко коррелировали с измерениями АДФ-индуцированной LTA [153, 161]. Однако необходимо большее количество исследований для подтверждения преимущества этого дорогостоящего анализа по сравнению с другими тестами на основе АДФ. Это исследование основано на проточной цитометрии, которая имеет много внутренних ограничений при изучении функции тромбоцитов.
Клиническое значение резистентности к клопидогрелю остается полностью не изученным. В двух исследованиях с небольшой выборкой установлено, что отсутствие ответа на клопидогрель может привести к более высокому риску тромботических осложнений [162, 163]. Gurbel et. al. установили, что достоверно более высокая реактивность тромбоцитов у пациентов, принимавших клопидогрель, привела к острому тромбозу стента (n = 20) по сравнению с больными без такого эпизода (n = 100) [164]. Однако функция тромбоцитов была оценена в среднем 
на 218-й день после эпизода. Поэтому необходимо дальнейшее проведение проспективных исследований и более специфичных анализов функции тромбоцитов с целью изучения клинического значения гипореактивности в ответ на прием клопидогреля ex vivo.

Детерминанты межиндивидуальной вариабельности в ответ на антитромбоцитарные ЛС
Практикующие врачи уже давно пришли к выводу, что у некоторых пациентов отмечается широкая вариабельность в ответ на один и тот же препарат. Антитромбоцитарные средства не являются исключением. Необходимы новые стратегии для рассмотрения межиндивидуальной вариабельности в клинических условиях и определение специфических источников вариабельности для каждого антитромбоцитарного лекарства. Фармакокинетические и фармакодинамические факторы могут объяснить различия в ответах на применение антитромбоцитарных средств.

Фармакокинетическая вариабельность
Любое ЛС может иметь широкие фармакокинетические вариации при применении у различных пациентов. Процессы фармакокинетики включают абсорбцию лекарства, распределение, метаболизм (биотрансформацию) и элиминацию [166]. Каждый из них вносит вклад в довольно вариабельные плазменные концентрации препарата и/или его активного метаболита у различных пациентов, получающих одну и ту же терапию. Можно предположить, что требуется пороговая концентрация лекарства, чтобы достигнуть критического уровня ингибирования фермента тромбоцитов или рецепторов. Стандартная терапевтическая доза антитромбоцитарного средства может достичь или не достичь такой пороговой концентрации у отдельного пациента из-за фармакокинетических факторов даже при идеальном подборе препарата.
Вклад в вариабельность ответа на антитромбоцитарные средства некоторых из этих факторов рассмотрен ниже. 
Дипиридамол (pyrimidopyrimidine) – производная с сосудорасширяющими и антитромбоцитарными свойствами [5]. Абсорбция дипиридамола в обычных дозах довольно вариабельна и может приводить к низкой системной биопригодности препарата. Рецептура модифицированного высвобождения дипиридамола с улучшенной биопригодностью была разработана для применения с низкими дозами аспирина [167]. Экскреция препарата происходит в основном желчью в виде конъюгированного глюкуронида и подвергается кишечно-
печеночной рециркуляции. Предельный период полувыведения составляет 10 часов. Это сопоставимо с двукратным приемом, как показано в недавно проведенных клинических исследованиях. Хотя клиническая эффективность дипиридамола (75 мг два раза в день) в качестве монотерапии или в комбинации с аспирином была подвергнута сомнению на основе более ранних рандомизированных трайлов [168], вопрос был вновь поднят перерецептурой лекарства с целью улучшения биопригодности. Результаты по применению обновленной рецептуры препарата с участием 6 602 пациентов с предшествующим инсультом или транзиторной ишемической атакой (TИA) были получены в исследовании ESPS-2 [65]. Благоприятные результаты, полученные в ESPS-2, могли быть связаны с более высокой дозой (400 мг по сравнению с 225 мг ежедневно) и улучшенной системной биопригодностью модифицированного дипиридамола (с замедленным высвобождением) по сравнению с обычной рецептурой, или с существенно большей выборкой и статистической достоверностью исследования по сравнению с предыдущими трайлами. 
Другим примером фармакокинетической вариабельности может являться плохая оральная биопригодность антагонистов GP IIb/IIIa, что в сочетании с 50% целевым ингибированием агрегации тромбоцитов приводит к снижению антитромбоцитарной активности у многих пациентов [5].
Тиклопидин и клопидогрель – структурно связанные тиенопиридины, которые требуют in vivo печеночного преобразования в активные метаболиты для антитромбоцитарного воздействия. Фармакокинетика клопидогреля несколько отличается от фармакокинетики тиклопидина. Таким образом, после назначения разовых оральных (до 200 мг) или повторных доз (до 100 мг ежедневно) неизмененный клопидогрель не обнаруживался в периферической венозной плазме. Концентрации 
1-2 нг/мл были измерены в плазме пациентов, которые принимали препарат по 150 мг/сут в течение 16 дней. Основной системный метаболит клопидогреля – производная карбоксильной кислоты (SR 26334). На основании измерений циркулирующих уровней SR 26334 установлено, что клопидогрель быстро поглощается и значительно метаболизируется. Период полувыведения из плазмы SR 26334 – приблизительно 8 часов. Как отмечено выше, препарат, неактивный in vitro, метаболически трансформируется печенью в непродолжительно активный ингибитор тромбоцита. Однако межиндивидуальная вариабельность этой метаболической активации все еще изучается. Также не имеется данных относительно того, уменьшает ли способность клопидогреля подавлять функцию тромбоцитов при ухудшении работы печени.
В печени человека изозимы цитохрома Р450а и P450s являются одними из наиболее многочисленных, и, возможно, ответственны за активацию клопидогреля in vivo [170]. Когда клопидогрель, аторвастатин и субстрат CYP 3A4 (изофермент цитохрома P450) присутствуют при эквимолярных концентрациях in vitro, метаболизм клопидогреля ингибируется более чем на 90% [170]. Клопидогрель показал выраженную межиндивидуальную вариабельность при ингибировании тромбоцитов в трех различных группах пациентов после перенесенного избирательного ЧКВ и стентирования [156, 160, 165]. Часть таких больных с вариабельным ответом рассматриваются как нечувствительные или резистентные к клопидогрелю. Подобная вариабельность основана на АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Предполагается, что параллельное лечение с использованием липофильных статинов, например аторвастатина и симвастатина, может влиять на ингибирование клопидогрелем функции тромбоцитов [165, 170, 171]. В исследовании Lau et al. [171] аторвастатин, в отличие от правастатина, снижал антитромбоцитарное воздействие клопидогреля. Приблизительно 50-60% ЛС метаболизируются CYP 3A4 [172], который имеет низкую селективность для многочисленных и структурно не связанных лигандов. Недавно определена сложная молекулярная структура CYP 3A4, которая показывает активную зону достаточного размера и топографию для аккомодации как больших, так и малых лигандов [173]. Взаимодействие средства с CYP 3A4 может привести к ингибированию или повышению его активности (табл. 3) [172, 173]. Возможно, различные препараты (например, циклоспорин и эритромицин) могут модифицировать системную биопригодность активного метаболита клопидогреля, и поэтому оказывают влияние на его клиническую эффективность. Также известно, что гормоны, химические вещества окружающей среды и пища оказывают влияние на активность CYP 3A4 [172]. Этническая принадлежность также преимущественно связана с некоторой экспрессией полиморфизмов CYP 3A4, которые ассоциируются с вариацией метаболической активности [172]. Более того, вариабельная метаболическая активность CYP 3A4, связанная с экзогенными факторами или с генетическими полиморфизмами, может приводить к межиндивидуальной вариабельности тромбоцитарного ингибирования клопидогреля [174]. Процент агрегации тромбоцитов после применения клопидогреля обратно пропорционально коррелировал с активностью CYP 3A4 [157].
Хотя предполагается, что при определении ex vivo АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов имеется фармакокинетическое взаимодействие между аторвастатином и клопидогрелем, при последующем анализе контролируемых плацебо исследований не обнаружено статистически достоверного клинического взаимодействия между этими двумя препаратами [175, 176]. Однако следует подчеркнуть, что ретроспективный последующий анализ имеет ограничения, которые не позволяют сделать определенные выводы. Кроме того, небольшая база данных относительно суточных доз статинов, использованных в этих трайлах, особенно ограничивает возможность оценки взаимодействия лекарств при использовании их различных дозировок.
Недостаточная биопригодность была недавно описана для малых доз аспирина, покрытых оболочкой. У 131 пациента с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями [177], которых лечили такой формой препарата, наблюдались неполное ингибирование генерации TXB2 и/или AК-индуцированная агрегация тромбоцитов у 44% больных. Дополнительное назначение у резистентных пациентов экзогенного аспирина привело к полному ингибированию агрегации тромбоцитов, что указывает на низкую биопригодность этой формы препарата, а не на резистентность при его длительном применении. Молодой возраст и большая масса тела были независимыми предикторами неполного ответа на аспирин.

Вариабельность фармакодинамики
Фармакодинамика имеет отношение ко всем процессам, вовлеченным в механизм действия ЛС, то есть взаимодействия с макромолекулами и механизмами, которые приводят к сложной и часто непредсказуемой взаимосвязи данной концентрации с величиной наблюдаемого функционального или клинического ответа. Для некоторых препаратов эта вариабельность фармакодинамики объясняет многое в общей вариации ответа у некоторых пациентов [166].
Генетические факторы являются главными детерминантами нормальной вариабельности любого эффекта препарата и оказывают значительное влияние на фармакологическую активность. Генетическая вариабельность фермента или рецептора антитромбоцитарного средства могут также изменять ожидаемый фармакологический ответ. Таким образом, увеличенное количество АДФ-рецепторов, связанных с гаплотипом H2 гена P2Y12, может уменьшать антитромбоцитарное воздействие тиенопиридинов, которые только обеспечивают частичную блокаду P2Y12 [178]. 
Описано несколько полиморфизмов ЦОГ-1 [135, 179, 180] и ЦОГ-2 [181]. Четырнадцать вариантов в пределах области кодирования гена ЦОГ-1 не показали все возможные связи с рецидивом инсульта 
у 68 пациентов, принимавших аспирин [180]. Однако полиморфизм A-842G в пределах промотора ЦОГ-1 всегда связывают с более высокой AК-индуцированной агрегацией тромбоцитов у больных, принимавших аспирин в двух различных исследованиях [135, 136], хотя тот же полиморфизм не оказывал влияние на генерацию TXB2. Клиническое влияние этого гаплотипа, который встречается у 12% пациентов [135], на эффективность низких доз аспирина все еще неизвестно. В небольшом исследовании с участием здоровых добровольцев полиморфизм C50T гена ЦОГ-1 ассоциирован с приблизительно двойными величинами 11-dehydro-TXB2 в моче до и после приема аспирина у носителей 50T аллели по сравнению с носителями 50C [136]. Также полиморфизм ЦОГ-2 G-765C был связан с различной чувствительностью к снижению 11-dehydro-TXB2 при низких дозах аспирина. Полиморфизмы PIA1/A2 GP IIIa были связаны с вариабельным ответом на аспирин [127, 182], хотя оба исследования оценили функциональный ответ на аспирин PFA-100 [127] и временем кровотечения [182]. Последние исследования не подтвердили этого при использовании AК-индуцированной агрегации тромбоцитов или при измерениях TXB2 [136, 140]. Вызывает интерес работа Lepantalo et al., в которой показано влияние различных полиморфизмов ответа на аспирин, что оценивали с помощью различных методов. Полиморфизм гена A-842G ЦОГ-1 влиял только на ответ, который определялся AК-индуцированной агрегации, в то время как полиморфизм гена GPVI/C13254T влиял на ответ измеренный PFA-100 [136]. Эти данные подчеркивают дальнейшую необходимость в оценке на основе механизма ответа на аспирин.

Общие субстраты ЛС, ингибиторы и индукторы CYP 3A
Общие субстраты с CYP 3A 
Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил) 
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус)
Бензодиазепины (алпразолам, мидазолам, триазолам)
Статины (аторвастатин, ловастатин)
Макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин)
Антиретровирусные препараты (индинавир, нелфинавир, ритонавир, сакуинавир)
Другие (лозартан, силденафил)

Ингибиторы CYP 3A 
Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил)
Азольные противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол)
Макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин, тролиндомицин, нотазитромицин)
Антиретровирусные препараты (делавирдин, индинавир, ритонавир, сакуинавир)
Другие (сок грейпфрута, мифепристон, нефазодон)

Индукторы CYP 3A 
Рифампицины (рифабутин, рифампин, рифапентин)
Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)
Антиретровирусные препараты (эфавиренз, невирапин)
Другие (зверобой)

С другой стороны, по некоторым данным, полиморфизм PIA1/A2 тромбоцитов GP IIb/IIIa связан с вариабельностю в ответ на антагонисты GP IIb/IIIa [183-185]. В трайле OPUS-TIMI-16 у 16 больных с синдромом нестабильного коронарного тромболизиса при инфаркте миокарда было достоверное взаимодействие между лечением (плацебо и орбофибаном) и полиморфизмом ЧКВ при кровотечении [183]. Орбофибан не увеличивал кровотечение у носителей PIA2, а увеличивал у пациентов, которые не были его носителями [183], однако риск первичного эпизода (кровотечения) и инфаркта миокарда был выше у первых. Не было взаимодействия между лечением и полиморфизмом PIA для первичной эффективности конечной точки. Хотя влияние генотипа PIA в изменении клинического ответа на оральный антагонист GP IIb/IIIa при кратковременном внутривенном введении препаратов этого класса все еще не известно, исследования ex vivo и in vitro демонстрируют сниженное ингибирование абциксимаба в тромбоцитах с полиморфизмом PIA2 [184].
Взаимодействие фармакодинамики, потенциально оказывающее влияние на антитромбоцитарное воздействие аспирина, связано с двухступенчатым механизмом инактивации ЦОГ-1 [5]. Таким образом, сопутствующее назначение НПВС, таких как ибупрофен [186] и напроксен [187], влияет на необратимую инактивацию тромбоцитов ЦОГ-1 при применении низкой дозы аспирина. Это происходит в связи с конкуренцией между НПВС и аспирином за общее место стыковки в пределах канала ЦОГ-1 (Arg120), с которым аспирин слабо связан до наступления необратимого ацетилирования Ser529 [5]. Это фармакодинамическое взаимодействие не происходит с НПВС, которые обладают некоторой степенью селективности ЦОГ-2, включая диклофенак [186].
Оральные антагонисты GP IIb/IIIa могут активизировать тромбоциты у некоторых пациентов, действуя как частичные агонисты при концентрациях ниже терапевтического диапазона [72, 73, 188]. В некоторых исследованиях предполагается, что лиганды для связывания с рецептором и предотвращения агрегации тромбоцитов могут, как это ни парадоксально, активировать рецептор так, что он может связывать лиганды или вызывать сигналы к активизации [72, 73, 188].
Тот же феномен может происходить и с антагонистами TP. Дополнительный фактор, способствующий фармакодинамической вариабельности, связанный со степенью и продолжительностью блокады рецептора тромбоцитов. Оказывается, что постоянный уровень высокой степени ингибирования при интервальном дозировании необходим для снижения риска сосудистых событий при применении антитромбоцитарных препаратов. 
Это обеспечивается: 
1. Ковалентным характером взаимодействия лекарство-рецептор, приводящего к постоянной инактивации белка тромбоцитов, который не может повторно синтезироваться в течение 24 часов, как при приеме аспирина и клопидогреля.
2. Постоянными уровнями в плазме, которые поддерживаются непрерывной инфузией антагониста, как при применении абциксимаба, эпифибатида и тирофибана или через более длительное высвобождение, как при приеме дипиридамола [5].
Те препараты, которые ассоциируются с осложнением в виде кровотечения (чаще всего при ранее диагностированном желудочно-кишечном поражении), вероятно, вовлекают преходящее ингибирование одинаковых рецепторов. Это может объяснить очевидный парадокс двух отдельных групп лекарств (НПВС и оральных антагонистов GP IIb/IIIa), имеющих сходную антитромбоцитарную активность и вызывающих осложнения в виде обширных кровотечений при отсутствии антитромбоцитарного эффекта.
Резистентный к аспирину биосинтез TXA2 описан у больных с нестабильной стенокардией [44, 74, 112] и у пациентов с постинсультной деменцией [189]. Это можно объяснить экспрессией ЦОГ-2 в клетках воспаления, в которых присутствует TX-синтаза [190], и молодых формах тромбоцитов [10]. 
В итоге, механизмы, связанные с заболеванием, могут вызывать приобретенные модификации в действии ЛС. Широкое неспецифическое белковое гликозилирование является главным механизмом плохо контролируемого сахарного диабета 2-го типа. Watala et al. недавно описали снижение проникновения остатка ацетила аспирина в белки тромбоцитов у больных сахарным диабетом 2-го типа, увеличение гликозилирования белка тромбоцитов, а также снижение ответа на аспирин согласно анализу в цельной крови [191]. Сахарный диабет 2-го типа был достоверно более выражен у больных с более низким, чем ожидалось, ингибированием тромбоцитов при малых дозах аспирина [136]. Подобные данные были получены при изучении клопидогреля [192]. Известно, что при сахарном диабете 2-го типа существует изменение ответа тромбоцитов на аспирин, включая более высокую экспрессию ЦОГ-2, однако подобные состояния недостаточно изучены [193].

Заключение
Выводы для практикующих врачей
Исследование функции тромбоцитов не должно проводиться упрощенно, поскольку доступен количественный анализ. В настоящее время не существует определенного теста для изучения функции тромбоцитов и оценки антитромбоцитарного воздействия аспирина или клопидогреля у отдельного взятого пациента [5, 49]. 
Понимание факторов, влияющих на антитромбоцитарное воздействие аспирина или клопидогреля, и взаимодействия ЛС, позволит повысить эффективность лечения и исключить проведение дорогостоящих исследований.
Учитывая многофакторный характер тромбоза артерии, «несостоятельность лечения» в отношении применения аспирина или клопидогреля может использоваться в том же контексте, что и для других групп препаратов (антитромбические, липидоснижающие или гипотензивные средства).
Нет научного обоснования для изменения антитромбоцитарной терапии, даже при возможной «несостоятельности лечения», поскольку неизвестно, является ли повторный сосудистый эпизод у одного и того же пациента той же патофизиологической причиной, которая привела к первому эпизоду. Более того, не существует данных о том, что изменение терапии является более эффективной стратегией, чем проведение базисной терапии. 

Выводы для исследователей 
На сегодняшний день имеется понимание того, как на молекулярном уровне аспирин и клопидогрель предотвращают артериальный тромбоз [5]. Новые работы по исследованию межиндивидуальной вариабельности в ответ на эти антитромбоцитарные средства должны опираться на основные биохимические конечные точки, а не на измерения агрегации тромбоцитов [194, 195]. Сывороточный TXB2 и 11-dehydro-TXB2 мочи дают достоверную информацию о максимальной биосинтетической способности циркулирующих тромбоцитов ex vivo и о фактической степени биосинтеза TXA2 in vivo соответственно [196]. Эти измерения чаще используются, чтобы охарактеризовать клиническую фармакологию аспирина как антитромбоцитарного препарата [45, 46]. У больных, принимавших малые дозы аспирина, уровни сывороточного TXB2 отражали адекватность и продолжительность ингибирования тромбоцитов ЦОГ-1, в то время как определение экскреции TX-метаболита в моче является неинвазивным, время-зависимым индексом аспиринорезистентных источников биосинтеза TXA2 [5, 190].
Поскольку степень агрегации тромбоцит-завизимой остаточной P2Y, особенно у пациентов с врожденным дефицитом P2Y12 или здоровых людей, функция P2Y12 которых была полностью блокирована in vitro из-за насыщенной концентрации специфических антагонистов, изучение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов не является оптимальным исследованием для оценки межиндивидуальной вариабельности ответа на клопидогрель [194].
Адекватность и стабильность ожидаемого фармакодинамического воздействия аспирина или ингибитора тромбоцитарного ЦОГ-1 требует длительного исследования с участием большой группы пациентов по сравнению с другими антитромбоцитарными ЛС. Клопидогрель может быть идеальным препаратом для сравнения из-за выраженного сходства с аспирином в механизме действия (постоянная инактивация белка тромбоцитов), фармакокинетике (короткий период полувыведения активного компонента) и режима дозирования (один раз в день). Следует учитывать, что аспирин используется в дозировках, превышающих от 2,5 до 10 раз оптимальную дозу в 30 мг, необходимую и достаточную для полного инактивирования активности тромбоцитарного ЦОГ-1 [45], тогда как клопидогрель используется в пороговой дозе, которая оказывает максимальный эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов [5].
В заключение следует отметить, что, учитывая степень относительного снижения риска (25-30%) при длительной антитромбоцитарной профилактике, новые исследования по изучению уменьшения или исчезновения этого защитного эффекта должны учитывать чувствительность и специфичность. Ни одно из опубликованных исследований не отвечает этим требованиям, и оценка относительного риска рецидивов атеротромботических событий, связанная с резистентностью к аспирину [148] или клопидогрелю [163], просто невозможна.
Также из-за ограничений последующих анализов и наблюдений взаимодействия препаратов (ибупрофен и аспирин или аторвастатин и клопидогрель) необходимы хорошо спланированные клинические трайлы для определения специфики этих взаимодействий.
В таблице 2 представлен алгоритм по исследованию менее ожидаемого ответа на аспирин, в котором определение истинной резистентности к аспирину совместимо с принятым определением резистентности к химиотерапии. Другие механизмы отражают межиндивидуальную вариабельность в ответ на аспирин, основанную на фармакокинетических и фармакодинамических факторах. Истинная резистентность к аспирину пока остается не изученной.

Список литературы находится в редакции.
Перевод подготовил к.м.н. Н.Д. Чеботарев.

Reproduced with permission from Patrono C., Rocca B. «The phenomen of resistance to antiplatelet drugs» Hot Topics in Cardiology 2006; 4. Copyright FBCommunication.
All rights reserved.

Поделиться с друзьями: