Оценка риска возникновения тромбоэмболических осложнений и эффективность различных методов профилактики у пациентов в критическом состоянии

В.И. Черний, А.Н. Колесников, Г.А. Городник, Н.Н. Смирнова, Г.И. Ермилов, Т.А. Мустафин, Е. Котлова, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и связанные с ним осложнения, в первую очередь тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), относятся к наиболее распространенным и представляющим опасность для жизни заболеваниям системы кровообращения. Ежегодно ТГВ и ТЭЛА диагностируют у 100-160 человек на 100 тыс. населения. Около 30% из них умирают в ближайший месяц, еще у 20% больных в течение последующих двух лет развивается рецидив заболевания [1, 2].

Среди факторов риска развития ТГВ особое значение имеет лечение пациента в стационаре. Госпитализация, изменение привычного образа жизни и режима питания, гиподинамия, психоэмоциональный стресс усиливают нарушения свертываемости крови, повышая более чем в 10 раз риск тромбоэмболических осложнений. ТГВ развивается у 22-25% больных с инфарктом миокарда, у 42-56% – с острым нарушением мозгового кровообращения и у 9% всех пациентов терапевтического профиля старше 65 лет. Значительно повышает риск венозного тромбоза и хирургическое вмешательство. При отсутствии профилактики ТГВ подколенно-бедренного и илеокавального сегментов развивается у 25-28% пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах брюшной полости, у 19% гинекологических и у 25% урологических больных, а после операции на тазобедренном суставе и при переломах головки бедренной кости частота этого осложнения достигает
45-59%. Вероятность ТЭЛА в данной ситуации возрастает до 50%, при этом у 2-5% больных с тромбозом ТЭЛА имеет массивный характер и ведет к смерти. Еще 18% больных этой категории умирают в ближайшие 3 месяца на фоне повторной ТЭЛА. Учитывая столь высокую медицинскую и социальную значимость венозного тромбоза, профилактику тромбоэмболических осложнений следует рассматривать как важный и обязательный элемент повседневной работы врачей стационара.

Особый интерес представляют пациенты нейрохирургического профиля в связи с тем, что распространенные морфологические и функциональные изменения церебральной системы кровообращения несомненно прогредиентны, но не всегда имеют гемодинамическое значение и клиническую манифестацию. Клиническим эквивалентом превращения недостаточности мозгового кровообращения в развернутую стадию заболевания становится дисциркуляторная энцефалопатия [3-9]. Ряд патогенетических факторов, среди которых преобладают нарушения центральной гемодинамики, морфологические изменения сосудов и реологических свойств крови, реализуясь, оказывают повреждающее воздействие на все сегменты цереброваскулярной системы.

В настоящее время существуют доказательства того [10-22], что тромбоцитарно-сосудистое взаимодействие играет важную роль в патогенезе нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при ишемическом поражении мозга. В физиологических условиях тромборезистентность сосудистой стенки, синтезирующей и секретирующей атромбогенные вещества с целью предотвращения чрезмерной активации гемостатической системы, преобладает над тромбогенным потенциалом, необходимым для гемостатического ответа. Кроме того, вещества с атромбогенной активностью влияют не только на гемостаз, но и на базальный тонус сосудов, их проницаемость, чувствительность к вазоактивным препаратам, то есть на состояние ГЭБ [19-22]. Также подтверждено, что гемостазиологические изменения являются следствием замедления кровотока, увеличения содержания коагулирующих факторов, угнетения противосвертывающей системы крови. Причем повреждение стенки сосудов является первопричиной тромбообразования, чему в значительной степени способствует гемолиз эритроцитов, освобождение лизосомальных ферментов, активация перекисного окисления липидов, снижение антитромбогенной активности эндотелиоцитов [37].

Таким образом, возникающее при политравме изменение баланса тромбогенного потенциала и тромборезистентности сосудистой стенки лежит в основе механизма обмена между внутренней средой организма и микросредой мозга [6, 9].

Как известно, среди факторов риска развития ТГВ особое значение имеет травма. Психоэмоциональный и болевой стресс усиливают нарушения свертываемости крови, повышая риск тромбоэмболических осложнений более чем в 10 раз [23, 24]. Гиперкоагуляционные нарушения гемостаза являются одним из основных патогенетических звеньев, обусловливающих развитие гнойных осложнений при черепно-мозговой травме (ЧМТ) и приводящих к развитию тяжелых тромботических осложнений [25].

Результаты морфологического исследования ультраструктуры неокортекса свидетельствуют о выраженных проявлениях отека-набухания мозга в очаге повреждения и, что особенно важно, в перифокальной зоне, что указывает на развитие воспалительного ответа, и о выраженных вторичных нарушениях микроциркуляции поврежденного мозга [9, 26, 27]. Имеются все структурные признаки повреждения эндотелия, которые варьируют от незначительных дистрофических до выраженных деструктивных проявлений, признаки нарушения микроциркуляции. Расширенные просветы микрососудов содержат агрегированные и сладжированные клетки крови, слущенный эндотелий, микротромбы и нити фибрина, что свидетельствует о развитии локального внутрисосудистого свертывания крови. Эти морфологические находки подтверждаются изменениями в системе регуляции агрегатного состояния крови (РАСК), обнаруженными у 98% обследованных пациентов.

РАСК объединяет три специальные подсистемы:
• свертывающую;
• противосвертывающую;
• фибринолитическую.

Нарушение соотношения между этими подсистемами приводит к значительным изменениям гемостаза, который осуществляется при вовлечении трех основных компонентов: сосудистой стенки, клеток крови и плазмы. При этом каждый компонент несет в себе факторы, ко- и профакторы свертывания и фибринолиза, активаторы, ингибиторы [37].

Для сохранения крови в своем обычном состоянии необходима структурно-функциональная целостность сосудистого эндотелия, который предупреждает поступление в кровоток тромбопластина, активацию контактного фактора Хагемана (фактор XII), выделяет в кровоток естественные антикоагулянты – активатор плазминогена и антитромбин (АТ) III. Мощным естественным антикоагулянтом является тромбомодулин эндотелиальных клеток, который конвертирует тромбин из прокоагулянта в антикоагулянт. Тромбоагрегации препятствуют синтезирующиеся в неповрежденных эндотелиоцитах простациклин и фермент апираза (аденозиндифосфатаза), инактивирующий главный стимулирующий фактор агрегации тромбоцитов – аденозиндифосфат. Концентрация аденозиндифосфата увеличивается до критического уровня в результате повреждения сосудистой стенки, эндотелиоцитов, эритроцитов, выделения из активированных тромбоцитов. Несмачиваемость и интактность эндотелиального пласта обеспечивают пристеночный слой из гликопротеиновых гликозаминогликанов, однотипный заряд эндотелия и клеток крови, существующий дзета-потенциал. Отрицательный заряд поверхности эндотелиальных клеток обусловлен различными анионами гликокаликса (сиаловые остатки гликопротеинов и гликолипидов, карбоксильные и сульфатированные группы гликопротеинов, гликозаминогликанов, кислые группы фосфолипидов), распределение и содержание которых влияет на проницаемость, гемостаз и подвижность эндотелиальных клеток. Определенную роль в регуляции гемостаза и межклеточного взаимодействия играет синтезируемый эндотелиоцитами NO, который ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, является мощным естественным фактором релаксации сосудов [37].

Таким образом, слой нормальных эндотелиальных клеток служит тромборезистентной поверхностью, которая препятствует прилипанию лейкоцитов или тромбоцитов и активации внутренней и внешней коагуляционных систем. Нормальные эндотелиальные клетки образуют высокоизбирательный барьер для прохождения в паренхиму мозга веществ, входящих в состав крови. В системе ГЭБ эндотелий играет первостепенную роль [37].

Нарушения системы РАСК характеризуются развитием следующих гемостазиологических синдромов:
• снижения тромборезистентности сосудистой стенки;
• повышения агрегационной активности тромбоцитов;
• активации коагуляционного звена гемостаза;
• повышения вязкости крови.

Причем степень дисфункции РАСК коррелирует с тяжестью ушиба мозга [9].

Таким образом, для острого периода повреждения головного мозга характерно сочетание дисфункции центральных звеньев системы РАСК, активация свертывающих систем крови и снижение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки. Гемокоррегирующую терапию необходимо проводить, учитывая указанные синдромы [9].

Целью данного исследования явилось изучение и оценка состояния системы гемостаза у пациентов c тяжелой ЧМТ и явлениями острой церебральной недостаточности, а также определение оптимальной тактики лечения и профилактики тромботических осложнений у больных, находящихся в критическом состоянии.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе отделения нейрореанимации Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО).

Причиной острой церебральной недостаточности у 58 больных стала тяжелая ЧМТ.

Для анализа динамики течения и оценки характера острой церебральной недостаточности исследования проводились в первый (1-3-и сутки) и второй (5-7-е сутки) периоды.

Количество больных в зависимости от вида повреждения головного мозга и результаты их лечения представлены в таблице 1.

Все пострадавшие поступали в отделение нейрореанимации в очень тяжелом состоянии (степень потери сознания по шкале ком Глазго составила 3-7 баллов) и нуждались в реанимационных мероприятиях, направленных на улучшение дыхания путем интубации трахеи и проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и на стабилизацию показателей гемодинамики. 42 пациента (72,4%) были переведены в отделение нейрореанимации из операционной после оперативного устранения внутричерепных и внутримозговых гематом. Больные также нуждались в проведении ИВЛ и инотропной поддержке.

Комплекс лечения содержал экстракраниальные мероприятия, направленные на искусственную поддержку функции жизненно важных органов и систем организма, и интракраниальные, направленные на защиту головного мозга, нормализацию его кровообращения, функции ГЭБ, метаболизма и ликвороциркуляции, на предупреждение и лечение отека-набухания головного мозга, внутричерепной гипертензии, нейромедиаторных и других нарушений.

Всем пациентам проводилось тщательное динамическое неврологическое обследование. Для определения степени тяжести церебральной недостаточности была использована балльная оценка по шкале ком Глазго.

Исследование системы гемостаза включало 15 гемостазиологических параметров, характеризующих состояние:
• прокоагулянтного звена: активированное время рекальцификации плазмы (АВР), протромбиновый индекс (ПТИ) по Квику, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), количество фибриногена по Рудбергу;
• сосудисто-тромбоцитарного звена: количество, время и степень агрегации тромбоцитов, длительность кровотечения по Дьюку;
• антикоагулянтного звена: активность АТ ІІІ;
• фибринолитического звена: количество плазминогена, фибринолиз ХІІа-зависимый и индуцированный, антиплазминовая активность, количество растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК).

Для определения уровня изменений в системе гемостаза проводили расчет интегрального показателя степени выраженности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). Для определения величины этого показателя использовались результаты следующих методов исследования: определение количества тромбоцитов, РФМК, величины ПТИ, уровня АТ IІІ и плазминогена. Степень выраженности ДВС-синдрома рассчитывали как среднее арифметическое алгебраической суммы отклонений в процентах от контрольного уровня перечисленных выше показателей системы гемостаза [5].

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты гемостазиограмм в І периоде исследования отображали степень нарушений, сопровождающих критическое состояние, обусловленное тяжелой ЧМТ. В обеих группах выявлена тенденция к снижению количества тромбоцитов. Укорочение времени и снижение степени агрегации тромбоцитов было более значительным в группе умерших больных (52,2 и 53,1% соответственно), тогда как в группе выживших время агрегации укоротилось на 46,3%, а степень агрегации снизилась на 46,9%. Время кровотечения было укорочено на 58,7% в группе выживших и на 67,2% в группе умерших. Наблюдалось укорочение времени рекальцификации на 47,2% и АЧТВ на 41,4% в группе выживших и на 55,6 и 48,3% соответственно в группе умерших. Отмечено незначительное повышение ПТИ на 28,2% в группе выживших и более значительное (на 37,4%) – в группе умерших. Продолжительность тромбинового времени также была укорочена в обеих группах исследования: на 41,9 и 54,8% соответственно, на фоне повышения количества фибриногена на 72,4% в группе выживших и на 141,4% в группе умерших больных (табл. 2).

Концентрация АТ IІІ была повышена как в группе выживших (на 22%), так и в группе умерших (на 48%). Также в обеих группах исследования отмечен рост количества плазминогена (на 46,5 и 60,4% соответственно).

Исследование фибринолитического звена свидетельствовало о значительной активации процесса фибринолиза у всех больных независимо от исхода тяжелой ЧМТ. Об этом свидетельствует сокращение его времени: на 52% – ХІІа-зависимого и на 30,4% – индуцированного, на фоне роста количества антиплазминов на 51,9% и РФМК на 182,6% в группе выживших больных. В группе умерших также наблюдалось сокращение времени как фибринолиза ХІІа-зависимого (на 66,7%), так и индуцированного (на 40,4%). Количество антиплазминов в этой группе превышала контрольные показатели на 78,4% при значительном росте концентрации РФМК (на 265,2%) (табл. 3).

Анализ полученных результатов у больных обеих групп в I периоде исследования показал умеренное снижение количества тромбоцитов и значительную гиперкоагуляцию без существенной статистической разницы между группами. Повышение концентрации физиологического антикоагулянта АТ IІІ свидетельствует о достаточно адекватном ответе антикоагулянтного звена на возникновение гиперкоагуляции. Активизация фибринолитического звена с повышением количества РФМК и антиплазминов также является своевременным ответом на присутствие значительной внутрисосудистой гиперкоагуляции.

Учитывая наличие изменений в системе гемостаза в І периоде исследования, была определена степень выраженности ДВС-синдрома для больных, которые перенесли тяжелую ЧМТ (табл. 4).

Низкие значения показателей независимо от дальнейшего исхода заболевания отображают значительный уровень активации всех звеньев системы гемостаза и степень их напряжения в первые часы получения ЧМТ.

Исследования, проведенные во ІІ периоде, показали следующее. Количество тромбоцитов снизилось на 66,9 и 63,8% соответственно. Время агрегации тромбоцитов было увеличено, а степень агрегации уменьшена в обеих группах: у выживших больных – на 49,3 и 42,9%, у умерших – на 79,11 и 75,5% соответственно. При исследовании прокоагулянтного звена выявлены изменения, характерные для значительной гипокоагуляции. Длительность кровотечения, АВР и АЧТВ удлинялись в обеих группах: у выживших – на 154, 50,1 и 79,3% и у умерших – на 333,9, 101,4 и 196,6% соответственно. Протромбиновый индекс был уменьшен на 32,3% у выживших и на 54,9% – у умерших. ТВ также удлинялось на 80,7% у выживших и на 170,9% у умерших. Количество фибриногена в группе выживших больных имело тенденцию к нормализации, в группе умерших этот показатель оставался повышенным на 44,8% (табл. 2).

При определении количества АТ III отмечено его уменьшение на 48,1% в группе выживших больных и на 58,2% в группе умерших. Уровень плазминогена был значительно ниже в обеих группах исследования: у выживших на 53,5%, у умерших на 64,4%. Определение активности фибринолитического звена показало следующее: удлинение времени фибринолиза ХІІа-зависимого на 1 606,7% и индуцированного на 205,6% в группе выживших больных. А в группе умерших наблюдалось более значительное истощение компонентов фибринолиза, которое отразилось в удлинении фибринолиза ХІІа-зависимого на 2 233,3% и индуцированного на 297,5%. Количество антиплазминов в этой группе исследования превышало контрольные показатели на 213,7%, а уровень РФМК – на 639,1%, тогда как в группе выживших эти показатели были существенно ниже, хотя и повышены на 143,1 и 508,7% соответственно (табл. 3).

Наличие во ІІ периоде исследования ДВС-синдрома и определение степени его выраженности отобразили расчетные интегральные показатели: для выживших больных – 709,4 %, для умерших – 880,2%.

Результаты ІІ периода исследования показали более значительные изменения системы гемостаза на 5-7-е сутки после получения тяжелой ЧМТ. Выявлены тромбоцитопения и тромбоцитопатия, сопровождающие тяжелую ЧМТ. Оценка дисфункции тромбоцитов показала прогрессирующее снижение времени и степени их агрегации в группе умерших больных.

Изменения гемостазиограмм во II периоде характеризовались значительной гипокоагуляцией в обеих группах больных, но она была более выражена в группе умерших. Присутствие продолжительной гипокоагуляции можно объяснить истощением системы гемостаза и развитием дефицита факторов внешнего и внутреннего каскадов свертывания, накоплением продуктов паракоагуляции, что подтверждается количеством РФМК, которые блокируют все три фазы ферментативной коагуляции. Выявлена межгрупповая разница, которая разрешила сделать вывод о наличии более короткого периода гиперкоагуляции в группе умерших больных.

Уровень АТ IІІ был весьма низким, что свидетельствует о наличии ДВС крови. Характер колебаний этого показателя характеризует степень декомпенсации резервов физиологических антикоагулянтов на 5-7-е сутки посттравматического периода и способствует развитию тромбогеморрагических осложнений.

Изучение изменений фибринолитического звена позволило констатировать его активизацию в первые сутки с последующим прогрессирующим истощением депо плазминогена и ростом антиплазминовой активности.

Выявлена четкая зависимость между потенциальными возможностями ферментативной коагуляции, потенциалом фибринолитического и антикоагулянтного звеньев и течением тяжелой ЧМТ.

В проведенном нами исследовании был разработан и применен интегративный оценочный комплекс состояния пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза. Данный комплекс включал: оценку параметров ДВС-синдрома, изменения омега-потенциала, оценку общего состояния пациентов по шкале ком Глазго и выраженности отека-набухания головного мозга по данным импедансометрии.

Оценивая закономерности, выявленные у пациентов с тяжелой ЧМТ, принципиальным отличием благоприятного симптомокомплекса для пациентов были невыраженные явления ДВС-синдрома.

В І периоде исследования у умерших пациентов с тяжелой ЧМТ отмечался неблагоприятный интегративный симптомокомплекс, при этом показатели выраженности ДВС-синдрома статистически отличались и превышали как данные контроля, так и данные группы выживших. В связи с этим был сделан вывод о превалирующих нарушениях в системе гемостаза при тяжелой ЧМТ как предиктора смерти пациента и как фактора, обусловливающего отсутствие стабилизационных ресурсов организма пострадавших.

Во II периоде исследования в группе выживших пациентов с тяжелой ЧМТ был выявлен благоприятный интегративный симптомокомплекс. Клинически данные изменения подтверждались повышением оценки по шкале ком Глазго и выходом пациентов из комы на уровень оглушения или сопора. Снижение интенсивности ДВС-синдрома свидетельствовало об эффективности проводимой терапии и являлось благоприятным диагностическим моментом.

На рисунке 1 представлена динамика изменений интегрального показателя степени выраженности
ДВС-синдрома у выжившего пациента по дням интенсивной терапии. Наиболее показательными являются
2-3-и сутки заболевания, когда происходит резкий сдвиг в исследуемых показателях.

Во II периоде исследования в группе умерших пациентов с тяжелой ЧМТ классическим неблагоприятным прогностическим моментом (как и в I периоде исследования) у умерших пациентов была величина показателя степени выраженности ДВС-синдрома.

На рисунке 2 представлена динамика изменений интегрального показателя ДВС-синдрома у умершего пациента по дням интенсивной терапии. При этом, как и у выжившего пациента (рис. 1), критическими являлись 3-и сутки болезни, однако принципиальным отличием оказались выраженность и направленность степени ДВС-синдрома у умершего пациента в сторону гиперкоагуляции.

Исходя из полученных данных исследования, был сделан вывод о превалировании гемостазиологических расстройств в танатогенезе ЧМТ. Следовательно, одним из принципиальных направлений интенсивной терапии должна являться профилактика и лечение расстройств системы гемостаза. Как показывает практика, зачастую врачи недостаточно уделяют внимания данному положению, отдавая предпочтение так называемой нейропротекторной терапии и т. д., хотя исходя из сути патофизиологических изменений и из концепции экстра- и интрацеребрального воздействия, трудно представить адекватное нейротропное воздействие без коррекции нарушений свертывающей системы, ДВС-синдрома.

Полученные данные морфологического исследования у умерших с ЧМТ согласуются с результатами функционального и биохимического исследований: изменениями регионарного мозгового кровотока, импедансометрией мозга, состоянием системы РАСК. Так, поражение сосудистой стенки, разрыхление базальной мембраны, слущивание эндотелия приводят к нарушению сосудистой проницаемости, возникновению периваскулярного отека. Плазматическое пропитывание сосудистой стенки с накоплением в ней нейтральных мукополисахаридов и развитие периваскулярного отека приводят к повышению ригидности сосудистой стенки и вазопарезу. Набухание клеток эндотелия, появление микротромбов в сосудистом русле вызывают нарушения сосудистой проходимости. Выявленные морфологические изменения проявляются такими функциональными и биохимическими изменениями, как атонический тип кривой реоэнцефалограммы (РЭГ), появление венозной волны на РЭГ-кривой, повышение модуля упругости РЭГ, снижение импеданса, редукция объемного мозгового кровотока, нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [3].

Исходя из данных морфологического исследования сосудов мозга, терапия, направленная на восстановление мозгового кровообращения, должна быть комплексной и должна включать коррекцию патогенетических факторов, вызывающих морфологические изменения в сосудах. Патогномоничными морфологическими изменениями в сосудах головного мозга у больных, перенесших критические состояния и реанимацию, являются:
• набухание сосудистого эндотелия;
• десквамация сосудистого эндотелия;
• деструкция базальной мембраны;
• плазморрагия, диапедезные кровоизлияния;
• плазматическое пропитывание сосудистой стенки;
• периваскулярный отек;
• окклюзия микроциркуляторного русла.

Выявленные морфологические повреждения клинически проявляются следующими признаками:
• повышением проницаемости;
• изменением сосудистого тонуса;
• нарушением венозного оттока;
• снижением мозгового кровотока [3].

Патогенетическая терапия должна проводиться с учетом выявленных патофизиологических изменений в сосудах.

Коррекция развившихся изменений системы гемостаза вызывает затруднение в связи с динамичностью происходящих процессов, не всегда возможной адекватной и своевременной оценкой происходящих изменений и отсутствием возможности для проведения именно патогенетической терапии тех или иных стадий ДВС (применение АТ III, фактора VII и т. д.).

Поэтому, на наш взгляд, основу терапии должна составлять профилактика возможных нарушений гемостаза, которая включает следующие звенья:
• компенсацию дефицита факторов свертывания – свежезамороженную плазму (СЗП);
• эндотелиотропную терапию – этамзилат натрия,
L-лизина эсцинат, пентоксифиллин;
• с 3-х суток до 35 дней обязательную терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (эноксапарин, надропарин, дальтепарин).

Современная стратегия профилактики тромботических осложнений предполагает комплексное воздействие на основные элементы системы регуляции агрегатного состояния крови – эндотелий сосудистой стенки, тромбоциты и плазменные факторы свертывания крови [1, 2, 28].

Для коррекции дефицита факторов свертывания пациентам с ЧМТ рекомендовано применение СЗП в дозировке 1 мл/кг внутривенно капельно. В зависимости от показателей гемостаза и степени выраженности ДВС-синдрома необходимо использование СЗП интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде в той же дозировке.

Учитывая роль дисфункции эндотелия в развитии нарушений гемостаза, обязательным является применение этамзилата натрия 12,5% в дозе 0,2-0,3 мл/кг внутривенно струйно 3 раза в сутки и отечественного оригинального препарата с доказанным эндотелиопротекторным действием – L-лизина эсцината в дозе 0,2 мг/кг внутривенно капельно на 0,9%-м растворе хлористого натрия.

На основании полученных данных для восстановления микроциркуляции в сосудах головного мозга, перфузии ткани мозга, коррекции нарушений в системе РАСК использовали: пентоксифиллин (латрен) внутривенно капельно 200 мл раствора (в течение 60-90 мин) в общей дозе 100 мг пентоксифиллина.

Пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию и реологию крови, усиливает коллатеральное кровообращение. Препарат подавляет агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышает их гибкость, снижает повышенную концентрацию фибриногена в плазме, усиливает фибринолиз и таким образом уменьшает вязкость крови. Увеличивает кровоток в наибольшей степени в центральной нервной системе (ЦНС) и в конечностях, умеренно – в почках. Механизм действия латрена связывают с угнетением фосфодиэстеразы и накоплением циклического аденозинмонофосфата в клетках гладкой мускулатуры сосудов, в форменных элементах крови. Положительное влияние на мозговое кровообращение объясняется перераспределением кровотока в пользу ишемизированных областей за счет сужения мозговых сосудов (прямой антагонизм с аденозином) и уменьшения церебрального кровотока в неповрежденных зонах.

Модулируя лечебно-реанимационный комплекс для конкретного больного, использовали данные функциональных и биохимических методов исследования. Выбор средств для восстановления мозгового кровообращения проводится с помощью исследования динамики электроэнцефалографии, транскраниальной доплеросонографии, РЭГ и импедансометрии под влиянием фармакологического воздействия. Использовались такие препараты, как трентал, реосорбилакт, дипиридамол и др.

Особого внимания заслуживает стандартная профилактика тромботических осложнений с использоанием НМГ. Учитывая особенности ЧМТ и разнонаправленные изменения системы гемостаза, мы рекомендуем применение препаратов этой группы не ранее 3-х суток от начала заболевания. Принципиальным является длительность применения препаратов, которая должна быть не менее 35 суток.

В настоящее время в мире имеется целый ряд НМГ (ардепарин, дальтепарин, надропарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, эноксапарин) с молекулярной массой 4 000-6 500 дальтон, которые получают при помощи химической или ферментативной деполимеризации обычного гепарина.

При назначении больным НМГ необходимо учитывать рекомендации, основанные на данных рандомизированных многоцентровых исследований [29] и содержащие следующие противопоказания к назначению НМГ:
• выраженные нарушения свертывания крови различного генеза;
• эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, особенно с тенденцией к возникновению кровотечения;
• септический эндокардит;
• спинальная или эпидуральная пункция;
• травмы и оперативные вмешательства на ЦНС, органах зрения и слуха;
• симпатическая блокада;
• повышенная чувствительность к гепарину.

Также необходимо соблюдать осторожность в случаях применения НМГ при тяжелых нарушениях функции печени и почек, выраженной артериальной гипертензии, ретинопатии и кровоизлиянии в стекловидное тело.

Наиболее применяемым в мире НМГ является эноксапарин (клексан, Sanofi-Aventis), фармакодинамические параметры которого хорошо изучены. Антикоагулянтный эффект эноксанарина реализуется посредством связывания АТ III с пентасахаридной частью молекулы с последующим угнетением активности факторов Ха и IIа. Для инактивации фактора Xа достаточно только пентасахарида, тогда как для инактивации тромбина необходима дополнительная цепь из, как минимум, 15 сахаридов (молекулярный вес > 5 400). Соотношение анти-Ха активности к анти-II активности (анти-Ха/
анти-II) для нефракционированного гепарина (НФГ) равно 1 : 1, в то время как для эноксапарина – 4 : 1. Таким образом, эноксапарин как препарат с высокой анти-Ха активностью эффективно угнетает активацию на ранних этапах коагуляционного касакада и в меньшей степени угнетает активность фактора IIа, ответственного за формирование фибрина и мощного индуктора тромбоцитов.

При подкожном введении биодоступность клексана составляет почти 100%, а период полувыведения – до 7 часов при повторной инъекции. Пик анти-Ха активности препарата в плазме крови достигается через 3-5 часов, что соответствует концентрации 1,6 мкг/мл после введения 40 мг. Объем распределения эноксапарина соответствует объему крови. Препарат в незначительной степени метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Анти-Ха активность в плазме определяется в течение 24 часов после однократной инъекции. Выводится препарат с мочой в неизменном или малоизмененном виде. У пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых лиц период полувыведения может увеличиваться до 5-7 часов, но коррекции режима дозирования не требуется.

С 3-х суток с целью профилактики поздних осложнений оправдано назначение НМГ – эноксапарина (клексан) – 40 мг 1 раз в сутки подкожно под обязательным контролем АТ IІІ, АЧТВ.

Экстраполируя полученные данные в клинике нейрохирургии на другие отделения ДОКТМО, можно констатировать, что риск развития тромбоэмболических осложнений у пациентов в критическом состоянии достаточно велик. Так, в урологическом отделении среди общей летальности 50% смертельных исходов
за 2006-2008 гг. составила ТЭЛА, в 2001-2005 гг. аналогичная ситуация наблюдалась в торакальных и хирургических отделениях. Обращает внимание тот факт, что профилактическое применение при операциях НМГ клексана, принятое в торакальных и хирургических отделениях ДОКТМО с 2005 г., позволило существенно снизить процент этих осложнений. Набор клинического материала для статистической обработки продолжается.

Как показывает практика, основной проблемой, с которой сталкиваются врачи при профилактическом/предоперационном назначении НМГ, – это возможный риск интраоперационной кровоточивости. Именно в этом аспекте среди НМГ существует значительная разница во времени наступления максимального эффекта от последнего времени введения. Максимум анти-IIа активности клексана развивается через 4 часа после подкожной инъекции и наблюдается еще в течение 5 часов. Максимум анти-Ха активности клексана развивается через 5 часов после подкожной инъекции и наблюдается еще в течение 19 часов. Таким образом, оправдан опыт применения клексана за 12-16 часов до плановой операции. Это позволяет начать операцию на фоне отсутствия анти-IIa активности, то есть с минимальным риском кровотечения. Продолжающееся действие на фактор Ха позволит избежать бурного тромбообразования в раннем послеоперационном периоде.

Следует помнить о риске развития мозгового инсульта как следствия политравмы, операционной травмы и анестезии. Несмотря на высокий технический уровень оперативных вмешательств и анестезиологических пособий, часто крайне сложно уменьшить глобальное стрессорное воздействие на организм пациента агрессивных факторов. Данные исследований свидетельствуют о том, что до и во время операции психоэмоциональный стресс, боль, гипоксия вызывают нарушения гемостаза, системной и церебральной гемодинамики, активируют перекисное окисление липидов [30, 31]

Имеются исследования [1, 32], в которых установлено, что в некоторых случаях послеоперационная профилактика ТГВ является альтернативой предоперационному применению клексана (например, при спинальной анестезии). В настоящее время его предоперационное профилактическое применение у больных с умеренным и высоким риском ТГВ и ТЭЛА считают более целесообразным, так как в условиях активации противосвертывающей системы адгезия циркулирующих раковых клеток снижена, в то время как дополнительная активация свертывающей системы в условиях оперативного вмешательства обусловлена следующими факторами:
• травмой (нарушением целостности тканей и сосудов);
• наркозом;
• иммобилизацией в состоянии миорелаксации.

Таким образом, эноксапарин (клексан) дает наилучшие результаты при применении [32-35]. Высокая технология производства эноксапарина из гепарина обеспечивает не только количественные, но и качественные изменения в виде высокой анти-Ха активности. Применение НМГ клексана в качестве профилактики ТГВ и ТЭЛА дает хорошо прогнозируемый результат при устойчивом состоянии гипокоагуляции без нарушения основных звеньев гемостаза; является более удобным в применении по сравнению с НФГ, так как имеет строго дозозависимый эффект [32, 36]; не требует постоянного контроля состояния гемостаза.

Выводы

1. У пациентов в критических состояниях имеется нарушение системы гемостаза в виде склонности к гиперкоагуляции, что обусловливает высокий риск развития ТЭЛА и ишемического инсульта.

2. Ранний послеоперационный период является критическим в развитии различных тромбоэмболических осложнений, в том числе острых сосудистых поражений головного мозга.

3. В нейрохирургии обосновано профилактическое использование СЗП, эндотелиотропных препаратов (этамзилата натрия, L-лизина эсцината, латрена) с переходом на 3-и сутки на введение НМГ (клексан 40 мг) под контролем показателей гемостаза.

4. Целесообразно предоперационное назначение НМГ (клексан 40 мг) за 12-16 часов до операции и продолжение терапии до 35 суток через 12 часов после операции.

Список литературы, включающий 37 пунктов, находится в редакции.

Поделиться с друзьями: