Разделы: Обзор |

Современные методы диагностики метаболического синдрома

Т.М. Бенца, Е.А. Фогель, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев

Метаболический синдром (МС) – это сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений.

Метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией (ГИ), которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальной гипертензии (АГ).

Проблема МС относится к наиболее актуальным проблемам современной медицины. Данный симптомокомплекс привлекает пристальное внимание эндокринологов, кардиологов, врачей общей практики. В первую очередь, это обусловлено широким распространением МС (до 20% в популяции). Кроме того, выделение МС имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым (то есть при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений), с другой – предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет (СД) 2-го типа и атеросклероз [2, 8, 9].

Так, согласно данным Национального института здоровья США, у лиц в возрасте до 30 лет частота развития МС составляет лишь 6,7%, в возрасте старше 60 лет – уже 43,5%. Среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями распространенность МС достигает 84%.

Патогенетические механизмы компонентов МС

Факторы, влияющие на развитие МС (схема 1):

1. Генетическая предрасположенность. Формирование МС генетически детерминировано. Известен ген инсулинового рецептора, который локализуется на 19-й хромосоме. Описано более 50 мутаций этого гена. Инсулинорезистентность (ИР) может быть обусловлена генетически. ГИ и ИР выявлялись у потомков родственников, имевших в анамнезе СД 2-го типа.

2. Избыточное питание. В основе накопления жировых масс в организме лежит чрезмерное употребление в пищу животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты. Если масса потребляемого жира превосходит возможности организма по его окислению, происходит развитие и прогрессирование ожирения. Насыщенные жирные кислоты, в избытке поступающие с пищей, вызывают структурные изменения фосфолипидов клеточных мембран и нарушение экспрессии генов, контролирующих проведение сигнала инсулина в клетку. Кроме того, жиры более калорийны, чем белки и углеводы: 1 г жира содержит 9 ккал, тогда как белки и углеводы – по 4 ккал. Поэтому при употреблении жиров организм получает в два раза больше калорий, чем при употреблении белков и углеводов при одинаковом объеме пищи.

3. Синдром обструктивного апноэ во время сна часто сопутствует МС, и в настоящее время сочетание этих состояний принято обозначать как синдром Z. Ожирение – основной фактор риска развития синдрома обструктивного апноэ во время сна (СОАС), который наблюдается у 50% тучных людей. С другой стороны, если СОАС развивается из-за наличия других факторов риска (любые причины, приводящие к нарушению нормального носового дыхания), МС может быть следствием нарушений дыхания во время сна. При этом в результате хронической гипоксии во время сна отсутствуют ночные пики выделения соматотропного гормона, что приводит к развитию ИР.

4. Гиподинамия. Снижение физической активности – второй по значимости после переедания фактор внешней среды, способствующий развитию ожирения и ИР. При гиподинамии происходит замедление липолиза и утилизации ТГ в мышечной и жировой ткани, снижение транслокации транспортеров глюкозы в мышцах, что приводит к развитию ИР.

5. АГ является одним из основных симптомов, объединенных в понятие МС. В ряде случаев АГ может быть первичным звеном в патогенезе МС. Длительная, нелеченная или плохо леченная АГ вызывает ухудшение периферического кровообращения, что приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину и, как следствие, к относительной ГИ и ИР [1, 11].

Ключевым звеном патогенеза МС является ИР и компенсаторная ГИ (схема 2).

Основные симптомы и проявления МС:
• абдоминально-висцеральное ожирение;
• ИР и ГИ;
• дислипидемия;
• АГ;
• нарушение толерантности к глюкозе (НТГ)/СД
2-го типа;
• ранний атеросклероз/ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• нарушение гемостаза;
• гиперурикемия и подагра;
• микроальбуминурия;
• гиперандрогения (для женщин);
• жировая болезнь печени;
• СОАС.

При наличии у пациента абдоминального типа ожирения необходимо подробно выяснить анамнез заболевания, жизни, наследственность и провести дополнительные исследования. Это может иметь значение не только для диагностики МС, оценки прогноза, но и при определении тактики лечения [1].

Методы исследования при МС

Рекомендуемые исследования (уровень поликлиники)

1. Выявление наследственной предрасположенности к ожирению, СД, ИБС, АГ.

2. Социальный анамнез (особенности образа жизни, пищевые привычки).

3. Антропометрические измерения (рост, вес, индекс массы тела [ИМТ], окружность талии [ОТ], окружность бедер [ОБ], ОТ/ОБ).

4. Мониторинг АД, ЭКГ-исследование.

5. Определение биохимических показателей: уровня ТГ, ХС ЛПВП, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП).

6. Определение уровня глюкозы крови натощак.

7. Глюкозотолерантный тест (ГТТ) (по показаниям).

8. Определение уровня мочевой кислоты.

9. Опрос больного для выявления скрытых нарушений дыхания во время сна:
• указания на остановки дыхания во время сна;
• громкий или прерывистый ночной храп;
• учащенное ночное мочеиспускание;
• длительное нарушение ночного сна (более 6 месяцев);
• дневная сонливость;
• ожирение;
• АГ, особенно в ночные и утренние часы.

Наличие положительного ответа на первый вопрос или трех положительных ответов на вопросы 2-7 требует детального, в том числе ринологического, исследования и направления больного в специализированный стационар для проведения полисомнографического обследования.

Рекомендуемые исследования для диагностики МС в условиях стационара или специализированной клиники

1. Определение степени ожирения путем вычисления ИМТ.

2. Измерение ОТ для установления типа ожирения.

3. Для выявления нарушений углеводного обмена применяется определение глюкозы крови натощак и через два часа после перорального приема 75 г глюкозы (пероральный ГТТ).

4. Выявление ИР:
• непрямые методы с оценкой эффектов эндогенного инсулина:
- пероральный ГТТ с определением инсулина;
- внутривенный ГТТ.
• прямые методы, оценивающие эффекты инсулина на метаболизм глюкозы (для научных исследований):
- инсулиновый тест толерантности (ИТТ);
- эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест (ЭГК-тест).

5. Выявление АГ:
• офисное измерение АД;
• суточное мониторирование АД.

6. Выявление СОАС:
• кардиореспираторное мониторирование;
• полисомнографическое исследование.

7. Определение необходимых лабораторных показателей:
• общего холестерина в сыворотке крови;
• ТГ в сыворотке крови;
• ХС ЛПВП и ХС ЛПНП в сыворотке крови;
• мочевой кислоты в сыворотке крови;
• наличие микроальбуминурии;
• показателей гемостаза (ингибитора активатора плазминогена-1, фибриногена, фактора VII, фактора Виллебранда и т. д.).

8. При необходимости дифференциальной диагностики МС с болезнью Иценко-Кушинга, акромегалией, феохромоцитомой, гипотиреозом и другими эндокринными заболеваниями, сопровождающимися АГ, ожирением и ИР, необходимо проведение дополнительных методов обследования:
• компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза и надпочечников;
• ультразвуковое исследование щитовидной железы.

9. Определение содержания в крови гормонов (кортизола, альдостерона, ренина, адренокортикотропного гормона [АКТГ], пролактина, гормона роста, тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина и т. д.).

Диагностика компонентов МС

Выявление ожирения

В качестве критерия диагностики степени упитанности выбран такой показатель, как ИМТ, который выражается в кг/м2 и рассчитывается по формуле:
ИМТ = масса тела (кг)/[рост (м)]2

Однако существенным недостатком метода определения ИМТ является тот факт, что этот показатель не учитывает характер распределения жировой ткани [7, 8, 11]. Для этого более приемлемы антропометрические измерения. В качестве критерия выступает показатель соотношения ОТ/ОБ [2, 3].

ОТ измеряется на середине расстояния от нижнего края реберной дуги до гребня подвздошной кости. Измерительная лента должна располагаться вокруг живота горизонтально. Следует убедиться, что она находится параллельно полу, прилегает плотно, но не сдавливает кожу. Измерение следует проводить в конце обычного выдоха.

ОБ измеряют на уровне вертелов бедренных костей.

Типы ожирения по характеру распределения жировой ткани (рисунок):
• андроидный (висцеральное, верхнее, «яблоковидное», абдоминальное ожирение [АО]), для которого характерна гипертрофия жировых клеток;
• гиноидный (периферическое, нижнее, «грушевидное» ожирение), для которого характерна гиперплазия жировых клеток.

Более точное определение массы абдоминального жира возможно при проведении КТ или МРТ [2, 3].

Взаимосвязь ожирения с нарушением углеводного обмена, в том числе СД 2-го типа, продолжает представлять большой интерес, прежде всего в связи с необходимостью разработки эффективных подходов к профилактике поражения органов-мишеней – в первую очередь, сердечно-сосудистой системы (схема 3) [1].

Увеличение продукции многих из названных медиаторов в схеме 3 характерно для ожирения. Адипоциты секретируют большое количество относительно специфичных биологически активных веществ, способных непосредственно участвовать в патогенезе поражения органов-мишеней независимо от наличия нарушений углеводного обмена. Наиболее интенсивная эндокринная функция присуща висцеральной (бурой) жировой ткани, которая богато иннервирована и имеет обширную капиллярную сеть. Именно поэтому висцеральный тип ожирения рассматривают как прогностически наиболее неблагоприятный.

Выявление АГ

АГ часто является одним из первых клинических проявлений МС. Однако взаимосвязь между АГ, ИР и ГИ при МС продолжает активно обсуждаться. В развитии АГ при синдроме ИР ведущее значение имеет комплексное влияние ГИ и сопутствующих метаболических нарушений.

Основные механизмы воздействия хронической ГИ на АД:
• блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na+, K+ и Са2+-зависимой АТФазы), повышая тем самым содержание внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшая содержание K+, которое приводит к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям;
• повышает реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, способствует задержке жидкости и развитию гиперволемии, а также повышению содержания Na+ и Са2+ в стенках сосудов;
• стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влекущую за собой сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления;
• стимулирует активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса;
• стимулирует активность ренин-ангиотензиновой системы.

Все эти эффекты в совокупности способствуют повышению АД.

Офисное измерение АД не позволяет оценить особенности суточного профиля АД. Кроме того, применение только этого метода в ряде случаев может приводить к гипердиагностике в связи с существованием феномена «белого халата».

Методика суточного мониторирования АД (СМАД) позволяет тщательно изучить суточный профиль АД, вариабельность, степень ночного снижения и утренних подъемов АД. У пациентов с МС при нормальных дневных показателях АД возможно отсутствие его адекватного снижения в ночные часы, что является характерным для указанной категории больных. Эти данные можно получить только с применением СМАД:
• интервалы измерений в дневные часы должны составлять 15 минут, в ночные – 30 минут;
• устанавливать монитор необходимо утром; исследование должно продолжаться 26-28 часов;
• СМАД целесообразно проводить в течение обычного рабочего дня и для сравнения в течение выходного;
• пациент должен вести дневник, в котором будут отражены его действия, периоды отдыха и сна, жалобы;
• данные СМАД можно анализировать при наличии 85% успешных измерений;
• для периода бодрствования приняты нормальные значения АД 135/85 мм рт. ст., для периода сна –
120/70 мм рт. ст.;
• допустимая степень снижения АД в ночные часы составляет 10-20%.

Стандартные показатели СМАД:
• средние, максимальные и минимальные показатели систолического и диастолического, пульсового АД, частоты сердечных сокращений за сутки, в дневные и ночные часы;
• показатели нагрузки давлением (индексы площади, времени) измеряемые в разные периоды суток;
• вариабельность систолического и диастолического, пульсового АД и частоты сердечных сокращений в разное время суток;
• суточный индекс, характеризующий степень ночного снижения АД.

Методы диагностики ИР

Существуют прямые и непрямые методы оценки действия инсулина [10]:
1. Непрямые методы направлены на оценку эффектов эндогенного инсулина:
• пероральный ГТТ;
• внутривенный ГТТ.
2. При проведении прямых методов осуществляется инфузия инсулина и оцениваются его эффекты на метаболизм глюкозы:
• ИТТ;
• ЭГК-тест;
• инсулиновый супрессивный тест.

Пероральный ГТТ – самый простой способ определения нарушения чувствительности тканей к инсулину. Методика проведения теста состоит в измерении уровней глюкозы и инсулина в крови натощак и через 30, 60, 90 и 120 минут после приема внутрь пациентом 75 г сухой глюкозы, растворенной в 200 мл воды. Определение уровня плазменной концентрации инсулина широко используется как косвенный способ оценки чувствительности к инсулину. Оценивается уровень инсулина как натощак, так и после нагрузки глюкозой. Значимая ИР приводит к возрастанию плазменных показателей инсулина. В ряду исследований для оценки действия инсулина используется гликемический индекс, рассчитываемый по соотношению содержания глюкозы натощак к инсулину натощак, а также инсулиноглюкозный индекс, представляющий собой отношение площади под кривой инсулина к площади под кривой глюкозы.

Инсулинмодифицированный внутривенный ГТТ: основные его преимущества по сравнению с пероральным ГТТ заключаются в том, что абсорбция глюкозы происходит быстрее и не зависит от функционирования кишечной стенки. Кроме того, внутривенный ГТТ – динамический тест, позволяющий воспроизвести нормальную физиологическую модель действия инсулина. В отличие от ЭГК-теста, внутривенный ГТТ позволяет оценить обе фазы секреции инсулина. К недостаткам последнего относится сложность его выполнения: требуются два внутривенных доступа, пробы крови забираются 15 раз в течение 3 часов.

Методика: тест начинают проводить в период с 8.30 до 9.00 часов утра после 30 минут отдыха в положении лежа. Во время проведения теста пациенты должны находиться в расслабленном состоянии, исключается курение, прием пищи и воды, физические нагрузки. Тест проводится не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи.

В стерильных условиях устанавливают два кубитальных венозных катетера. В один из них с целью стимуляции эндогенной секреции инсулина болюсно вводят 40% раствор глюкозы в течение двух минут из расчета 0,3 г/кг массы тела с последующим частым (15 раз за 3 часа) забором крови для определения уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. На 20-й минуте после введения глюкозы внутривенно болюсно вводят инсулин короткого действия из расчета 0,03 ед/кг массы тела. Схема забора крови: -10, -5, 2, 4, 8, 19, 22, 25, 27, 30, 40, 50, 70, 90 и 180 минут (за нулевую точку принимают время введения глюкозы). Образцы крови центрифугируют со скоростью 3 тыс. оборотов в минуту в течение 30 минут.

Для интерпретации полученных результатов используется модель, предложенная Bergman и соавт. За нормальную чувствительность к инсулину принимались значения индекса
Si = 4,0 x 10-4 – 8,0 x 10-4 min-1 (мкЕдмл)-1.

Общепризнано, что «золотым стандартом» для определения чувствительности тканей к инсулину является ЭГК-тест. В его основе лежит прерывание физиологической взаимосвязи уровней глюкозы и инсулина в организме путем контролируемого поддержания концентрации глюкозы в крови на заданном нормо- или гипергликемическом уровне. Методика проведения этого теста представляет собой постоянную внутривенную инфузию инсулина со скоростью 1 МЕ/мин на 1 кг массы тела и повторные инфузии глюкозы. При этом каждые 5 минут определяют уровень глюкозы крови для установления необходимой скорости ее инфузии, требуемой для поддержания эугликемии. Через время, но не менее 120 минут, устанавливается равновесие, когда скорость инфузии глюкозы равна ее периферической утилизации. В настоящее время это делается с помощью компьютерной программы PACBERG, встроенной в специальную систему для инфузий (биостатор).

Техника ЭГК по сравнению с другими описанными методиками имеет ряд преимуществ: возможна точная количественная оценка индекса чувствительности к инсулину Si в условиях стабильного уровня гликемии, корректное сравнение показателей у различных групп больных, что делает возможным дифференцированно изучать влияние различных концентраций инсулина и глюкозы на состояние чувствительности к инсулину. Недостатки метода определяются его сложностью, дороговизной, необходимостью наличия специальной технической поддержки и обученного персонала. Кроме того, создаваемые экспериментом условия не являются физиологичными. В связи с этим его широкое применение в современных клинических и эпидемиологических исследованиях оказывается невозможным и ограничивается рамками специальных научных исследований [10].

Выявление нарушений углеводного обмена

НТГ определяется концентрацией глюкозы в крови в диапазоне между нормальными и характерными для СД значениями, полученными в ходе проведения ТТГ. НТГ, вероятно, можно отнести к преддиабетическому состоянию, хотя в этих случаях СД развивается не всегда.

Для выявления нарушений углеводного обмена применяется определение глюкозы в крови натощак и через два часа после перорального приема 75 г глюкозы или перорального ТТГ.

Для диагностики нарушений углеводного обмена необходимо учитывать одновременно оба показателя ТТГ: уровень глюкозы в крови натощак и через два часа после нагрузки глюкозой. Это позволит повысить выявляемость СД и НТГ (табл. 1) [3, 10].

Выявление нарушений липидного обмена

В целом, дислипидемия при абдоминально-висцеральном ожирении характеризуется:
• повышением уровня свободных жирных кислот;
• гипертриглицеридемией;
• снижением ХС ЛПВП;
• повышением ХС ЛПНП;
• увеличением содержания мелких плотных частиц ЛПНП;
• повышением уровня аполипопротеина В;
• увеличением соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП;
• выраженным постпрандиальным подъемом уровня липопротеидов, богатых ТГ.

Наиболее частым вариантом дислипидемии при МС является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛПВП и повышения фракции мелких плотных частиц ЛПНП [1, 8].

Методы диагностики СОАС

Наиболее ценную диагностическую информацию позволяет получить полисомнографическое исследование. В классической форме оно представляет собой продолжающуюся в течение всего периода ночного сна регистрацию:
• электроэнцефалограммы (ЭЭГ);
• электроокулограммы (ЭОГ);
• подбородочной миограммы;
• электромиограммы передних большеберцовых мышц;
• объемной скорости рото-носового воздушного потока;
• дыхательных движений грудной клетки и брюшной стенки;
• положения исследуемого;
• насыщения крови кислородом (SaO2);
• частоты сердечных сокращений;
• ЭКГ;
• храпа.

В более простом варианте достаточную информацию для постановки диагноза и установления степени тяжести СОАС позволяет получить кардиореспираторное мониторирование. Данное исследование проводится также в течение всего периода ночного сна, однако без оценки ЭЭГ и ЭОГ (то есть без учета стадий и особенностей сна). В этих случаях может помочь видеонаблюдение для уточнения времени сна и бодрствования. Эти обследования могут быть дополнены суточным мониторированием АД и/или ЭКГ.

Степень тяжести СОАС устанавливают на основе данных полисомнографии. Критериями служат число и длительность приступов апноэ и гипопноэ за один час ночного сна. Принято выделять три степени тяжести течения СОАС:
• легкая (5-15 приступов/ч);
• средняя (15-30 приступов/ч);
• тяжелая (> 30 приступов/ч).

Кроме того, на степень тяжести СОАС влияют выраженность и продолжительность снижения насыщения крови кислородом, а также продолжительность самих приступов и степень нарушений структуры сна.

Идентификация МС

На сегодняшний день не существует единых диагностических критериев МС [3-5, 12]. В таблице 2 приведены варианты идентификации МС в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1998), ATP III (Adult Treatment Panel III) – третьего отчета экспертной группы Национальной образовательной программы по гиполипидемической терапии, США (National Сholesterol Education Program – NCEP) (2002) и Международной Федерации по изучению СД (International Diabetes Federation – IDF) (2005).

Дифференциальная диагностика МС

Абдоминальный тип ожирения, АГ и нарушения метаболизма углеводов и жиров, характерные для МС, наблюдаются также при болезни и синдроме Иценко-Кушинга. Клиническая картина при объективном исследовании пациентов с МС и болезнью Иценко-Кушинга зачастую идентична, что требует проведения дифференциального диагноза с последним.

Для проведения дифференциальной диагностики с тем или иным эндокринным заболеванием, протекающим со сходной с МС симптоматикой, необходимо использовать дополнительные методы исследования:
• КТ надпочечников позволит установить или исключить первичную патологию надпочечников;
• КТ или ядерная МРТ гипофиза позволит судить о его функционально-структурном состоянии и установить наличие или отсутствие микро- или макроаденом гипофиза.

Для болезни Иценко-Кушинга характерно наличие опухоли гипофиза и двухсторонняя гиперплазия надпочечников. Синдром Иценко-Кушинга может быть обусловлен односторонним поражением надпочечников (кортикостерома, аденокарцинома коры надпочечников). Дополнительную помощь в дифференциальной диагностике могут оказать гормональные методы исследования. С этой целью определяют содержание в крови кортизола, альдостерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина, тиреотропного гормона и т. д.

У пациентов с МС также может наблюдаться небольшое повышение уровней кортизола, пролактина, тиреотропного гормона, АКТГ, но при первичной эндокринной патологии превышение концентрации этих гормонов будет в десятки и сотни раз больше нормальных значений.

При подозрении на наличие альдостеромы определение содержания альдостерона и ренина окажет помощь в дифференциальной диагностике.

Выявлению феохромоцитомы будет способствовать, наряду с КТ надпочечников и парааортальной области, исследование катехоламинов в крови и моче, ванилилминдальной кислоты в моче, особенно в период после гипертонического криза.

Нечасто удается выявить органическую причину ожирения: лишь у одного из 1 тыс. пациентов можно обнаружить заболевание, приводящее к увеличению массы тела. Тем не менее, тщательное обследование пациентов для выявления возможной причины ожирения необходимо, поскольку это в значительной степени влияет на тактику лечения.

Основная концепция МС заключается в выделении популяции пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, у которых проведение лечебно-профилактических мероприятий, включающих модификацию образа жизни и адекватное применение лекарственных средств, может значимо повлиять на заболеваемость и смертность [6, 7].

Литература

1. Березин А.Е. Концепция «пациента высокого кардиоваскулярного риска»: в центре внимания – сахарный диабет и метаболический синдром (обзор клинических рекомендаций) // Укр. мед. часопис. – 2007. – № 2 (58). – С. 20-23.
2. Ковалева О.Н. Проблема ожирения с позиций кардиологии // Здоров'я України. – 2006. – № 22/1. – С. 39-40.
3. Ковалева О.Н., Янкевич А.А. Диагностика метаболического синдрома в научных исследованиях и клинической практике // Український кардіологічний журнал. – 2005. – № 1. – С. 103-109.
4. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г., Яковенко А.Ю. Проблемы диагностики и ведения больных с метаболическим синдромом // Український кардіологічний журнал. – 2006. – № 4. – С. 98-105.
5. Маньковский Б.Н. Метаболический синдром: распространенность, диагностика, принципы терапии // Мистецтво лікування. – 2005. – № 9. – С. 30-33.
6. Мітченко О.І. Новий погляд на патологію із спільним підґрунтям: діабет і серцево-судинні захворювання (за матеріалами настанови з діагностики і лікування цукрового діабету, предіабету і серцево-судинних захворювань, розробленої Європейським кардіологічним товариством (ESC) спільно з Європейською асоціацією з вивчення цукрового діабету (EASD), 2007 р.) // Укр. мед. часопис. – 2007. – № 2 (58). – С. 4-13.
7. Скибчик В.А., Соломенчук Т.М. Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет / Аналіз рекомендацій «Цукровий діабет, переддіабет і серцево-судинні захворювання» Європейського кардіологічного товариства (ESC) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) // Укр. мед. часопис. – 2007. – № 3 (59). – С. 25-30.

Полный список литературы, включающий 13 пунктов, находится в редакции.

Поделиться с друзьями: