Разделы: Зарубежный опыт |

Сравнение нифедипина CR и нифедипина ретард у пациентов с артериальной гипертензией

J. Minami, A. Numabe, N. Andoh et al.

Еще совсем недавно велись дискуссии относительно связи между приемом дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия и риском развития острого инфаркта миокарда [1, 2]. Препараты этой группы вызывают повышение активности симпатической нервной системы и рефлекторную тахикардию [3]. Повышение тонуса симпатической нервной системы может быть одним из факторов риска коронарных событий у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), не связанных с артериальным давлением (АД) [4, 5]. Кроме того, клиническая эффективность при приеме антагонистов кальция с коротким периодом действия ограничивается такими побочными эффектами, как головная боль, гиперемия лица, головокружением и сердцебиением. Считается, что подобные побочные эффекты возникают в результате быстрой вазодилатации и рефлекторной активации симпатической нервной системы [6]. Определенный успех в сокращении частоты возникновения неблагоприятных событий был достигнут при назначении форм с медленным высвобождением, таких как нифедипин ретард, однако в сравнении с дигидропиридинами длительного действия (амлодипин) она оставалась достаточно высокой [7].
Нифедипин с контролируемым высвобождением (CR) – форма препарата длительного действия для одноразового приема. Данная форма имеет систему доставки на основе полимерной матрицы, включает в себя наружную оболочку с медленным высвобождением и ядро с быстрым высвобождением [8]. Показатель растворимости различен для этих составляющих. Внешний слой растворяется медленнее, чем внутренний. Это позволяет поддерживать относительно устойчивую концентрацию нифедипина в плазме крови на протяжении 24 часов. Таким образом, предполагается, что нифедипин CR меньше влияет на активацию симпатической нервной системы, чем нифедипин ретард.
В данном исследовании сравнивались эффекты при приеме одноразовой дозы нифедипина CR и двукратной нифедипина ретард у пациентов с АГ. Основными показателями, по которым проводилось сравнение, были: уровень АД на протяжении 24 часов, частота сердечных сокращений (ЧСС) и функция автономной нервной системы. Функция автономной нервной системы определялась неинвазивным методом (спектральный анализ вариабельности сердечного ритма).

Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 27 амбулаторных пациентов с эссенциальной АГ (12 женщин и 15 мужчин) 39-69 лет (средний возраст составил 53,0 ± 1,5 года). Письменное согласие было получено от всех больных после детального ознакомления с протоколом исследования. Протокол был одобрен комитетом по этике. Пациентов отбирали по уровню АД: при систолическом (САД) > 150 или диастолическом (ДАД) > 90 мм рт. ст. или том и другом вместе после трех измерений при амбулаторном приеме. Другие причины АГ были исключены после тщательного сбора анамнеза и обследования (данные физикального осмотра, анализ мочи, биохимический анализ крови, при необходимости – изучение функции эндокринных органов и радиологическое исследование). У всех пациентов согласно показателю клиренса эндогенного креатинина функция почек была в норме. По критериям Всемирной организации здравоохранения стадий АГ, у 4 больных имела место I стадия и у 23 – II. До исследования 17 пациентам назначали антигипертензивную терапию, главным образом препараты из группы антагонистов кальция или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), в то время как у 10 участников эссенциальную АГ диагностировали впервые, и лекарственную терапию они не получали.
На протяжении первых 4 недель исследования пациенты не получали медикаментозное лечение. По его завершению больные случайным образом были распределены на две группы. Пациентам первой группы назначали нифедипин CR по 20 мг ежедневно перорально 1 раз в день в период между 07.00 и 09.00 после завтрака в течение 4 недель; если уровень АД на протяжении этого времени оставался высоким, дозу увеличивали до 40 мг. Второй группе назначали нифедипин ретард по 10 мг перорально 2 раза в день, первый прием между 07.00 и 09.00, второй – между 18.00 и 20.00 после приема пищи также в течение 4 недель; в последующий период соответственно дозу увеличивали до 20 мг при плохом контроле АД. Наблюдение за больными проводилось в течение 12 недель. Пациенты проходили контрольное амбулаторное обследование каждые 4 недели на протяжении всего периода исследования. При каждом посещении у больного дважды измеряли уровень САД или ДАД в положении сидя с помощью ртутного тонометра. По окончанию периода без медикаментозного лечения и периода с медикаментозной терапией проводились суточное мониторирование АД и электрокардиограмма (ЭКГ). Мониторинг выполняли с помощью портативного аппарата каждые 30 минут. Пациенты носили устройство 26 часов. Параметры, которые определялись в первые 2 часа от начала регистрации, так как пациенты еще находились в поликлинике, в последующем анализе не учитывались. Таким образом, мониторинг проводился на протяжении обычного рабочего дня. Дневное и ночное АД были взяты как средние показатели в период с 07.00 до 21.59 и с 22.00 до 06.59 соответственно. Такая же методика использовалась во всех протоколах, для того чтобы избежать разногласий при снятии показателей АД различными регистраторами. В данном исследовании ЧСС и САД (частота-давление; ЧСС х САД х 10-2) определяли по показателям суточного мониторинга. Показатель ЧСС-давление наиболее сильно связан с потреблением кислорода миокардом [14].
С помощью портативного аппарата, измерявшего суточное АД, также проводили контроль интервалов R-R на ЭКГ. Показатели ЭКГ снимались с точки V5. Все интервалы R-R были зарегистрированы в диапазоне 7,8 мс на протяжении всего 24-часового периода. Спектральная вариабельность интервала R-R вычислялась 5-минутными блоками в течение суток. Диапазон с частотой 
0,05-0,15 Гц определялся как низкочастотная (НЧ) компонента и является показателем активности симпатической и парасимпатической нервной системы [15]. Диапазон частоты 0,15-0,40 Гц определялся как высокочастотная (ВЧ) компонента, отражавшая исключительно активность парасимпатической нервной системы [16]. Вычислялось также соотношение показателей НЧ и ВЧ.
Для статистического анализа использовался точный критерий Фишера и t-тест Стьюдента для параметрических и непараметрических показателей с вычислением ошибки среднего р < 0,05. Для сравнения силы различных влияний определялись логорифмы ln (НЧ, ВЧ и соотношение НЧ и ВЧ) [17].

Результаты исследования и их обсуждение
Из 27 пациентов 13 был назначен нифедипин CR и 14 – нифедипин ретард. У двух пациентов вследствие возникновения побочных явлений прием препаратов отменили, и они были исключены из исследования. Один из них испытывал головокружение и чувство дискомфорта в грудной клетке при назначении нифедипина CR, у другого отмечалась отечность в области лица при приеме нифедипина ретард. Основные индивидуальные характеристики 25 пациентов, полученные при первичном обследовании, представлены в таблице 1. Существенных различий в этих показателях в группах нифедипина ретард и нифедипина CR обнаружено не было.
В группе нифедипина CR офисное АД в период безмедикаментозного лечения в среднем составляло 159,0 ± 2,8/98,2 ± 1,3 мм рт. ст. с последующим существенным снижением в конце исследования на фоне медикаментозной терапии 131,0 ± 3,4/81,8 ± 2,7 мм рт. ст. 
(-17,4% [95% доверительный интервал (ДИ) -22,3; -12,4; р < 0,01]/-16,4% [95% ДИ -22,4; -10,5; р < 0,01]). В группе нифедипина ретард офисное АД в начале исследования составляло 155,4 ± 2,8/100,0 ± 2,6 мм рт. ст., также с последующим существенным снижением к концу исследования 136,5 ± 2,5/88,5 ± 2,3 мм рт. ст. (-12,0% [95% ДИ -15,0; -9,0; р < 0,01]/-11,3% [95% ДИ -14,2; -8,5; р < 0,01]). Существенных различий по показателям АД между двумя группами не обнаружено как в начале, так и в конце исследования. Средняя доза нифедипина CR и нифедипина ретард составила 30,0 ± 3,0 и 30,8 ± 2,9 мг/сут соответственно по окончанию исследования (р не определялось).
На рисунке 1 представлена диаграмма изменений АД и ЧСС в двух группах в течение суток, полученная при анализе периода, когда пациенты не получали препараты. В таблице 2 представлены средние показатели АД, ЧСС и соотношения частота-давление на протяжении суток, а также в дневное и ночное время. Как нифедипин CR, так и нифедипин ретард показывают значительное снижение САД и ДАД как в дневное, так и в ночное время. Снижение суточного САД и ДАД при применении нифедипина CR было в среднем на -15,9 ± 3,2 (95% ДИ -22,0; -9,7)/-8,7 ± 1,4 (95% ДИ -11,4; -6,1) мм рт. ст. соответственно. При назначении нифедипина ретард эти показатели были следующими: -11,1 ± 2,8 (95% ДИ 
-16,7; -5,5)/-9,4 ± 1,7 (95% ДИ -12,8; -6,0) мм рт. ст. Существенных различий между двумя группами по показателям АД до назначения препаратов и в конце исследования не отмечалось.
Существенных различий в показателях АД между этими двумя группами в конце периода безмедикаментозного лечения или в конце исследования не обнаружено. Относительно ЧСС нифедипин CR существенно не влиял на этот показатель независимо от времени суток. Тогда как нифедипин ретард значительно увеличил средний суточный показатель ЧСС (+3,9 ± 2,1 уд./мин 
[95% ДИ -0,3; 8,1; р < 0,05]) и в дневное время (+4,3 ± 
1,9 уд./мин [95% ДИ 0,5-8,1; р < 0,05]), в ночное существенных изменений по данному показателю выявлено не было. Нифедипин CR значительно снижал среднесуточное (р < 0,01) и дневное соотношение ЧСС-давление (р < 0,01), в то время как нифедипин ретард не влиял на этот показатель независимо от времени суток.
На рисунке 2 показана суточная динамика НЧ- и 
ВЧ-компоненты, а также соотношения между ними на момент, когда препараты не назначали, и после их назначения в обеих группах. В таблице 3 представлены средние суточные, дневные и ночные данные по этим показателям в обеих группах. Нифедипин ретард значительно снижал показатели ВЧ-компоненты за сутки (р < 0,05) и в дневное время (р < 0,05), тогда как нифедипин CR значительно не влиял на них в течение суток. Оба препарата не влияли на соотношение НЧ- и ВЧ-компоненты на протяжении суток.
Таким образом, в данном исследовании продемонстрировано, что при ежедневном назначении нифедипина CR на протяжении 12 недель отмечается снижение суточного АД, также как и при двукратном применении нифедипина ретард у пациентов с умеренной эссенциальной АГ. Однако эффекты от различных форм нифедипина имели некоторое отличие по своему влиянию на показатели гемодинамики. Нифедипин ретард значительно снижал суточные и дневные средние показатели НЧ- и ВЧ-компоненты и значительно увеличивал суточную и дневную ЧСС, в то время как нифедипин CR оказывал влияние только на ночные показатели 
НЧ-компоненты и не изменял в течение суток ЧСС и 
ВЧ-компоненту. Также нифедипин CR снижал суточные и дневные средние показатели отношения ЧСС-давление, в то время как нифедипин ретард значительно не влиял на протяжении суток на этот показатель. Таким образом, можно предположить, что нифедипин ретард снижал влияние парасимпатической нервной системы, тогда как нифедипин CR не воздействовал на автономную нервную регуляцию. Рефлекторная тахикардия наблюдалась у пациентов группы нифедипина ретард, тогда как у лиц группы нифедипина CR она не отмечалась. Также по результатам исследования можно сделать вывод, что нифедипин CR, но не нифедипин ретард, значительно уменьшал потребление кислорода миокардом.
В данном исследовании влияние автономной нервной системы было оценено по спектральному анализу вариабельности ЧСС. Эта методика широко применяется для оценки влияния автономной нервной системы при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [25]. Было показано, что при амбулаторном обследовании это исследование имеет прогностическое значение с учетом традиционных сердечно-сосудистых факторов риска. Например, Tsuji et al. [26, 27] обнаружили у пациентов, участвовавших в Фремингемском исследовании, что снижение показателей вариабельности ЧСС, включая НЧ- и ВЧ-компоненту, значительно связаны с началом кардиоваскулярного события. 
В данном исследовании нифедипин ретард значительно уменьшал средние суточные и дневные показатели НЧ- и ВЧ-компоненты, в то время как нифедипин CR влиял только на ночные показатели НЧ-компоненты и не влиял на показатели ВЧ-компоненты. Согласно этим результатам, можно предположить, что нифедипин CR оказывает меньшее влияние на функционирование автономной нервной системы.
Нифедипин ретард значительно снижал средние суточные и дневные показатели ВЧ-компоненты, что свидетельствует о его влиянии на парасимпатическую нервную систему, тогда как нифедипин CR не оказывал влияния на этот показатель на протяжении суток. Результаты этого трайла согласуются с результатами предыдущих исследований. В одном из них изучалось и сравнивалось влияние нифедипина ретард и амлодипина на функционирование автономной нервной системы на протяжении 4 недель у пациентов с АГ [12]. В этом исследовании отмечалось существенное (р < 0,01) снижение показателей ВЧ-компоненты при назначении нифедипина ретард. Теоретически это влияние можно объяснить тем, что нифедипин ретард может непосредственно влиять на парасимпатическую нервную систему. Например, Izumi et al. [28] сообщили, что нифедипин ингибировал парасимпатическую вазодилатацию при анестезии нижней губы у кошек.
В данном исследовании ни нифедипин CR, ни нифедипин ретард не менял соотношение НЧ- и ВЧ-компоненты в дневное или ночное время. Это подтверждается и в исследовании Sato et al. [29], в котором обнаружено, что ВЧ-компонента была ниже на протяжении дневного времени при терапии нифедипином ретард, в то время как соотношение НЧ и ВЧ на протяжении суток было неизменным. Хотя это соотношение и показывает вагосимпатический баланс, его интерпретация может вызывать некоторые затруднения [30]. Поэтому существует необходимость в дальнейшем изучении влияния различных форм нифедипина на функционирование автономной нервной системы. 

Выводы
Дигидропиридиновые антагонисты кальция являются эффективными в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами в снижении АД [32]. Они особенно эффективны при изолированной систолической гипертензии. Согласно результатам трайла SYST-EUR [33], снижение случаев инсульта отмечалось приблизительно на 40%, а общей кардиоваскулярной заболеваемости и смертности – на 30% при изолированной систолической АГ на фоне приема дигидропиридинового антагониста кальция нитрендипина в сравнении с плацебо.
В исследовании HOT [34] было продемонстрировано стабильное и эффективное значительное снижение АД < 140/90 мм рт. ст. с последующим назначением фелодипина в качестве базовой терапии. В исследовании ALLHAT [35] при приеме амлодипина АД снизилось приблизительно на 3-4 мм рт. ст. и на 1-2 мм рт. ст. больше чем при приеме лизиноприла и хлорталидона соответственно. Таким образом, эти результаты применимы и для нифедипина CR, так как этот препарат обладает длительным периодом действия. 
В заключение необходимо отметить, что нифедипин CR, как и нифедипин ретард в значительной степени снижает АД при умеренной АГ. В то же время нифедипин CR, в отличие от последнего, не оказывает существенного влияния на функционирование автономной нервной системы и не вызывает рефлекторной тахикардии и других неблагоприятных эффектов.

1 Department of Hypertension and Cardiorenal Medicine, Dokkyo University School of Medicine, Mibu, Tochigi, Japan.

Литература
1. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies // JAMA. – 1995. – Vol. 274. – Р. 620-5.
2. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Circulation. – 1995. – Vol. 92. Р. 1326-31.
3. Ruzicka M., Leenen F.H. Relevance of 24 h blood pressure profile and sympathetic activity for outcome on short- versus long-acting 1,4-dihydropyridines // Am J Hypertens – 1996. – Vol. 9. – Р. 86-94.
4. Cohn J.N. Sympathetic nervous system activity and the heart // Am J Hypertens. – 1989. – Vol. 2. – Р. 353S-356S.
5. Julius S. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension // Hypertension. – 1993. – Vol. 6. – Р. 886-93.
6. Minami J., Kawano Y., Makino Y., Matsuoka H., Takishita S. Effects of cilnidipine, a novel dihydropyridine calcium antagonist, on autonomic function, ambulatory blood pressure and heart rate in patients with essential hypertension // Br J Clin Pharmacol. – 2000. – Vol. 50. – Р. 615-20.
7. Bremner A.D., Fell P.J., Hosie J. et al. Early side-effects of antihypertensive therapy: comparison of amlodipine and nifedipine retard // J Hum Hypertens. – 1993. – Vol. 7. – Р. 79-81.
8. Shimoyama M., Ochi H., Takeda S. et al. Effect of controlled-release nifedipine on left ventricular hypertrophy in Japanese patients with hypertension: an open-label, uncontrolled study // Cuur Ther Res Clin Exp. – 2001. – Vol. 62. – Р. 773-82.
9. Tochikubo O., Ikeda A., Miyajima E. et al. Effects of insufficient sleep on blood pressure monitored by a new multibiomedical recorder // Hypertension. – 1996. – Vol. 27. – Р. 1318-24.
10. Minami J., Yoshii M., Todoroki M. et al. Effects of alcohol restriction on ambulatory blood pressure, heart rate, and heart rate variability in Japanese men // Am J Hypertens. – 2002. – Vol. 15. – Р. 125-9.
11. Minami J., Ishimitsu T., Matsuoka H. Effects of smoking cessation on blood pressure and heart rate variability in habitual smokers // Hypertension. – 1999. – Vol. 33. – Р. 586-90.
12. Minami J., Ishimitsu T., Kawano Y., Matsuoka H. Effects of amlodipine and nifedipine retard on autonomic nerve activity in hypertensive patients // Clin Exp Pharmacol Physiol. – 1998. – Vol. 25. – Р. 572-6.
13. Minami J., Kawano Y., Ishimitsu T., Takishita S. Blunted parasympathetic modulation in salt-sensitive patients with essential hypertension. Еvaluation by power-spectral analysis of heart-rate variability // J Hypertens. – 1997. – Vol. 15. – Р. 727-35.
14. Gobel F.L., Norstrom L.A., Nelson R.R., Jorgensen C.R., Wang Y. The rate-pressure product as an index of myocardial oxygen consumption during exercise in patients with angina pectoris // Circulation. – 1978. – Vol. 57. – Р. 549-56.
15. Pomeranz B., Macaulay R.J.B., Caudill M.A. et al. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis // Am J Physiol. – 1985. – Vol. 248. – Р. H151-H153.
16. Berntson G.G., Cacioppo J.T., Quigley K.S. Respiratory sinus arrhythmia: autonomic origins, physiological mechanisms and psychophysiological implications // Psychophysiology. – 1993. – Vol. 30. – Р. 183-96.
17. Akselrod S., Gordon D., Madwed J.B. et al. Hemodynamic regulation: investigation by spectral analysis // Am J Physiol. – 1985. – Vol. 249. – Р. H867-H875.
18. Murdoch D., Brogden R.N. Sustained release nifedipine formulations. An appraisal of their current uses and prospective roles in the treatment of hypertension, ischaemic heart disease and peripheral vascular disorders // Drugs. – 1991. – Vol. 41. – Р. 737-79.
19. Nakamichi N., Yanagida T., Hikima Y. et al. Phase I study of nifedipine sustained-release formulation (BAY a 1040-OD tablets): multiple administration study // Jpn Pharmacol Ther. – 1995. – 23 (Suppl.). – Р. S257-S269 (in Japanese).
20. Gibson R.S., Boden W.E. Calcium channel antagonists: friend or foe in postinfarction patients? // Am J Hypertens. – 1996. – Vol. 9. – 
Р. 172S-176S. 
21. Messerli F.H. What if anything is controversial about calcium antagonists? // Am J Hypertens 1996. – Vol. 9. – Р. 177S-181S.
22. Kloner R.A. The issue of the cardiovascular safety of dihydropyridines. Am J Hypertens. – 1996. – Vol. 9. – Р. 182S-186S.
23. Schobel H.P., Langenfeld M., Gatzka C. et al. Treatment and posttreatment effects of alpha- versus beta-receptor blockers on left ventricular structure and function in essential hypertension // Am Heart J 1996. – Vol. 132. – Р. 1004-9.
24. Julius S. The evidence for a pathophysiologic significance of the sympathetic overactivity in hypertension // Clin Exp Hypertens.– 1996. – Vol. 18. – Р. 305-21.
25. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – Р. 1043-65.
26. Tsuji H., Venditti F.J. Jr., Manders E.S. et al. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort. The Framingham Heart Study // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – Р. 878-83.
27. Tsuji H., Larson M.G., Venditti F.J. Jr. et al. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – Р. 2850-5.
28. Izumi H., Nakamura I. Nifedipine-induced inhibition of parasympathetic-mediated vasodilation in the orofacial areas of the cat // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. – 2000. – Vol. 279. – Р. R332-R339.
29. Sato H., Arai H., Fukuda E. et al. Effects of nifedipine retard on heart rate and autonomic balance in patients with ischemic heart disease // Int J Clin Pharmacol Res. – 2001. – Vol. 21. – Р. 65-71.
30. Eckberg D.L. Sympathovagal balance: a critical appraisal // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – Р. 3224-32.
31. Hamada T., Watanabe M., Kaneda T. et al. Evaluation of changes in sympathetic nerve activity and heart rate in essential hypertensive patients induced by amlodipine and nifedipine // J Hypertens. – 1998. – Vol. 16. – Р. 111-18.
32. Weir M.R., Izzo J.L. Calcium antagonists. In Hypertension Primer, 3rd edn, eds Izzo J.L., Black H.R. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. – Р. 433-7.
33. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – Р. 757-64.
34. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. – 1998. – 
Vol. 351. – Р. 1755-62.
35. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in highrisk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – Р. 2981-97.

Поделиться с друзьями: