Разделы: Обзор |

Лекарственная терапия легочной артериальной гипертензии

Н.Д. Чеботарев, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – болезнь мелких легочных артерий, характеризующаяся сосудистой пролиферацией и ремоделированием [1, 2]. Это приводит к прогрессивному увеличению легочного сосудистого сопротивления и, в конечном счете, к правосторонней желудочковой недостаточности и смерти. Диагноз первичной (или идиопатической) легочной гипертензии (ЛГ) ставится, когда не идентифицирован ни один из известных факторов риска [3, 4]. Несмотря на значительный прогресс в симптоматической терапии, в настоящее время не существует препаратов, которые могли бы излечить это деструктивное состояние [1, 2, 5-9]. Однако в течение последних 20 лет появились новые варианты лечения этого заболевания, которые позволяют улучшить качество жизни пациентов.

Особенности патофизиологии

Диагностическая классификация ЛГ [3]
ЛАГ:
1. Идиопатическая.
2. Семейная.
3. Связанная с:
• заболеваниями соединительной ткани;
• врожденным шунтом слева направо;
• портальной гипертензией;
• ВИЧ-инфекцией;
• лекарствами и токсинами;
• другими состояниями (патология щитовидной железы, болезнь Андерсена, болезнь Гоше, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, гемоглобинопатии, миелопролиферативные расстройства и спленэктомия).
4. Связанная с:
• существенным вовлечением вен или капилляров;
• легочной веноокклюзионной болезнью;
• легочным капиллярным гемангиоматозом.
5. Персистирующая ЛГ новорожденных.
ЛГ, связанная с нарушениями работы левых отделов сердца:
1. Нарушения работы левого предсердия или желудочка.
2. Левосторонняя клапанная болезнь сердца.
ЛГ, связанная с болезнями легких, гипоксемией или обоими:
1. Хронические обструктивные заболевания легких.
2. Интерстициальный легочный процесс.
3. Синдром сонного апноэ.
4. Нарушения альвеолярной вентиляции (гиповентиляция).
5. Хроническое воздействие больших высот.
6. Пороки развития.
ЛГ вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний:
1. Тромбоэмболическая окклюзия проксимальных легочных артерий.
2. Тромбоэмболическая окклюзия дистальных легочных артерий.
3. Нетромботическая легочная эмболия (опухоль, паразиты, чужеродный материал).
Другие причины: саркоидоз, легочный гистиоцитоз, лимфангиоматоз, сдавление легочных сосудов (аденопатия, опухоль и фиброзирующий медиастинит).

До настоящего времени неясно, имеют ли различные типы ЛГ общий патогенез [10, 11]. Причинами увеличения легочного сосудистого сопротивления, вероятно, являются вазоконстрикция, ремоделирование стенки легочного сосуда и тромбоз in situ [11]. Большое количество молекулярных механизмов включается в патогенез ЛГ [10-28]. Данные исследований, полученные в последние годы, свидетельствуют, что эндотелиальная дисфункция играет ключевую роль в патогенезе этого заболевания [2, 17, 27, 28]. Хронически сниженная продукция вазоактивных медиаторов (оксида азота [NO], простациклина и др.) наряду с длительной сверхэкспрессией вазоконстрикторов (эндотелин-1 и др.) не только оказывают влияние на сосудистый тонус, но и поддерживают сосудистое ремоделирование. Таким образом, эти субстанции являются целями для применения фармакологических препаратов (рис. 1) [2, 17, 27, 28].

До появления современных методов лечения идиопатическая ЛГ быстро прогрессировала и приводила к правосторонней сердечной недостаточности (СН) и смерти. В 1980-х гг. средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза была 2,8 года [29]. Первые большие проспективные исследования показали, что выживаемость составила 68-77%, 40-56% и 22-38% в течение 1, 3 и 5 лет заболевания соответственно [29, 30]. Эти исследования также продемонстрировали, что плохой прогноз был связан с динамикой правосторонней СН, ІІІ или IV функциональным классом (ФК) по New York Heart Association (NYHA), повышением давления в правом предсердии, снижением функционального состояния сердца, увеличением сопротивления сосудов легких или низкой сатурацией кислорода в смешанной венозной крови (таблица) [31].

Появление в последние годы новых лекарственных средств привело к необходимости проведения нескольких контролируемых плацебо исследований [32]. Спорный вопрос – определение наиболее значимых конечных точек. Идеальной точкой является нормализация показателей функции сердечно-сосудистой системы. Однако гемодинамика в состоянии покоя незначительно улучшается у большинства пациентов даже при относительно хорошем клиническом статусе [32]. Кроме того, она не отражает изменения, которые могут быть при нагрузке [33]. Таким образом, частичное улучшение связано с модификацией гемодинамики в состоянии покоя у большинства пациентов [8, 33].

ФК по NYHA был важной конечной точкой в клинических исследованиях ЛАГ. Функциональная проба шестиминутной ходьбы, при которой регистрировалось максимально возможное пройденное пациентом расстояние, является субмаксимальным тестом для больных, не способных выполнить его с наибольшей физической нагрузкой [34]. Этот тест легко выполним, безопасен, не требует дорогого оборудования, имеет высокую корреляцию со смертностью пациентов с идиопатической ЛАГ [8, 34]. Поэтому тест шестиминутной ходьбы широко использовался в качестве первичной конечной точки в клинических исследованиях.

Терапевтические стратегии

Базисная терапия

Возникающая хроническая гипоксемия при ЛГ развивается вследствие уменьшения сердечного выброса, что приводит к снижению сатурации кислорода в смешанной венозной крови, также может быть вызвана шунтированием справа налево через foramen ovale или врожденным пороком сердца. Значительное клиническое улучшение у больных с правосторонней СН может быть достигнуто с помощью диуретической терапии, которая уменьшает конечно-диастолическое давление в правом желудочке [35]. Назначение сердечных гликозидов при изолированной правосторонней СН является спорным вопросом. Эти средства наиболее полезны при легочном сердце, когда присутствует также левожелудочковая недостаточность [35]. Дигоксин может применяться в силу своих симпатолитических свойств (с тех пор, как была доказана нейрогормональная симпатическая активация при ЛГ). Он может быть эффективным при ЛАГ с сопутствующей пароксизмальной или хронической мерцательной аритмией.

Использование антикоагулянтной терапии у пациентов с ЛАГ основано на наличии общепризнанных факторов риска развития тромбоэмболии вен, таких как СН, сидячий образ жизни и предрасположение к тромбофилии. Действительно, идентификация тромбоза при патологоанатомическом исследовании больных с первичной ЛГ подтверждает эту стратегию [37]. В то же время нет фактических данных, подтверждающих необходимость назначения антикоагулянтной терапии больным ЛАГ. Эффект варфарина изучался только в двух трайлах (одном ретроспективном и одном проспективном, но не рандомизированном), оба включали небольшое количество пациентов [38, 39]. На основе этих ограниченных исследований международное нормализованное отношение должно быть в пределах 1,5-2,5.

Блокаторы кальциевых каналов

В патогенезе ЛАГ вазоконстрикция легочной артерии играет значительную роль [11, 39]. Неконтролируемые исследования показали, что длительное эффективное лечение большими дозами блокаторов кальциевых каналов (БКК) увеличивает продолжительность жизни пациентов.

Определить эффективность длительной терапии БКК можно при использовании короткодействующих сосудорасширяющих препаратов, таких как внутривенный простациклин, аденозин, или с помощью ингаляции NO при катетеризации правых отделов сердца [40, 41]. Вначале у пациента, который дышит комнатным воздухом, в горизонтальном положении определяется исходный уровень гемодинамики. Вазодилататоры и инотропные препараты не должны назначаться, по крайней мере, в течение 36 часов. После определения исходного уровня тестируется реакция пациента на вазодилататоры. NO подается через маску, в то время как простациклин или аденозин вводятся внутривенно. Однако определение выраженности кратковременного ответа на вазодилататоры, прогнозирующего благоприятный результат с длительным использованием БКК, остается затруднительным [40, 41]. Основанием для пероральной терапии БКК было предложено считать снижение давления в легочной артерии и сопротивления легочных сосудов минимум на 20%. Однако этот метод не позволяет четко определить эффективность длительной терапии у пациентов с близкими к норме показателями гемодинамики и I ФК по NYHA через один год наблюдения [40, 41].

Данные, полученные при ретроспективном анализе 557 пациентов с первичной ЛГ, показывают, что меньше чем у 7% был длительный эффект от терапии БКК [41]. При проведении острого сосудорасширяющего теста большинство пациентов с длительной эффективной терапией БКК имело заметное улучшение показателей легочной гемодинамики (среднее давление в легочной артерии снижалось более чем на 10 мм рт. ст. для достижения показателя менее 40 мм рт. ст. при нормальных или повышенных показателях сердечного выброса). Длительная терапия БКК не рекомендуется при несоблюдении данных критериев.

Терапия простациклином

Внутривенный простациклин. Простагландин I2 (простациклин), основной продукт арахидоновой кислоты в эндотелии сосудов [42], вызывает снижение сосудистого тонуса путем стимулирования выработки циклической АМФ (цAMФ) и подавляет рост гладкомышечных клеток [43]. Кроме того, это мощный ингибитор агрегации тромбоцитов [42, 44]. Внутривенный простациклин (эпопростенол) был впервые использован для лечения первичной ЛГ в начале 1980-х гг. [45]. Стало очевидно, что отсутствие выраженного гемодинамического ответа на внутривенное введение эпопростенола не исключает улучшения при длительной терапии [44].

Было проведено проспективное рандомизированное открытое исследование 81 пациента с первичной ЛГ c III или IV ФК по NYHA [6]. Пациенты были определены методом случайной выборки: одни получали стандартную терапию (включая варфарин, мочегонные средства, кислород и оральные вазодилататоры); другие – стандартную терапию с внутривенным введением эпопростенола. Через 12 недель у пациентов в группе эпопростенола наблюдалось функциональное улучшение по тесту шестиминутной ходьбы (увеличение на 32 м в группе эпопростенола по сравнению с 15 м в группе стандартной терапии, р<0,003). Среднее давление в легочной артерии уменьшилось на 8% в группе эпопростенола и увеличилось на 3% в контрольной группе, а среднее легочное сопротивление сосудов уменьшилось на 21% и увеличилось на 9% соответственно (р<0,001). Восемь пациентов в группе стандартной терапии умерли за время исследования, тогда как в группе эпопростенола смертельных случаев не было (р=0,003). С середины 1990-х гг. эпопростенол был рекомендован для лечения ЛАГ в Северной Америке и в некоторых европейских странах.

Долговременных рандомизированных исследований с эпопростенолом у больных с ЛАГ не проводилось. Однако в группе пациентов с первичной ЛГ с ІІІ или IV ФК по NYHA, которые постоянно получали внутривенный эпопростенол, был значительный клинический эффект по сравнению с контрольной группой [7, 8]. Несмотря на это клиническое улучшение, приблизительно треть пациентов с первичной ЛГ умирает в течение трех лет после постановки диагноза [8]. Внутривенный эпопростенол улучшил толерантность к физической нагрузке, гемодинамику и продолжительность жизни в группе 178 пациентов с первичной ЛГ по сравнению с контрольной. В группе эпопростенола выживаемость за первый год составила 85%, за два года – 70%, за три года – 63%, за пять лет – 55%. В контрольной группе выживаемость за первый год составила 58%, за два года – 43%, за три года – 33%, за пять лет – 28% (р<0,001) [8]. Данный показатель был связан главным образом с исходным уровнем выраженности правосторонней СН – чем выше ее степень, тем хуже результат терапии. Это наблюдение подчеркивает тот факт, что смерть может следовать из-за несвоевременной постановки диагноза и лечения этого заболевания. Кроме того, прогноз может быть связан с клиническим и гемодинамическим эффектом долговременной терапии эпопростенолом. Значительно повысились перспективы выживания у пациентов, которых можно отнести к I или ІІ ФК по NYHA после трехмесячного приема эпопростенола. Абсолютное значение результатов теста шестиминутной ходьбы после трехмесячного лечения было достоверным прогностическим фактором. Согласно исследованию 162 больных после годичной терапии эпопростенолом, наблюдается клинически значимое улучшение состояния даже при незначительном улучшении гемодинамических показателей [7]. Эти выводы проясняют тот факт, что даже несмотря на известные биологические и гемодинамические эффекты эпопростенола, механизм улучшения состояния вызывает дискуссию [7, 8].

Внутривенное введение эпопростенола устраняет необходимость трансплантации легкого у больных в тяжелом состоянии [1, 2, 46]. Исследование, проведенное в США, показало, что больше у двух третей пациентов, леченных эпопростенолом, удалось избежать трансплантации легкого из-за улучшения состояния [46]. Однако больным, которые все еще находятся в IV ФК по NYHA после трехмесячной терапии, рекомендуется оставаться в списке кандидатов на трансплантацию легкого [8].

Пациенты со склеродермией и связанными с ней нарушениями подвержены развитию ЛАГ. Многоцентровое рандомизированное исследование таких больных показало, что у них наблюдались выраженные улучшения состояния при нагрузке после длительного внутривенного введения эпопростенола, но это не влияло на уровень смертности [47]. Неконтролируемые исследования показывают, что при лечении эпопростенолом более высокую степень выживаемости имеют пациенты с первичной ЛГ, чем со склеродермией [48, 49]. Улучшение состояния при лечении эпопростенолом было отмечено у больных, у которых ЛАГ связана с врожденным шунтом слева направо [50], портальной гипертензией [51] и ВИЧ-инфекцией [52, 53]. Эпопростенол можно вводить только при непрерывной внутривенной инфузии вследствие его короткого периода полувыведения из кровообращения (3 минуты) и инактивации при низком pH. При длительном использовании эпопростенола его вводят при помощи портативного насоса, соединенного с постоянным катетером в подключичной вене [6-8]. Оптимальная доза эпопростенола остается неопределенной. В исследовании, в котором 340 пациентов получали эпопростенол, среднее значение дозы (± SD) было 21±7 нг/(кг х мин) после первого года лечения и 32±10 нг/(кг х мин) – после 41±17 месяцев лечения [54].

Несмотря на важную роль эпопростенола в улучшении клинического состояния некоторых пациентов, его введение не является идеальным методом терапии ЛАГ, так как лечение является сложным и дорогостоящим. Общие побочные эффекты эпопростенола включают челюстную, головную боль, диарею, приливы, боль в ноге и тошноту, хотя они достаточно слабо выражены и зависят от дозы [6-8, 54]. Более серьезные осложнения обычно связаны с методом введения эпопростенола [8, 48, 54]. Случаи выявления сепсиса, связанного с использованием катетера, составляют 0,1-0,6 случая в год [8, 48]. Неудачи при применении насоса или смещение центрального венозного катетера (прерыванию инфузии препарата) могут привести к смерти [48]. У пациентов с ЛГ, с явным вовлечением легочных вен при веноокклюзивной болезни или легочным капиллярным гемангиоматозом могут возникнуть острый отек легких и смерть в основном из-за увеличения легочной перфузии при уменьшении сосудистой обструкции [1, 48, 55, 56].

Подкожное введение трептостинила

Возможные осложнения, связанные с центральным венозным катетером при внутривенном введении простациклина, привели к появлению трептостинила – стабильного аналога простациклина, который можно вводить подкожно непрерывно. Лекарство было тестировано во многоцентровом рандомизированном контролируемом плацебо трайле с участием 470 пациентов (II, III или IV ФК по NYHA) с первичной ЛГ, ЛАГ, связанной с врожденным шунтом слева направо или с заболеваниями соединительной ткани [57]. После 12 недель лечения было выявлено, что больные, которые получали трептостинил, по сравнению с больными, получавшими плацебо, имели более скромное, но достоверное среднее увеличение дистанции на 16 м при тесте шестиминутной ходьбы; у пациентов с первичной ЛГ положительная динамика составила 19 м (р=0,006). Оказалось, что трептостинил уменьшает одышку, симптомы ЛГ и достоверно улучшает гемодинамические показатели. Наибольшее улучшение при нагрузке наблюдалось у пациентов, которые могли переносить введение наивысших доз препарата. Боль в месте инфузии была побочным эффектом у 85% пациентов. Этот симптом препятствовал введению более высокой дозы у многих пациентов, что привело к прекращению лечения 8% больных. Несмотря на это, пациенты с ЛАГ, у которых развились опасные для жизни осложнения, связанные с внутривенным введением эпопростенола, были благополучно переведены на подкожное введение трептостинила [58]. С 2002 г. в США трептостинил является принятой терапией при ЛАГ.

Пероральный берапрост. Берапрост натрия – первый биологически устойчивый и активный аналог простациклина [59]. Быстро всасывается при пероральном приеме натощак, достигает пиковой концентрации через 30 минут и имеет период полувыведения от 35 до 40 минут [32]. Было проведено 12-недельное рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование с участием 130 пациентов с ЛАГ различной этиологии (включая идиопатическую ЛАГ, заболевания соединительной ткани, врожденные шунты слева направо, портальную гипертензию и ВИЧ-инфекцию), со II или ІІІ ФК по NYHA. У 60 пациентов, которые получали берапрост (при средней дозе 80 мг 4 раза в день), наблюдалось среднее увеличение дистанции на 25 м при тесте шестиминутной ходьбы, а у пациентов с первичной ЛГ среднее увеличение дистанции составило 46 м (р=0,04 для обоих сравнений). Пациенты с другими формами ЛАГ не показали достоверных изменений при нагрузке. При исследовании лечения берапростом достоверно не изменилась сердечно-сосудистая гемодинамика. Отмечались частые побочные эффекты, главным образом связанные с системной вазодилатацией в течение начального периода лечения. В рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо трайле подтверждено, что у пациентов со II или ІІІ ФК по NYHA при лечении берапростом улучшились показатели теста шестиминутной ходьбы через 3 и 6 месяцев по сравнению с группой плацебо. На 9-м и 12-м месяце лечения дальнейшего улучшения не наблюдалось. Поэтому необходимо проводить исследования на 3-м месяце лечения [61]. В Японии берапрост является стандартной терапией при лечении ЛАГ.

Ингаляционный илопрост. Илопрост – химически устойчивый аналог простациклина, который можно вводить ингаляционно пациентам с ЛАГ [62]. При ингаляции пациент вдыхает частицы аэрозоля определенного размера (оптимального среднего диаметра 0,5-3,0 мкм) для обеспечения поступления в альвеолы, что улучшает легочную селективность [63]. Одним из недостатков илопроста является его относительно короткая продолжительность действия, из-за чего ингаляции необходимо проводить 6-12 раз в день [62, 64].

В 12-недельном рандомизированном многоцентровом контролируемом плацебо трайле с участием 207 пациентов с ІІІ или IV ФК по NYHA с первичной ЛГ или ЛАГ, вызванной заболеваниями соединительной ткани или неоперабельной хронической тромбоэмболией, изучалась комбинированная конечная точка (увеличение показателей на 10% при тесте шестиминутной ходьбы и улучшение ФК по NYHA) [64]. У 17% исследуемых пациентов из группы илопроста была достигнута конечная точка по сравнению с 4% группы плацебо (р=0,007). Улучшение по результатам теста шестиминутной ходьбы в среднем составило 36 м у всех исследуемых (р=0,004) и 59 м у пациентов с первичной ЛГ. После 12 недель исследования гемодинамические величины, измеренные после ингаляции, были достоверно улучшены в группе лечения по сравнению с величинами исходного уровня (р<0,001). Показатели до и после ингаляции были достоверно хуже в группе плацебо, чем в группе пациентов, которые применяли илопрост. Побочные эффекты включали кашель и симптомы, связанные с системной вазодилатацией. Кроме того, обмороки случались чаще в группе пациентов, применяющих илопрост, чем в группе плацебо. Данные неконтролируемых исследований, установивших долговременную эффективность ингаляционного илопроста, обнадеживают [62]. В США этот препарат не изучался, поэтому он не включается в общепринятую терапию. В Европе в последнее время илопрост используется для лечения первичной ЛГ.

Антагонисты рецептора эндотелина

Антагонисты рецептора эндотелина стали препаратами первого выбора для большинства пациентов с ЛАГ. Они включают сульфонамидные и несульфонамидные агенты, которые по-разному сходны с подтипами рецепторов эндотелина (ETA и ETB), но в настоящее время больше внимания уделяется лекарствам с высокой селективностью. Все еще идут дискуссии по вопросу эффективности селективного или неселективного антагониста рецептора эндотелина для терапии ЛАГ.

Воздействия эндотелина-1 через рецепторы ETA и ETB. Семейство эндотелина человека состоит из трех изопептидов с 21 аминокислотой: эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3. Из них только эндотелин-1 играет важную физиологическую и патофизиологическую роль, особенно в регулировании сосудистого тонуса. Эндотелин-1 высвобождается преимущественно из эндотелиальных клеток, которые выстилают кровеносные сосуды, но он также высвобождается и из других сосудистых и несосудистых клеток. Большинство его воздействий паракринны, а наиболее поразительным является его высокая эффективность и длительное сосудосуживающее действие [84]. Кроме того, эндотелин-1 является профибротиком и связан с патогенезом различных болезней, включая ЛАГ. Может индуцировать гипертрофию и гиперплазию в различных типах клеток [85], фибробластную пролиферацию [86], внеклеточную матричную продукцию [87], воспаление [88] и нейрогуморальную стимуляцию [89]. Более того, он стимулирует выработку других местных медиаторов сосудистого тонуса, например NO, простациклинов и тромбоцитактивирующих факторов [90]. Эти факторы модулируют эффекты эндотелина-1 в сердечно-сосудистой системе через их вазорелаксирующее действие и антипролиферативный потенциал. Уровни циркулирующего плазменного эндотелина-1 повышены при атеросклерозе, артериальной гипертензии, СН и ЛАГ по сравнению с нормой [91]. Кроме того, плазменные уровни эндотелина-1 коррелируют с параметрами легочной гемодинамики и прогнозируют выживание больных с нелеченной ЛАГ [92-93].

В пределах сердечно-сосудистой системы млекопитающих эндотелин-1 действует посредством двух подтипов рецепторов – ETA и ETB. В сосудистой системе ETA-рецепторы расположены на гладкомышечных клетках и фибробластах, тогда как ETB-рецепторы в основном располагаются на эндотелиальных клетках и в меньшей степени – на гладкомышечных клетках, фибробластах и макрофагах. Последние данные по использованию культивированных трансфектных клеточных линий предполагают, что ETA- и ETB-рецепторы могут формировать значительные гетеродимеры (теория димеризации). Функционально рецепторы ETB расположены на гладкомышечных клетках в паре с рецепторами ETA, и первые принимают функцию последних. Это значит, что рецепторы ETB в гетеродимерах опосредуют вазоконстрикцию, подобную ETA-рецепторам [94]. Более того, предполагалось, что селективный антагонизм одного подтипа рецепторов эндотелина приводит к компенсации другим рецептором. Эту экспериментальную гипотезу назвали «cross-talk» [95, 96]. При нормальных физиологических состояниях типы рецепторов имеют широкие антагонистические функции (рис. 2). Активация рецепторов ETA опосредует вазоконстрикцию [84], пролиферацию [97, 98], гипертрофию [85, 99], клеточную миграцию [100] и фиброзы, тогда как активация эндотелиальных ETB-рецепторов стимулирует высвобождение эффективных вазодилататоров (NO и простациклина), которые имеют антипролиферативные свойства, и предотвращает апоптоз [101]. Важно отметить, что ETB-рецепторы на эндотелиальных клетках опосредуют клиренс циркулирующего эндотелина-1 в легких, почках и печени. Активация ETB-рецептора эндотелиальной клетки также ингибирует эндотелин-конвертирующий фермент-1 – фермент, необходимый для выработки зрелого эндотелина-1 [103]. Изменения в распределении и количестве рецепторов ETA и ETB при ЛАГ предполагают, что их роль может отличаться при патологии и норме. Например, существует большое количество связывающих мест эндотелина-1 в дистальных легочных сосудах пациентов с ЛАГ. Возможно, не только ETB-рецепторы опосредуют легочную вазодилатацию. Из-за эффектов субпопуляции рецепторов ETB, расположенных на гладкомышечных клетках и фибробластах, спектр возможных неблагоприятных эффектов их стимуляции у больных с ЛГ включает индукцию вазоконстрикции [95], пролиферацию и фиброз. Начальные предположения, что эндотелий может быть дисфункционален и может приводить к сниженной экспрессии или потере функции рецепторов ETB, были недавно опровергнуты Langleben et al., которые наблюдали интактный или слегка сниженный клиренс эндотелина-1, опосредованного ETB у больных с ЛГ различной этиологии. Авторы пришли к выводу, что уровни эндотелина-1 увеличены, прежде всего, из-за чрезмерного синтеза, а не из-за его сниженного клиренса.

Бозентан. Бозентан – перорально активный, непептидный, неселективный, сульфонамидного класса, двойной (ETA и ETB) антагонист рецепторов эндотелина. В двух рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо трайлах оценили эффективность перорального бозентана у больных с ЛАГ (первичной либо связанной со склеродермией) [9, 70].

В пилотном исследовании 33 пациента с III ФК по NYHA были отобраны методом случайной выборки и получали плацебо или бозентан (в дозе 62,5 мг дважды в день в течение 4 недель; затем в дозе 125 мг дважды в день не менее 12 недель) [70]. У пациентов, принимающих бозентан, отмечалось увеличение дистанции в среднем до 76 м при тесте шестиминутной ходьбы (р=0,02), а также достоверное улучшение давления в легочной артерии, минутного сердечного выброса и легочного сосудистого сопротивления. В последующем исследовании отобранные методом случайной выборки 213 пациентов c III и IV ФК по NYHA получали плацебо или бозентан (в дозе 62,5 мг дважды в день в течение 4 недель; затем в дозе 125 мг или 250 мг дважды в день не менее 12 недель) [9]. Средний эффект лечения выражался в увеличении проходимой дистанции до 44 м при тесте шестиминутной ходьбы у всех пациентов (р<0,001) и в среднем до 52 м среди пациентов с первичной ЛГ. У пациентов, принимающих бозентан, клиническое ухудшение наступало позже (смерть, трансплантация легкого, госпитализация при ЛГ, недостаток клинического улучшения или ухудшение, из-за которого было прекращено лечение, необходимость в терапии эпопростенолом или предсердной септостомии). Нельзя с уверенностью констатировать положительный эффект, связанный с дозой препарата.

Бозентан метаболизируется печенью и может вызвать увеличение уровней печеночной аминотрансферазы. Это воздействие также замечено у больных, принимающих другие антагонисты рецепторов эндотелина, такие как амбризентан и ситаксентан. В исследовании бозентана было обнаружено дозозависимое развитие анормальной функции печени, что дает основание рекомендовать дозу 125 мг дважды в день [9]. Повышение уровней аминотрансферазы более чем в 8 раз (верхний предел нормы) определялось у 3% и 7% пациентов, получающих соответственно 125 мг и 250 мг бозентана дважды в день. Этот препарат противопоказан при беременности из-за его тератогенного действия.

Электрокардиографическое подисследование 85 пациентов с ЛГ показало, что бозентан улучшил сердечный индекс, систолическую функцию правого желудочка и левожелудочковое начальное диастолическое заполнение, ведущее к уменьшению дилатации правого желудочка и увеличению размера левого желудочка [65]. Несмотря на то что есть некоторые предварительные данные об эффективности длительной терапии бозентаном в течение 12 месяцев, его долговременный эффект требует дальнейшего исследования [66]. Бозентан в дозе 125 мг дважды в день был одобрен для лечения ЛАГ в Северной Америке в 2001 г., в Европе – в 2002 г. Ежемесячный мониторинг тестов функции печени обязателен. Однако до настоящего времени нет никаких сообщений о постоянной дисфункции печени или неудаче при лечении бозентаном, хотя во всем мире этот препарат применялся для лечения 12 тыс. пациентов.

Амбризентан. Амбризентан – перорально активный антагонист ETA-рецептора класса пропионовой кислоты. Хотя данные, характеризующие селективность амбризентана для рецептора ETA, варьируют между 29:1 и<4000:1 в зависимости от исследования, лекарство считается селективным антагонистом ETA-рецептора [110, 111]. В США амбризентан был одобрен для применения в дозе 5-10 мг один раз в день у пациентов с ЛАГ с симптомами ІІ или ІІІ ФК по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для улучшения состояния при нагрузке и для отсрочки клинического ухудшения. В Европе амбризентан был одобрен для применения в апреле 2008 г. после положительного заключения European Committee for Human Medicinal Products (Европейского комитета по лекарственным средствам) для лечения пациентов с ЛАГ ІІ и III ФК.

Долговременное наблюдение пациентов, принимающих амбризентан (ARIES-E, n=383), показывает, что выживаемость в течение года составляла 95% с улучшением показателей теста шестиминутной ходьбы, шкалы одышки и функционального класса.

Ситаксентан. Ситаксентан натрия, высокоселективный антагонист рецептора ETA сульфонамидного класса антагонистов рецепторов эндотелина, был одобрен для лечения пациентов с ЛАГ с симптомами ІІІ ФК по классификации ВОЗ при пероральной дозе 100 мг один раз в день (Европейский союз, Канада и Австралия). В США ситаксентан не одобрен до настоящего времени, поэтому запланировано проведение контролируемого плацебо исследования (STRIDE-5) для получения дополнительных данных.

Безопасность и эффективность ситаксентана у больных с ЛАГ были клинически тестированы в программе (STRIDE) [110], которая включала три рандомизированных контролируемых плацебо центральных трайла (STRIDE-1, STRIDE-2 и STRIDE-4) [113, 114], два неконтролируемых (Study 211 и STRIDE-6) [115] и три долговременных исследования (STRIDE-1X, STRIDE-2X, и STRIDE-3).

Ситаксентан достоверно улучшил функциональный класс (STRIDE-1, STRIDE-2, STRIDE-4), тест шестиминутной ходьбы (STRIDE-1, STRIDE-2), шкалу одышки (STRIDE-1) и гемодинамику (Study 211, STRIDE-1). Отсрочка клинического ухудшения показана только в ретроспективном метаанализе [110].

Долговременные данные были получены на небольшой группе пациентов. На основании полученных результатов можно предположить, что эффективность и безопасность сохраняются до 12 месяцев [116]. Эти данные также подтверждаются предварительными результатами исследований STRIDE-1X (26 недель) и STRIDE-2X (36 недель) [110, 117]. Данные, полученные в результате исследования подгруппы пациентов, не показывали клинически значимого эффекта лечения больных с ЛАГ, связанной с ишемической болезнью сердца. И наоборот, подгруппа пациентов с ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани, показала увеличение дистанции при тесте шестиминутной ходьбы при лечении ситаксентаном [118, 119].

Использование новых препаратов

Оксид азота

Оксид азота – эффективный эндогенный, эндотелиальный вазодилататор, который непосредственно расслабляет сосудистые гладкомышечные волокна посредством стимуляции растворимой гуанилатциклазы и увеличенной продукции внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [67]. NO был предложен в качестве возможной терапии, так как ЛАГ связана с нарушением его продукции и, частично, со сниженной индуцированной вазодилатацией [17, 67]. Кратковременная ингаляция оксидом азота имеет существенный специфический сосудорасширяющий эффект в легких [40, 68]. Длительная ингаляционная терапия NO показывает преимущества на небольшой группе пациентов и является очень неудобной в практическом использовании. Кроме того, прерывание терапии может вызвать гемодинамическое ухудшение [69]. Отдельные сообщения свидетельствуют о том, что лечение L-аргинином, субстратом синтазы NO, снижает давление в легочной артерии и увеличивает толерантность к физической нагрузке у больных с ЛАГ [70].

Силденафил

Еще одной возможностью для увеличения активности эндогенного NO при ЛАГ является усиление NO-зависимой легочной вазодилатации путем ингибирования распада цГМФ ФДЭ5 [67]. Ингибиторы ФДЭ5, такие как силденафил, вызывают выраженный сосудорасширяющий эффект в легких [71, 72]. В исследовании пациентов с ЛАГ кратковременное внутривенное введение силденафила в течение катетеризации правого отдела сердца уменьшило легочное сопротивление сосудов по дозозависимому типу [71]. Когда этот препарат применялся в комбинации с ингаляционным илопростом, было отмечено увеличение легочного сосудорасширяющего эффекта каждого отдельного препарата. У больных, состояние которых ухудшалось несмотря на продолжающуюся терапию илопростом, длительное добавление к лечению перорального силденафила увеличило толерантность к физической нагрузке и легочную гемодинамику [73]. Хотя эти выводы являются многообещающими, есть немногочисленные данные по длительному лечению силденафилом больных с ЛАГ [74-80]. Опыт применения силденафила является предварительным, в настоящее время проводятся контролируемые исследования по определению его эффективности, побочных эффектов и безопасности [81].

Вазоактивный кишечный пептид

Вазоактивный кишечный пептид секретирует рост глюкагона, ингибирует активацию тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и действует как эффективный легочный вазодилататор. Ингаляция вазоактивного кишечного пептида привела к достоверному функциональному и гемодинамическому улучшению у восьми пациентов с первичной ЛГ [82].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Так как серотонин является ключевым в патогенезе различных форм ЛАГ, было предложено применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, флуоксетина) для специфической терапии [18, 83]. Эти препараты требуют дополнительного исследования у больных с ЛАГ.

Взаимодействие препаратов и комбинированная терапия

Комбинированное использование лекарств с различными механизмами действия для максимизации клинического эффекта является новым выбором в терапии ЛАГ. Бозентан, амбризентан и ситаксентан имеют дивергентные фармакологические и фармакокинетические характеристики, приводящие к важным клиническим различиям, относительно метаболизма лекарств, их взаимодействия и потенциала для использования в комбинированной терапии. Представляет интерес комбинированная терапия бозентаном с силденафилом, при которой уровни силденафила в плазме снижаются почти на 50%, в то время как концентрация бозентана повышается приблизительно на 50% [120, 121]. Теоретически субтерапевтические уровни силденафила, так же как и бозентана, увеличивают токсическое воздействие на печень. В клинической практике эта комбинация хорошо переносится и является эффективной [122]. Однако взаимодействие амбризентана или ситаксентана с другими препаратами не исследовалось.

Бозентан и ситаксентан влияют на дозы пероральных антикоагулянтов (антагонисты витамина K): бозентан частично индуцирует систему цитохрома P450, увеличивая метаболизм варфарина [123-129]. И наоборот, ситаксентан ингибирует изофермент печени CYP 2C9. Таким образом, комбинация ситаксентана и варфарина у здоровых добровольцев может привести к увеличению воздействия варфарина в 2-4 раза, поэтому требуется существенное снижение дозы (~80%) при начальной терапии для избежания кровотечений [124]. Эти свойства не присущи амбризентану, однако недостаточно данных относительно его использования [111].

Алгоритмы лечения

Несколько схем для лечения ЛАГ предложены в Северной Америке (эпопростенол, трепростинил и бозентан) и в Европе (эпопростенол, илопрост и бозентан). Все еще не известны новые схемы лечения для достижения долговременного эффекта, за исключением последних данных по исследованию пролонгированной терапии эпопростенолом [7, 8]. Необходимы долговременные наблюдения для оценки различных схем лечения с точки зрения выживаемости, побочных эффектов, качества жизни и затрат на лечение. Поскольку нет данных, сравнивающих схемы терапии, то выбор лечения будет определяться клиническим опытом и наличием лекарств (схема). Лечение ограничено небольшим количеством терапевтических вариантов. Последние достижения в понимании патофизиологических и молекулярных механизмов обусловили развитие новых фармакологических схем лечения. Более глубокие знания этой разрушительной болезни могут, в конечном счете, привести к появлению новых схем лечения, которые гарантируют более благоприятный прогноз.

Этот алгоритм применим только у пациентов с III или IV ФК по NYHA, так как существует очень мало данных относительно других функциональных классов. Препаратами выбора для тестирования острой вазореактивности являются средства короткого действия (например, внутривенный простациклин, внутривенный аденозин или ингаляционный NO). Пациенты, хорошо реагирующие на БКК, относятся к І или ІІ ФК по NYHA и имеют практически нормальные гемодинамические показатели в течение почти года наблюдений. Большинство исследователей рекомендуют пациентам c IV ФК по NYHA постоянное внутривенное введение эпопростенола. Опыт применения ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, является предварительным. В настоящее время проходят контролируемые исследования для определения их эффективности и безопасности. Комбинированное использование препаратов с различными механизмами действия предопределяет дальнейшие исследования. Трансплантация легких считается одним из выборов лечения для всех больных с IV ФК по NYHA после трехмесячного применения эпопростенола. Тяжелым больным предлагается предсердная септостомия.

Список литературы находится в редакции.

Поделиться с друзьями: