Оценка эффективности применения церебролизина при острой церебральной недостаточности различного генеза

В.И. Черний, Т.В. Островая, И.А. Андронова, Г.А. Городник, Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького

Эволюция концепций механизмов повреждений ткани мозга при ишемии, которая произошла в XX веке, во многом изменила взгляды на лечение острого ишемического инсульта и постгипоксической (постаноксической) энцефалопатии вообще. Тканевая ишемия, обязательно развивающаяся при мозговом инсульте или травматической болезни головного мозга, предопределяет патогенетическое единство механизмов клеточного повреждения в условиях острой церебральной недостаточности (ОЦН) различного генеза. В патогенезе любой ОЦН, сопровождающейся аноксией, обязательны изменения, которые укладываются в идеологию «пенумбры» – «ишемической полутени» [4, 6, 23], то есть постгипоксическую энцефалопатию следует рассматривать как огромное количество участков ишемии и «ишемических полутеней», мозаично разбросанных по всему мозгу [20]. 
Для каждого этапа патобиохимического каскада, развивающегося при церебральной ишемии (так называемая кальциевая гипотеза повреждения нейронов [6, 8, 9, 12]), разработано нейропротективное средство, эффективность которого была показана в экспериментальных исследованиях. Но клинические испытания, проверяющие множество потенциальных нейропротекторных веществ, зачастую давали отрицательные результаты. Метаанализ международных исследований нейропротекции, проведенный в США, выявил только два эффективных с позиций доказательной медицины (evidence-based medicine) нейропротектора [12] – церебролизин и цитиколин. 
Церебролизин – препарат, состоящий из низкомолекулярных нейропептидов (75%) и свободных аминокислот (25%), получаемый по стандартизированным биотехнологическим методикам с использованием ферментативного расщепления очищенных белков головного мозга свиней, – хорошо известен и широко используется в мире более 40 лет. Способность низкомолекулярных нейропептидов свободно проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать многостороннее воздействие на ЦНС при условиях их малой концентрации в организме позволила церебролизину стать одним из самых эффективных препаратов с комплексным нейротрофическим и нейропротективным действием [3, 5, 16, 19]. 
Нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов, например фактора роста нервов [7, 16], была подтверждена целым рядом экспериментальных исследований. Так, показано, что нейропротективный эффект церебролизина обусловлен, во-первых, антиапоптозными свойствами пептидов, входящих в его состав [7, 9]. Один из механизмов антиапоптозной активности данного препарата связан с уменьшением повреждающего действия глутамата на нейроны 
[7, 16, 21], это объясняется способностью пептидов тормозить вызванный ишемией выброс глутамата, агонистически воздействуя на пресинаптические ГАМК-Б рецепторы. Нейропротективный эффект церебролизина объясняется повышением пластичности нейронов, обусловленным предотвращением разрушения их цитоскелета. В эксперименте in vitro было показано, что добавление церебролизина даже в небольшом количестве к культуре клеток в условии ишемии препятствует снижению уровня цитоскелетного белка МАР2 (microtubule associated protein 2), изменения которого предшествуют необратимым повреждениям нейрона. Аналогичные данные получены in vivo, причем доказано, что процесс предотвращения разрушения цитоскелета при воздействии церебролизина наиболее выражен в области таламуса, гиппокампа и мезэнцефальных отделах [7, 16]. 
При воздействии церебролизина осуществляется нормализация нейротрансмиттерных нарушений за счет непрямой, связанной с освобождением эндогенного агониста, стимуляции аденозиновых рецепторов, когда после выброса мощного тормозящего нейротрансмиттера – аденозина – угнетается выброс глутамата из пресинаптических терминалей. Такой механизм действия церебролизина позволяет объяснить его способность замедлять нейродегенеративные процессы и воздействовать на эксайтотоксичность в постишемических условиях [7, 9, 16]. Важно отметить и нейротрофическое влияние данного препарата на холинергические нейроны гиппокампальной области [7, 16], способность увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез в области гиппокампа [7, 16]. 
Еще одним механизмом нейропротективного эффекта церебролизина является увеличение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер за счет усиления экспрессии гена-транспортера GLUT1 в культуре клеток мозгового эпителия, причем это усиление носит дозозависимый характер [7, 16, 21]. 
Доказательства эффективности церебролизина получены и в результате большого количества клинических исследований с использованием нейрофизиологических методов. Многие авторы 
[7, 16, 21] акцентируют внимание на том, что электрофизиологические изменения, обусловленные введением церебролизина, отличаются от эффекта типичных ноотропных препаратов и соответствуют изменениям, характерным для нейропротекторов с выраженными антиглутаматергическими свойствами. 
Множество клинико-нейрофизиологических исследований подтвердили безопасность и эффективность церебролизина [16] у пациентов с болезнью Альцгеймера, мультифакторной деменцией, с инсультами, в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ) и т. д. Результаты подобных исследований доказывают, что церебролизин обладает дозозависимым эффектом, то есть при использовании более высоких доз препарата отмечается более выраженный клинический эффект. 
Однако в настоящее время нельзя забывать об экономическом аспекте нейропротекции, о насущной необходимости существенно снизить стоимость лечения пациентов с ОЦН различного генеза. Возникает вопрос: как в каждом конкретном случае подобрать такую минимальную суточную дозу церебролизина, при которой терапевтический эффект будет оптимальным. 
Целью исследования было определение объективных критериев оценки эффективности применения церебролизина в различных суточных дозах у пациентов с ОЦН с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов и изучения реактивности мозга в ответ на применение препарата.

Материалы и методы исследования
Обследованы 44 пациента (20 женщин и 24 мужчины) в возрасте 17-60 лет, находившихся в нейрореанимационном отделении Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения в острейшем восстановительном периоде после перенесенной ТЧМТ – 14 пациентов и с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) – 30 больных. 
В качестве контрольной группы (КГ) использовали результаты ЭЭГ-исследования 12 соматически и неврологически здоровых добровольцев. 
Оценивали клинические формы расстройств сознания (А.Н. Коновалов и соавт., 1994) и глубину коматозного состояния пациентов, которую определяли с помощью шкалы ком Глазго (ШКГ) [1, 4, 15] (табл. 1). 
Больным проводили компьютерную томографию головного мозга, ультразвуковую транскраниальную доплерографию с помощью аппарата DWL EZ-Dop V2.1 (Germany). Регистрацию биопотенциалов мозга осуществляли с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово-цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением для хранения и обработки электроэнцефалограмм.
ЭЭГ-исследования проводились за 0,5 часа до введения и через 0,5 часа после внутривенного медленного введения от 20 до 50 мл церебролизина.
Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов «в покое» с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией (ФТС) на частотах 2, 5, 10 Гц. Изучали показатели межполушарной когерентности (МПКГ, %) и абсолютной спектральной мощности (АСМ, мкВ/√Гц) для δ- (1-4 Гц), 
θ- (5-7 Гц), α- (8-12 Гц), α1- (9-11 Гц), β1- (13-20 Гц), 
β2- (20-30 Гц) частотных диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ был использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [11, 13] с вычислением интегральных коэффициентов (ИК), позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ [11, 13]. 
Реактивность мозга оценивали по изменению абсолютной спектр-мощности и интегральных коэффициентов с учетом особенностей МПКГ на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие [13]. Все полученные данные обрабатывали с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа [11, 13].

Результаты исследования и их обсуждение 
При первичном обследовании (табл. 1) выявлено следующее. 
У 14 пациентов с ОНМК уровень нарушения сознания характеризовался как «умеренное оглушение – ясное сознание», что соответствовало 13-15 баллам по ШКГ и предопределяло умеренную дезорганизацию ЭЭГ-паттерна: по классификации Жирмунской-
Лосева [11] преобладал III-IV тип преимущественно с α-активностью. У 10 больных с инсультом состояние сознания определялось как «сопор – глубокое оглушение», что соответствовало 10-12 баллам по ШКГ и сопровождалось значительными изменениями ЭЭГ-паттерна: IV тип с преобладанием α-активности по классификации Жирмунской-Лосева. 
У 6 пациентов с ОНМК выявлен выраженный неврологический дефицит – 6-9 баллов по ШКГ, что соответствовало «сопору – коме I» и предопределяло значимые ЭЭГ-изменения: V тип с преобладанием θ- и δ-ритмов по классификации Жирмунской-Лосева. У 14 больных с ТЧМТ уровень нарушения сознания характеризовался как «кома I-II», что соответствовало 3-7 баллам по ШКГ и предопределяло резкую дезорганизацию ЭЭГ-паттерна: по классификации Жирмунской-Лосева преобладал V тип преимущественно с δ-активностью.
Во всех исследуемых группах уровни 1-го ИК (табл. 2) достоверно (p < 0,05) превышали показатели КГ, максимальное увеличение (p < 0,05) показателей данного коэффициента отмечалось у пациентов 3-й и 4-й групп – в 3,9-4,02 и 4,6-5 раз соответственно. Следует отметить рост показателей 1-го ИК во 2-й группе относительно 
1-й – на 28-37,1%, в 3-й группе по сравнению со 2-й – на 61,8-62,6% и отсутствие достоверных различий уровней данного показателя в 3-й и 4-й группах. 
Отмечалось снижение (p < 0,05) уровней 5-го ИК по левому полушарию у пациентов 1-й и 2-й групп – на 24,6 и 22,9% соответственно и рост (p < 0,05) значений данного коэффициента на 26-34% в обеих гемисферах у больных 4-й группы. Необходимо подчеркнуть, что у исследуемых 1-3-й групп с ОНМК не выявлено достоверных различий показателей 5-го ИК, а у пациентов 
4-й группы после ТЧМТ уровни данного коэффициента в обоих полушариях достоверно (p < 0,05) превышали (на 42-56,3%) значения в 3-й группе. 
Значения 9-го ИК во всех исследуемых группах выше (p < 0,05) показателей КГ. Необходимо отметить, что наблюдался достоверный рост (p < 0,05) значений данного коэффициента во 2-й группе по сравнению с 1-й – на 49,4-60,8%, в 3-й группе относительно показателей 
2-й группы – на 47,4-83,1%, но не выявлено достоверных различий между уровнями данного коэффициента у пациентов 3-й и 4-й групп. 
Значения 11-го ИК на 40-80% превышали (p < 0,05) уровни показателей КГ, максимальное увеличение данного коэффициента выявлено в 3-й (на 55,2-68,6%) и в 4-й (на 50-79,8%) группах пациентов. Однако достоверных различий между значениями 11-го ИК во всех исследуемых группах не выявлено. 
Отмечено отсутствие достоверных различий между показателями КГ левосторонних значений 14-го ИК (табл. 2) в 1-й и 4-й группах и правосторонних – 
во 2-й. Выявлен рост (p < 0,05) уровней правополушарных коэффициентов у больных 1, 3 и 4-й групп – на 32,5, 41,6 и 68,8% соответственно. Сравнивая значения 14-го ИК в группах, следует отметить достоверное увеличение (p < 0,05) левополушарных показателей 2-й группы по сравнению с 1-й – на 21,3%, правосторонних показателей в 3-й группе относительно 2-й – на 26,7%, снижение (p < 0,05) уровня 
14-го коэффициента слева в 4-й группе по сравнению с 3-й – на 23,8%. 
Показатели 15-го и 17-го ИК были в 1,5-3,8 раза ниже уровней КГ (табл. 2). Однако достоверных различий при сравнении данных показателей в группах выявлено не было: только значения 15-го ИК в левой гемисфере у больных с ТЧМТ (4-я группа) на 51,9% превышали (p < 0,05) соответствующие показатели в 1-й группе пациентов. 
Уровни 16-го коэффициента во всех исследуемых группах также были снижены (p < 0,05) по сравнению с КГ на 22,8-68%, причем минимальные показатели данного ИК зафиксированы у пациентов 4-й группы (табл. 2). Интересно, что во всех группах пациентов с ОНМК уровни 16-го ИК достоверно не отличались. В то же время значения данного коэффициента в группе исследуемых с ТЧМТ были снижены (p < 0,05): относительно уровня 1-й группы – на 52,5-58,6%, 2-й – на 36,9-43,9%, 3-й – на 32,5-39,9%. 
Подобные изменения ИК сочетались у пациентов всех исследуемых групп с выраженными изменениями показателей МПКГ (табл. 3). Для больных 
1-й группы было типичным синхронное снижение 
(p < 0,05) относительно значений КГ, уровней МПКГ α-диапазона между симметричными лобными отделами головного мозга (Fp1Fp2) – на 21,5%, затылочными (О1О2) – на 33,8%, центральными (С3С4) – на 33,1% и височными (Т3Т4) – на 32,9%.
У пациентов 2-й группы выявлено снижение (p < 0,05) показателей средней МПКГ между центральными (С3С4) и затылочными (О1О2) отделами преимущественно за счет уменьшения (p < 0,05) значений δ- и α-когерентности – на 20,1-22,6 и 28,6-32,9% соответственно. 
Для 3-й группы было характерно уменьшение (p < 0,05) значений средней межцентральной когерентности (МЦКГ [С3С4]), связанное со снижением на 35,7% по сравнению с КГ показателей α-когерентности. 
У пациентов 4-й группы выявлено снижение 
(p < 0,05) показателей средней МПКГ между центральными (С3С4) отделами за счет уменьшения уровней 
θ-, α- и β1-когерентности – на 12,5, 37,5 и 18,7% соответственно. 
При сравнении показателей МПКГ в группах было выявлено: снижение (p < 0,05) на 14,5-16,2% α- и β1-когерентности между симметричными лобными (Fp1Fp2) областями во 2-й группе по сравнению с 1-й, рост (p < 0,05) на 16,6% межцентральной δ-когерентности, увеличение на 11% когерентности фронтальных (Fp1Fp2) отделов и снижение на 10,8% МПКГ центральных областей α-волнового диапазона у пациентов 
3-й группы по сравнению с данными 2-й. Различия между 3-й и 4-й группами заключались в тенденциях к росту на 8,3-10,3% МПКГ височных областей (Т3Т4) α-диапазона и α1-поддиапазона у пациентов с ТЧМТ. 
Используя классификацию типов реакций ЦНС [13, 14], у пациентов всех групп были выявлены следующие изменения ЭЭГ-показателей в ответ на фармакологическое воздействие церебролизина (табл. 4). I тип характеризовался отсутствием достоверных изменений показателей абсолютной спектральной мощности (АСМ) и ИК. Реакции II типа отражали изменения степени активирующих воздействий на кору со стороны подкорковых структур (ретикулярной формации), когда достоверное (p < 0,05) увеличение суммарной мощности (СМ) 
(1-я группа реакций) свидетельствовало о снижении активирующих подкорковых процессов, а снижение (2-я группа реакций) – об активации подкорковых влияний. То есть реакция ЦНС II типа косвенно свидетельствовала о реализации фармакологической реакции на стволовом уровне. III тип реакций ЦНС характеризовался отсутствием достоверных изменений СМ, а перестройки ЭЭГ-паттерна были связаны с перераспределением спектральной мощности, с активацией ЭЭГ-ритма одного частотного диапазона за счет угнетения другого. Отмечались следующие варианты перераспределения активности: с увеличением мощности медленноволновых, так называемых патологических ритмов (III тип 1-я группа), 
с преимущественной активацией α-ритма (III тип 
2-я группа) и ростом уровня мощности β-диапазона (III тип 3-я группа). Реакции III типа, на наш взгляд, отражали пространственно-временную реорганизацию ЭЭГ-активности в пределах одной гемисферы, то есть 
сугубо корковые процессы. 
Следует отметить небольшое количество реакций I типа у пациентов всех исследуемых групп (табл. 4): от 7% (4-я группа) до 11% (1-я группа). Подобные изменения ЭЭГ фиксировались всегда асимметрично, чаще в правом полушарии. 
Реакции, отражающие рост дезорганизации ЭЭГ-паттерна, наиболее часто встречались у исследуемых 
2-й группы (40% всех ЭЭГ-изменений). Из них преобладающей была реакция II 1б ПГ (20%) с увеличением суммарной мощности за счет повышения АСМ δ-, θ- и 
β2-активности при стабильности показателя АСМ 
α-диапазона с выраженным ростом уровней 1-го, снижением 5-го и вариабельностью изменений 15-го ИК, что связано в большей мере с активацией «быстрого» 
β-ритма. Достаточно часто у пациентов данной группы определялись и реакции «перераспределения» мощности III 1а (10%) подгруппы с активацией медленноволновых δ- и θ-ритмов за счет угнетения α1-активности, с увеличением уровней 1-го и 14-го ИК, и III 1б ПГ (10%) с синхронной активацией α- и β-ритмов за счет угнетения всех частотных диапазонов α-активности с увеличением уровней 9-го и 11-го ИК и снижением уровня 15-го ИК.
В 1-й и 4-й группах преобладающими реакциями с нарастанием дезорганизации ЭЭГ были изменения 
II 1а подгруппы (по 14%) – рост СМ за счет (p < 0,05) увеличения АСМ «патологических» δ- и θ-диапазонов с умеренной активацией α-ритма и перераспределением мощности в θ-частотном диапазоне с преобладанием низкочастотного β1-ритма, увеличением уровней 1-го, 9-го ИК и максимальным ростом показателей 5-го и 
15-го ИК. 
Реже всего, только в 16%, рост дезорганизации ЭЭГ отмечался у пациентов 3-й группы. 
Снижение уровня дезорганизации ЭЭГ-паттерна (табл. 5) наиболее часто наблюдалось в 4-й группе исследуемых, подобные реакции ЦНС составляли 61% всех изменений ЭЭГ. Среди них преобладали реакции III 2б ПГ (26%), для которых типично увеличение α-мощности за счет синхронной редукции высокочастотного β2- и «патологического» θ-ритмов, умеренное снижение 
9-го ИК, тенденция к росту 5-го и значительное увеличение уровня 15-го ИК. С равной частотой были зафиксированы реакции II типа (28% всех изменений ЭЭГ), характеризующиеся уменьшением (p < 0,05) СМ за счет угнетения медленноволновых δ- и θ-ритмов с умеренной редукцией α-активности с уменьшением уровней 
1-го и 11-го ИК (II 2а подгруппа – 14%), или за счет снижения АСМ всех частотных ЭЭГ-диапазонов и максимальным угнетением β2-активности со стабильностью показателей ИК (II 2б ПГ – 14%). Интересно, что у пациентов 3-й группы реакции II 2а и II 2б ПГ составляли 56%, а у исследуемых 2-й группы – 30% всех ЭЭГ-изменений.
Только у больных 1-й группы была выявлена прогностически благоприятная реакция II 1в ПГ, при которой снижение дезорганизации ЭЭГ-паттерна осуществлялось за счет увеличения (p < 0,05) суммарной ЭЭГ-мощности с ростом α-активности при синхронной редукции высокочастотного β2- и «патологического» δ-ритмов.
Так называемая гипореактивная реакция ЦНС III 3б ПГ [13, 14] с умеренным увеличением β2-мощности за счет редукции δ-ритма, свидетельствующая о необходимости увеличения дозы препарата, чаще всего фиксировалась в 3-й (16%) и 4-й (18%) группах.
Во всех группах пациентов с ОНМК в ответ на введение церебролизина преобладали реакции II типа (табл. 5), что свидетельствует о реализации фармакологической реакции на стволовом уровне: 50% всех 
ЭЭГ-изменений в 1-й группе, 55% – во 2-й и 64% – в 3-й. В 4-й группе больных с ТЧМТ доминировали реакции «перераспределения» ЭЭГ-мощности (51%), отражающие формирование фармакологического «ответа» на церебролизин на корковом уровне. 
Таким образом, в 1-й группе пациентов, получавших препарат в дозе 20 мл/сут, выявлено 7 вариантов фармакоответа на введение церебролизина, реакции ЦНС, относящиеся к «неблагоприятным» [14] и требующие коррекции дозы препарата (реакции I, II 1а и III 1а ПГ) составляли около 36% всех ЭЭГ-изменений. Изменения ЭЭГ, свидетельствующие о необходимости повышения дозы препарата (реакция III 3б ПГ), определялись в 14% случаев. Прогностически благоприятные реакции ЦНС (II 1в, II 2б, III 2а ПГ), отражающие эффективность проводимой терапии, составляли 50%. 
У больных 2-й группы (суточная доза [СД] церебролизина – 30 мл) зафиксировано 8 вариантов реакций ЦНС, 50% из них относились к «неблагоприятным», «гипореактивные» реакции выявлены только в 10% случаев. Прогностически благоприятные ЭЭГ-изменения составляли 40%. 
В 3-й группе пациентов (СД препарата – 40 мл) реакции, отражающие неэффективность вводимой дозы церебролизина, встречались нечасто – в 24% случаев, а прогностически благоприятные реакции ЦНС (II 2а, II 2б ПГ), свидетельствующие об адекватности проводимой терапии, составляли 56%. У больных 
4-й группы, получавших препарат в дозе 50 мл/сут, отмечались 7 вариантов реакций ЦНС, 61% из них относились к прогностически благоприятным, 21% – к неблагоприятным. 
В результате исследования динамики показателей МПКГ в ответ на введение церебролизина во всех группах пациентов выявлены следующие особенности. 
У пациентов 1-й группы наиболее часто отмечались достоверные (p < 0,05) изменения МПКГ δ-диапазона (табл. 5): рост данного показателя более чем на 15% отмечался в 57,1% случаев в симметричных центральных (С3С4) и височных (Т3Т4) отделах, снижение более чем на 15% выявлено в 71,4% случаев между симметричными затылочными (О1О2) отделами коры. Достаточно часто – в 57,1% случаев – отмечалось снижение МПКГ α-диапазона в симметричных затылочных отделах (О1О2). 
У больных 2-й группы (табл. 6) чаще всего отмечался рост (p < 0,05) МПКГ α-диапазона между симметричными лобными (Fp1Fp2) отделами (60%) и уменьшение 
α-МПКГ – между центральными (С3С4) отведениями (60%). Несколько реже – в половине случаев – было зафиксировано снижение δ-МПКГ в затылочных отделах (О1О2). Следует отметить, что динамика показателей когерентности биоритмов симметричных лобных отделов отражает состояние базальных корковых структур мозга [2, 10, 18, 22], а рост синхронизации α-ритма в лобных отделах обусловлен активацией данных образований головного мозга в ответ на введение церебролизина в данной группе пациентов. 
В 3-й группе чаще всего отмечалось снижение (p < 0,05) МПКГ δ-диапазона более чем на 15% всех симметричных отделов коры головного мозга: в 66,6% случаев – в лобных (Fp1Fp2), в 50% – центральных (С3С4), в 100% – в затылочных (О1О2), в 32,4% – в височных (Т3Т4). Аналогичные тенденции были характерны и для пациентов 4-й группы с ТЧМТ, где наиболее часто отмечалось снижение (p < 0,05) МПКГ δ-диапазона (в 64,3% случаев) между симметричными затылочными (О1О2) отделами. 
Таким образом, в ответ на введение церебролизина у пациентов всех исследуемых групп в 50-100% случаев выявлено снижение уровня межполушарной когерентности δ-частотного диапазона симметричных затылочных отделов коры больших полушарий. Рост данного показателя был выявлен только в 1-й группе у 4 пациентов (28,6%) и не отмечался в группах больных с более выраженным исходным неврологическим дефицитом. 
Достаточно часто – в 33-57,1% случаев – во всех группах выявлено уменьшение показателя (О1О2). 
Интересно, что достаточно часто встречающееся у пациентов 1-4-й групп увеличение когерентности затылочных, центральных или лобных зон полушарий на фоне нарастания сочетанности височных отделов является коррелятом вовлечения в процесс активации лимбических отделов [2, 10, 18, 22]. Такой глобальный характер ЭЭГ-изменений обусловлен обширными связями этих образований с таламогипоталамическими и стволовыми структурами мозга. 
Следует подчеркнуть, что у больных 1-й группы достоверные изменения (p < 0,05) средней МПКГ между симметричными лобными (Fp1Fp2) отделами были связаны с динамикой значений МПКГ α-диапазона и α1-поддиапазона, средней МПКГ между симметричными затылочными (О1О2) областями обусловлены синхронными изменениями уровней δ-, α-, α1-«межзатылочной» когерентности, средней МПКГ между симметричными височными (Т3Т4) отделами зависели от динамики показателей θ-, β1- и β2-когерентности. Были выявлены высокие прямые корреляционные связи (коэффициент корреляции 
r ≥ 0,8) между уровнями изменений средних МПКГ затылочных (О1О2) и центральных (С3С4) отделов головного мозга. Отмечались высокие прямые корреляционные связи между изменениями межполушарной θ-когерентности в лобных и височных областях (передних отделах коры), центральных и затылочных отделах (задних областях коры) больших полушарий. Синхронное изменение θ-когерентности задних отделов, возможно, следует расценивать как проявление фармакологического «ответа» на введение церебролизина на уровне лимбических и диэнцефальных образований мозга, поскольку генез колебаний θ-диапазона в симметричных центральных областях коры традиционно связывают именно с этими областями головного мозга [2, 10, 18, 22].
У пациентов 2-й группы изменения (p < 0,05) средней МПКГ симметричных лобных (Fp1Fp2) отделов были обусловлены преимущественно изменениями значений лобной МПКГ θ- и β1-частотных диапазонов и α1-поддиапазона, средней МПКГ симметричных затылочных (О1О2) областей – динамикой уровней δ-, α-, α1-затылочной когерентности, средней МПКГ симметричных центральных (С3С4) отделов – изменениями показателей θ- и β2-когерентности, средней МПКГ симметричных височных (Т3Т4) областей – динамикой уровней 
β1- и β2-когерентности. Были определены высокие прямые корреляционные связи (r ≥ 0,8) между показателями изменений средних МПКГ затылочных (О1О2) и височных (Т3Т4) отделов коры, причем отмечалась высокая синхронность изменений когерентности δ-, α-, α1-симметричных затылочных отделов и β1- и β2-когерентности симметричных височных областей. Поскольку динамика МПКГ височных областей отражает функциональный уровень медиобазальных отделов височной доли (лимбических структур) [2, 10, 18, 22], подобные изменения следует рассматривать как реакцию данных образований мозга на введение церебролизина. Отмечались высокие прямые корреляционные связи (r ≥ 0,8) между изменениями: МПКГ α1-частотного поддиапазона в симметричных центральных, затылочных и височных отделах, МПКГ β2-диапазона в симметричных лобных и центральных отведениях, МПКГ δ-диапазона в симметричных лобных и затылочных областях. Поскольку изменения когерентности лобных и затылочных отделов головного мозга отражают характер воздействий на кору со стороны различных «этажей» подкорковых стволовых образований [2, 10, 18, 22], то подобная синхронность изменений δ-когерентности в лобных и затылочных областях свидетельствует о реализации фармакологической реакции церебролизина преимущественно на стволовом уровне.
У исследуемых 3-й группы изменения (p < 0,05) средней МПКГ симметричных лобных (Fp1Fp2) отделов были обусловлены преимущественно изменениями значений лобной МПКГ δ- и θ-частотных диапазонов, средней МПКГ симметричных затылочных (О1О2) областей – динамикой уровней α-, α1-затылочной когерентности, средней МПКГ симметричных центральных (С3С4) отделов – изменениями показателей α- и β1-когерентности, средней МПКГ симметричных височных (Т3Т4) областей – динамикой уровней α-, β1- и β2-когерентности. Были определены высокие прямые корреляционные связи (r ≥ 0,8) между показателями изменений θ- и α-когерентности в симметричных затылочных областях. Сильные обратные корреляционные связи 
(r ≥ - 0,8) характерны для показателей изменений МПКГ симметричных лобных и центральных, лобных и затылочных отделов, причем в δ-, θ- и, в меньшей степени, α-диапазонах. Следует отметить, что медиобазальные отделы лобной коры и полюс лобной доли являются регуляторами активности неспецифической системы мозга [2, 10, 18, 22]. Возможно, данные изменения следует рассматривать как проявление активации передних отделов мозга – лобных долей, усиление тормозных влияний лобных отделов на остальные области коры, что коррелирует с повышением холинергической активности систем мозга. 
Аналогичные изменения были характерны и для пациентов 4-й группы. Следует отметить только преобладание сильной обратной над сильной прямой корреляцией между показателями МПКГ в данной группе. Такое «разобщение» динамики показателей когерентности ЭЭГ отражает, возможно, одновременную активацию различных «этажей» регулирующих систем мозга – от корковых медиобазальных до нижележащих стволовых – при введении самой высокой в данном исследовании суточной дозы церебролизина пациентам данной группы.
Таким образом, мы считаем, что дифференцированный подход к выбору дозы церебролизина в зависимости от исходного уровня неврологического дефицита у пациентов с ОНМК и ТЧМТ позволяет добиться оптимального терапевтического эффекта при снижении стоимости лечения. При умеренном нарушении уровня сознания (1-я группа) суточная доза препарата 20 мл вызывает благоприятные клинико-нейрофизиологические изменения у половины пациентов, требуется увеличение дозировки в 14-15% случаев. Положительные изменения достигаются в данном случае за счет реализации фармакологического эффекта церебролизина на уровне лимбических и диэнцефальных образований мозга. 
При более выраженном неврологическом дефиците (2-я группа) введение церебролизина в дозе 30 мл/сут являлось эффективным только в 40% случаев, для каждого 10-го больного (10%) было необходимо увеличить дозировку, в каждом четвертом случае дозу следовало уменьшить. Такая разнонаправленность результатов нейропротекции определялась различным исходным морфофункциональным уровнем взаимосвязи корково-подкорковых структур. Положительные клинико-нейрофизиологические изменения у пациентов данной группы связаны с реализацией фармакоответа как на уровне лимбико- гиппокампального комплекса, так и на стволовом уровне. Поэтому степень сохранности взаимодействий различных «этажей» подкорковых образований влияет на эффективность действия церебролизина. 
Максимальный уровень нарушения сознания (3-я и 4-я группы) предопределяет высокую суточную дозу церебролизина – 40-50 мл, при которой до 56-61% повышался уровень благоприятных клинических и ЭЭГ-изменений. Увеличить дозировку препарата у пациентов данных подгрупп требовалось в 16-18% случаев. Положительный терапевтический эффект у пациентов этих групп достигался за счет одновременной активации стволовых, таламогипоталамических, лимбических образований и медиобазальных отделов лобной коры. 
При отсутствии у врача возможностей нейрофизиологического контроля выбор оптимальной суточной дозы церебролизина у больных с ОЦН различного генеза должен основываться на клинических данных – исходном уровне неврологического дефицита (табл. 6). На основании проведенных исследований мы рекомендуем следующие начальные дозировки церебролизина в зависимости от исходной степени нарушения сознания с последующей коррекцией.

Выводы
1. Нейрофизиологический контроль у пациентов с ОЦН позволяет дифференцировать дозу введения церебролизина в зависимости от исходного уровня неврологического дефицита. 
2. Адекватной может считаться доза церебролизина, после которой выявлены нейрофизиологические изменения, характеризующиеся снижением дезорганизации ЭЭГ-паттерна III 2а, III 3а, II 2а и III 2б подгрупп.
3. Благоприятные клинико-нейрофизиологические изменения выявлены при введении: 20 мл церебролизина – у 50% пациентов с умеренным нарушением уровня сознания, 30 мл – у 40% больных с выраженным неврологическим дефицитом, 40-50 мл – у 56-61% исследуемых со значительным нарушением уровня сознания.
4. Фармакологической реакцией, свидетельствующей о необходимости повышения дозы препарата, следует считать «гипореактивную» III 3б ПГ изменений, подобные ЭЭГ-изменения при введении церебролизина составляют 10-18%. 
5. Дифференцированный подбор дозы церебролизина у пациентов с ОЦН позволяет добиться оптимального терапевтического эффекта при снижении стоимости лечения.

Литература
1. Анестезиология: В 5 т.: Авт. Пер. с укр. / Под ред. чл.-корр. АМН Украины, д-ра мед. наук, проф. В.И. Черния, д-ра мед. наук, проф. Р.И. Новиковой. – К.: Здоров’я, 2004. – Т. 5: 
Перспективні напрями в анестезіології та інтенсивній терапії. – С. 335-252. 
2. Болдырева Г.Н., Манелис Н.Г., Скорятина И.Г., Фролов А.А. Межцентральные отношения электрических процессов мозга человека при вовлечении в патологический процесс лимбических структур // Физиология человека. – 1997. – Т. 23. – № 2. – С. 42-49. 
3. Виберс Д.О., Фейгин В.Л., Браун Р.Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям / Пер. с англ. – М., 1999. – 672 с. 
4. Віничук С.М. Мозговой інсульт // Навчальний посібник. – К., 1998. – 50 с.
5. Волошин П.В., Міщенко Т.С. До питання про класифікацію судинних захворювань головного мозку // Укр. вісник психоневрол. – 2002. – Т. 10, вип. 2 (31). – С. 12-17. 
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2000. – 328 с.
7. Дамулин И.В. Применение церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера // Русский неврологический журнал. – 2002. – Т. 10. – № 25. – С. 1-7.
8. Ельский В.Н., Кардаш А.М., Городник Г.А. Патофизиология, диагностика и интенсивная терапия тяжелой черепно-
мозговой травмы / Под ред. В.И. Черния. – Донецк. – 2004. – 
200 с. 
9. Зозуля В.П. та співавт. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу // Методичні рекомендації. – К., 2005. – 63 с.
10. Иванов Л.Б. Проблемы применения когерентного анализа в клинической практике / Всероссийская научно-практическая конференция «Количественная ЭЭГ и нейротерапия»: материалы. – С-Пб.: Человек и здоровье, 2007. – С. 39. 
11. Острова Т.В., Черній В.І., Шевченко А.І. Алгоритм діагностики реактивності ЦНС методами штучного інтелекту. – Донецьк: ІПШІ МОНУ і НАНУ «Наука і освіта», 2004. – 180 с. 
12. Островая Т.В., Черний В.И. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Медицина неотложных состояний. – 2007. – № 2 (9). – С. 48-53.
13. Островая Т.В., Черний В.И., Андронова И.А. Исследование реактивности ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие (тиоцетам) // Международный неврологический журнал. – 2007. – № 2 (12). – С. 2-11.
14. Островая Т.В., Черний В.И. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Медицина неотложных состояний. – 2007. – № 2 (9). – С. 48-53. 
15. Педаченко Є.Г. та співавт. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із невідкладною нейрохірургічною патологією (черепно-мозкова травма) // Методичні рекомендаціі. – К., 2005. – 47 с.
16. Применение церебролизина при церебральном ишемическом инсульте: Методические рекомендации / Под ред. чл.-корр. РАМН, проф. В.И. Скворцовой. – М., 2006. – 25 с.
17. Протоколи надання медичної допомоги хворим з черепно-мозковою травмою. – К., 2006. – 33 с.
18. Русинов В.С., Гриндель О.М., Болдырева Г.Н. Биопотенциалы мозга человека. Математический анализ. – М.: Медицина, 1987. – 256 с. 
19. Федин А.И. Профилактика инсульта // Неврологический вестник. – 2005. – Т. XXXVII, вып. 1-2. – С. 93-104. 
20. Черний В.И. Острая энцефалопатия: причины, механизмы развития, принципы лечения // Лікування та діагностика. – 2004. – № 2. – С. 10-17.
21. Черний В.И., Островая Т.В. Ишемия мозга и церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2006. – № 1 (д). – С. 16-21.
22. Щекутьев Г.А., Болдырева Г.Н., Волынский П.Е., Машеров Е.Л. Возможности и ограничения классических и 
современных методов анализа ЭЭГ / Всероссийская научно-практическая конференция «Количественная ЭЭГ и нейротерапия»: материалы. – С-Пб.: Человек и здоровье, 2007. – 
С. 110. 
23. Bramlett H.M., Dietrich W.D. Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходства и различия // Медицина неотложных состояний. – 2006. – № 4 (5), № 5 (6). – С. 36-43.

Поделиться с друзьями: