Влияние корвитина на обратимую дисфункцию миокарда левого желудочка у больных c острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST

А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, Б.А. Аляви, отдел экстренной терапии Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи, г. Ташкент

Проблема реперфузионных нарушений миокарда в лечении острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST (ОКС + ST) является одной из актуальных в современной кардиологии. Раннее восстановление коронарного кровотока в инфаркт-зависимой артерии при ОКС + SТ способствует ограничению зоны некроза миокарда, предупреждению дилатации полости левого желудочка (ЛЖ), снижению частоты возникновения опасных для жизни аритмий и риска смерти [1]. Однако во многочисленных исследованиях установлено, что при возобновлении кровотока в окклюзированной артерии возникают процессы, объединенные в термин «реперфузионное повреждение миокарда», которые неблагоприятно влияют на восстановление функции ишемизированного миокарда [1-3]. Реперфузионное повреждение миокарда проявляется в виде:
• реперфузионных аритмий, в том числе желудочковой экстрасистолии;
• ускоренного идиовентрикулярного ритма;
• желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков [4];
• феномена «оглушения» миокарда (stunning myocardium), то есть его обратимой постишемической дисфункции [1, 4];
• повреждения сосудов микроциркуляторного русла и отсутствия восстановления коронарного кровотока на уровне тканей (феномен no reflow) [5-7];
• ускоренного некроза кардиомиоцитов, функция которых нарушена предшествовавшей ишемией [1].

По результатам динамического эхокардиографического (ЭхоКГ) наблюдения больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) после реперфузии, обратимая дисфункция миокарда выявляется почти у половины из них: по данным C.S. Smart et. al. (1993), в 41% случаев, Роli А. et. al. (1994) – в 57%. Это составляет около трети (29%) [8, 12] от исходных нарушений локальной сократимости при их сегментарной оценке. В настоящее время известны две формы обратимой дисфункции миокарда ЛЖ у больных ИБС: «спящий» (гибернированный) и «оглушенный» миокард.

«Оглушенность» (stunning) миокарда – постишемическая дисфункция миокарда в виде нарушения процессов расслабления-сокращения, клинически выражающихся угнетением насосной деятельности сердца и сохраняющихся после восстановления коронарного кровотока в течение нескольких минут или дней. В настоящее время в формировании этого феномена главенствуют две теории патофизиологических процессов:
• образование избыточного количества свободных кислородных радикалов после восстановления коронарного кровотока (реперфузии) с активацией перекисного окисления липидов;
• неконтролируемое проникновение Са2+ и его избыточное накопление в кардиомиоцитах в результате повреждения сарколеммы перекисным окислением липидов после реперфузии.

Механизм развития «оглушения» миокарда до конца не изучен. Ведущими в патогенезе «оглушения» являются, по крайней мере, три фактора: образование избыточного количества активных форм кислорода, постреперфузионная кальциевая перегрузка кардиомиоцитов, снижение чувствительности миофибрилл к кальцию. В свою очередь кальциевая перегрузка миоплазмы может активировать кальпины – ферменты, вызывающие протеолиз миофибрилл. Необходимость ресинтеза новых миофилламентов является одним из факторов, определяющих длительность восстановления сократительной функции кардиомиоцитов [12].

Сегодня необходима разработка новых подходов к проведению системного тромболизиса и внутрикоронарной перкутанной реваскуляризации, что позволит существенно уменьшить опасность реперфузионных повреждений миокарда и улучшить отдаленные результаты лечения. Несмотря на многообразие лекарственных средств и многочисленные доказательства многоцентровых контролируемых исследований при ОКС + ST, продолжается поиск оптимальных препаратов для профилактики реперфузионных осложнений после восстановления коронарного кровотока, предупреждения развития жизнеопасных осложнений, воздействия на ключевые патогенетические звенья реперфузионного повреждения миокарда.

К их числу относится и корвитин (кверцетин) – ингибитор ряда оксидазных ферментов, особенно липоксигеназ [14], мощный антиоксидант [4, 7] и, как установлено в последнее время [6, 11], препарат, способствующий увеличению содержания оксида азота в ишемизированном миокарде. Как известно, при развитии острого нарушения коронарного кровообращения вследствие активации фосфолипаз происходит деградация фосфолипидного бислоя мембран с накоплением полиненасыщенных жирных кислот, особенно арахидоновой и линолевой, а также активация оксидазных ферментов, особенно липоксигеназы, что приводит к трем важным последствиям, имеющим существенное значение для развития патологического процесса:
• образованию биологически активных веществ (лейкотриенов, липоксинов, лизофосфолипидов) с выраженным коронароконстрикторным, проагрегантным, аритмогенным и хемоаттрактантным действием;
• образованию свободных радикалов, особенно при активации липоксигеназ;
• аккумуляции полиморфноядерных нейтрофилов – клеток со значительным прооксидантным, липоксигеназным и протеолитическим потенциалом.

Все это приводит к активации патологических по своей сути обратных связей и прогрессированию повреждения ишемизированных клеток. Есть все основания считать, что ослабление этих связей ингибированием таких ферментов, как фосфолипаза A2, липоксигеназа и торможением прооксидантных процессов могут быть важнейшими звеньями патогенетической терапии ОИМ и реперфузионного синдрома. Быстрота развития нарушений метаболизма и развития патологического процесса обусловливает необходимость экстренной терапии, используя внутривенное введение лекарственных средств.

Целью данной работы было изучение влияния корвитина на развитие зон обратимой дисфункции миокарда ЛЖ у больных с ОКС + ST после реваскуляризации миокарда.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 60 больных с ОКС + SТ в возрасте от 35 до 67 лет. Средний возраст составил 44,2 ± 1,3 года. Пациенты госпитализированы в отделение кардиореанимации РНЦЭМП в первые 6 часов от момента развития заболевания. У всех обследованных элевация сегмента ST была определена в отведениях I, AVL, V1-V6 от 2 до 12 мм от изолинии. Всем больным было проведено стандартное лечение (антикоагулянты, антиагреганты, статины, b-блокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ), а также реваскуляризация миокарда (тромболизис проводился у 46% пациентов, перкутанные коронарные вмешательства – у 54%). Больные были рандомизированы в две группы: контрольную (группа А), в которую вошли 30 больных, получавших стандартную терапию; во 2-ю (группу В) были включены 30 пациентов, которым дополнительно к стандартной терапии сразу после госпитализации внутривенно капельно в течение 30-45 минут вводили корвитин согласно схеме, разработанной А.Н. Пархоменко и соавт. (1-е сутки – по 0,5 г в 50 мл физраствора 3 раза с интервалом в 2 и 12 часов, 2-3-и сутки – в той же дозе 2 раза с интервалом в 12 часов, 4-5-е сутки – однократно в дозе 0,25 г). Всем 60 больным в динамике наблюдения проведена ЭхоКГ (после реваскуляризации миокарда) и стресс-ЭхоКГ с добутамином после стабилизации состояния на 8-10-е сутки заболевания. Исследование проводилось с помощью эхокардиографа Siemens Omnia (Германия), определялись конечно-диастолический и конечно-систолический размеры и объемы (КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСР ЛЖ, КСО ЛЖ), ударный и минутный объемы (УО и МО), а также фракция выброса (ФВ) и фракция укорочения (ФУ) ЛЖ по «методу дисков». Стресс-ЭхоКГ с добутамином проводили для обнаружения жизнеспособного миокарда, выявления дополнительных зон ишемии и оценки эффективности лечения. Протокол проведения стресс-ЭхоКГ включал определение прироста систолического утолщения стенки ЛЖ в зонах диссинергии на малых дозах препарата или выявление двухфазного ответа (повышение прироста систолического утолщения с последующим его снижением) и/или появление новых нарушений региональной сократимости на высоких дозах введения добутамина.

Рассчитывали индивидуальные дозы добутамина с учетом массы больного и субмаксимальную частоту сердечных сокращений (ЧСС). Добутамин вводили с помощью автоматического инфузомата Terumo (Германия) по общепринятой схеме. Одновременно проводили ЭхоКГ-мониторирование глобальной и региональной сократимости миокарда ЛЖ, электрокардиограммы (ЭКГ), а также артериального давления (АД) и ЧСС с помощью монитора Nihon (Япония).

Критериями прекращения пробы были: использование максимально возможной дозы добутамина, достижение субмаксимальной ЧСС, развитие стенокардии, ишемическое снижение или подъем сегмента ST (> 1 мм) на ЭКГ и/или появление или усугубление диссинергий на ЭхоКГ, повышение систолического АД (САД) > 220 мм рт. ст. или его снижение более чем на 20 мм рт. ст. от исходного, выраженные аритмии (частая желудочковая экстрасистолия, желудочковая и наджелудочковая пароксизмальная тахикардия). При отсутствии указанных проявлений и ЧСС менее субмаксимальной на последней ступени фармакологической нагрузки (40 мкг/кг/мин) на фоне продолжающейся инфузии добутамина вводили 0,1% раствор атропина по 0,25 мг каждую минуту до максимальной дозы (1 мг). При развитии побочных явлений для быстрого их купирования вводили внутривенно обзидан в дозе 5 мл на 5 мл физраствора сразу после прекращения инфузии добутамина.

Для оценки региональной сократительной функции сердца мы использовали классификацию сегментарного деления ЛЖ Американского общества эхокардиографии. Анализ нарушений локальной сократимости миокарда ЛЖ в 16 сегментах до и в процессе пробы проводился по 4-балльной шкале: гиперкинез – 0 баллов, нормокинез – 1, гипокинез – 2, акинез – 3 и дискинез – 4 [13]. Далее рассчитывался индекс нарушения регионарной сократимости (ИНРС) как соотношение суммы баллов анализируемых сегментов к общему их количеству. Критериями жизнеспособности (обратимой дисфункции) миокарда, по данным стресс-ЭхоКГ, соответствовало появление двухфазной реакции сократимости миокарда в зоне формирующегося рубца в виде повышения его сократимости на один балл и более и прирост систолического утолщения > 3 мм на малых дозах добутамина (5-10 мкг/кг/мин) с последующим ухудшением сократимости на высоких дозах (> 25 мкг/кг/мин) или постоянное повышение локальной сократимости в той же зоне на протяжении всей фармакологической пробы.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica-5,0. При анализе материала рассчитывались средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал. Гипотеза о равенстве средних оценивалась по t-критерию Стьюдента. Статистические отличия между выборками были достоверны при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

По данным ЭхоКГ-исследования, в первые сутки ОИМ сразу после проведения реперфузионной терапии в обеих группах отмечена умеренная дилатация полости ЛЖ. ЭхоКГ-показатели обеих групп приведены в таблице 1.

Как представлено в таблице 1, в группе В показатель укорочения межжелудочковой перегородки (УМЖП) был достоверно выше, чем в группе А. Не было существенной разницы между группами по показателю укорочения задней стенки ЛЖ (УЗСЛЖ), хотя он у всех был снижен. Систолический объем и размер ЛЖ у больных группы В были достоверно меньше по сравнению с группой А. В группе корвитина наблюдались более высокие показатели ФУ и общей ФВ (ОФВ).

По результатам анализа сегментарной сократимости ЛЖ, установлено наличие диффузного гипокинеза всех стенок. Сегментарная ФВ ЛЖ после проведения реваскуляризации была сниженной у всех больных обеих групп (табл. 3). По передним и перегородочным сегментам ФВ была ниже, чем по боковым и нижним. Сегментарная ФВ по всем стенкам на верхушечном уровне была ниже, чем на среднем и базальном.

Как видно из представленной диаграммы (рисунок), сократимость ЛЖ у больных группы В по сегментарной ФВ выше по сравнению с группой А. При оценке сегментарной сократительной способности ЛЖ было установлено, что достоверно низкие показатели имелись в группе А. Наиболее высокие показатели сегментарной ФВ отмечены у больных группы В. Сегментарная сократимость вне зоны ИМ была также снижена (табл. 2).

Для качественного анализа сегментарной сократимости ЛЖ изучены 960 сегментов, из них 240 были нормокинетичными (25%), 691 – гипокинетичными (72%) и 29 – акинетичными (3,0%). ИНРС составил в среднем 2,2 ± 0,037.

Таким образом, у больных с ОКС + ST после реваскуляризации миокарда установлена умеренная дилатация полости ЛЖ, снижения систолического утолщения стенок, фракции укорочения и ОФВ. Нарушение локальной сократимости ЛЖ имело место не только в области инфаркта миокарда, но и вне ее.

Проведение стресс-ЭхоКГ с добутамином после курса лечения на протяжении первых 8-10 суток ОИМ позволило выявить полное (n = 33; 28 больных группы В, 5 – группы А) и частичное (n = 27; 18 пациентов группы А, 9 – группы В) восстановление всех асинергичных сегментов. Это послужило основанием для проведения детального исследования функционального состояния миокарда ЛЖ в аспекте диагностики обратимой дисфункции, гибернации, зоны риска ишемии и наличия жизнеспособного миокарда в области ишемического повреждения.

В таблице 3 представлено распределение сегментов ЛЖ в зависимости от выраженности степени асинергии. У больных группы В нормокинетичных сегментов было больше, чем у пациентов группы А. Гипо- и акинетичных сегментов было больше в группе больных с реваскуляризацией миокарда без использования корвитина. Показатель ИНСС был достоверно выше в группе А по сравнению с группой В.

При малых дозах добутамина (7,5 ± 0,5 мкг/кг/мин) в группе В показатель УМЖП увеличился до 65,3 ± 3,7%, УЗСЛЖ – до 61,1 ± 3,8% (р < 0,001). ФУ выросла с 24,5 ± 1,1 до 42,8 ± 2,0% (р < 0,001). Инотропная стимуляция привела к уменьшению КСР и КСО на 23 и 18% соответственно
(р < 0,001), а конечно-диастолические показатели существенно не менялись (р > 0,05). Общая ФВ выросла
с 49,2 ± 1,0 до 66,5 ± 1,4 (р < 0,001).

Как видно из таблицы 2, на малых дозах добутамина достоверно увеличивалась сегментарная ФВ ЛЖ во всех отделах, причем более выраженно по передним и перегородочным сегментам.

На малых дозах добутамина все сегменты с исходной асинергией стали нормокинетичными, то есть исходная дисфункция была обратима. У больных группы В количество сегментов с обратимой дисфункцией составило 382 (79,6%). ИНРС уменьшился с 1,87 ± 0,1 до 1,0 ± 0,1 (р < 0,001) (табл. 3).

Высокие дозы добутамина у больных группы В составили в среднем 15,9 ± 0,9 мкг/кг/мин. ЧСС увеличилось на стресс-дозе добутамина (R-R уменьшился с 0,90 ± 0,001 до 0,70 ± 0,03 с). Систолическое утолщение стенок уменьшилось не только в области зоны некроза, но и в неинфарктной зоне. УМЖП снизилось до 25,5 ± 3,2%, УЗСЛЖ – до 26,5 ± 3,2% (р < 0,001). При продолжении инфузии добутамина КДР не менялся, отмечалась тенденция к увеличению КДО. В систолу ЛЖ существенно увеличивался по сравнению со значениями на малых дозах добутамина (КСР – 3,9 ± 0,2 см, КСО – 81,2 ± 6,0 мл). ФУ снизилась до 24,7 ± 1,1%, ОФВ – до 44,0 ± 1,4% (р < 0,001).

На высоких дозах добутамина резко уменьшилось количество нормокинетичных сегментов – до 120 (25%), увеличилось количество гипокинетичных – 341 (71%) и акинетичных – 19 (4%). ИНРС увеличился до 1,9 ± 0,04 (р < 0,001) (табл. 3). Из 382 сегментов с обратимой дисфункцией 360 (75%) на высоких дозах стали асинергичными, то есть показали «двухфазный» ответ, что свидетельствует о наличии стенозирующего поражения сосуда в этой зоне и состояния гибернации миокарда.

Таким образом, у больных группы В с дисфункцией ЛЖ, обусловленной наличием крупноочаговых изменений миокарда в передне-перегородочной области, проведение добутаминовой пробы с малыми и высокими дозами препарата выявило его жизнеспособность, что указывает на перспективность проведения реваскуляризации в системе нарушенного коронарного кровообращения на фоне применения цитопротектора корвитина.

У больных группы А с частично обратимой дисфункцией ЛЖ на малых дозах добутамина (7,5 ± 0,5 мкг/кг/мин) УМЖП увеличился до 56,2 ± 6,0%, УЗСЛЖ – до 57,5 ± 4,3% (р < 0,001). ФУ выросла с 22,5 ± 0,6 до 35,3 ± 1,9% (р < 0,001). Инотропная стимуляция добутамином приводила к уменьшению КСР (р < 0,001), в отличие от группы В, КСО уменьшался статистически недостоверно.

Конечно-диастолические показатели существенно не изменялись (р > 0,05). ОФВ увеличилась с 43,1 ± 0,9 до 56,1 ± 1,7% (р < 0,001). Степень изменения размеров ЛЖ во время максимального улучшения сократимости при инотропной стимуляции была меньше, чем в группе корвитина. В таблице 2 представлена сегментарная ФВ ЛЖ у больных группы А на малых и высоких дозах добутамина.

Как видно из таблицы 2, при применении малых доз добутамина отмечено достоверное увеличение ФВ ЛЖ во всех сегментах.

В группе А на малых дозах добутамина 154 (32%) сегмента остались асинергичными, то есть исходная дисфункция в них оказалась необратимой. Только 270 (56,3%) сегментов имели обратимую дисфункцию. ИНРС уменьшился с 1,95 ± 0,04 до 1,32 ± 0,1 (р < 0,001). Высокие дозы добутамина в обследованной группе больных составили в среднем 15,5 ± 1,4 мкг/кг/мин. ЧСС на высоких дозах добутамина увеличивалось (R-R уменьшился с 0,9 ± 0,001 до 0,7 ± 0,03 с). УМЖП снизилось до 22,2 ± 3,6%, УЗСЛЖ – до 32,3 ± 2,6% (р < 0,001). Систолическое утолщение значительно ухудшилось в большей степени по передне-перегородочной стенке, чем по нижней. Отмечена тенденция к увеличению КДР, КДО и достоверное увеличение КСР и КСО ЛЖ (р < 0,01) по сравнению со значениями на малых дозах добутамина (КСР – 4,6 ± 0,2 см, КДР – 6,0 ± 0,2 см, КСО – 98,2 ± 8,4 мл, КДО – 172,1 ± 12,2 мл). ФУ снизилась до 20,8 ± 1,1% (р < 0,001). ОФВ уменьшилась до 44,0 ± 1,8% (р < 0,001). Сегментарная ФВ ЛЖ на данном этапе исследования была ниже исходного уровня. На высоких дозах добутамина резко уменьшилось количество нормокинетичных сегментов – до 53 (11%), увеличилось количество гипокинетичных – до 384 (80%) и акинетичных – до 43 (9%) (табл. 3). ИНСС увеличился до 1,98 ± 0,1 (р < 0,001). Зону риска ишемии составили 424 (88,1%) сегмента. Из 270 сегментов с обратимой дисфункцией все показали «двухфазный» ответ, то есть дисфункция ЛЖ обусловлена гибернацией (50%).

Таким образом, у больных группы А проведение стресс-ЭхоКГ с добутамином позволило установить, что дисфункция миокарда ЛЖ в 32% сегментов была необратима, в 56,1% – обратима. Наличие обратимой дисфункции миокарда указывает на наличие жизнеспособного миокарда и целесообразность проведения коронароангиографии.

Раннее назначение цитопротектора корвитина положительно влияло на центральную гемодинамику, уменьшая развитие дилатации полости ЛЖ, вследствие чего конечно- диастолический и конечно-систолический индексы в течение 10 суток наблюдения не изменялись. В то же время в группе А отмечалась тенденция к увеличению конечно-диастолического индекса. ФВ ЛЖ в динамике увеличивалась у больных обеих групп, но ее прирост на 10-е сутки был более значителен в группе В: 6,0 и 8,9% соответственно. При этом наилучший эффект действия препарата наблюдался у больных с открытой коронарной артерией, обусловившей инфаркт (70,7%), а также у больных с острой недостаточностью ЛЖ в 1-е сутки ОКС + ST (17,9%).

Мы пришли к заключению, что корвитин уменьшает выраженность реперфузионного повреждения миокарда при реваскуляризации, тем самым предотвращает развитие тяжелой систолической дисфункции миокарда ЛЖ. Наличие обратимой дисфункции миокарда ЛЖ предопределяет восстановление их функции при проведении реваскуляризации (у больных с двухфазным ответом на добутамин). По-видимому, применение корвитина у больных с ОКС + ST предохраняет миокард от развития необратимых изменений (некроза), и его своевременное назначение увеличивает зоны обратимой дисфункции миокарда, в которых сократительная функция потенциально восстанавливается через некоторый промежуток времени. Согласно данным литературы, такой эффект корвитина связан с ингибированием оксидазных ферментов, особенно липоксигеназ, соответственно уменьшением продукции лейкотриенов, мощными антиоксидантными свойствами и способностью увеличивать содержание оксида азота в ишемизированном миокарде.

Таким образом, раннее назначение корвитина положительно влияет на течение ОКС + ST, предотвращая различные осложнения.

Литература

1. Амосова Е.Н., Дыкун Я.В., Мишалов В.Г. Руководство по тромболитической терапии. К.: IT-studio, 1998.
2. Дядык А.И., Багрий А.Э., Приколота О.А., Вишневецкий И.В. и др. Желудочковые нарушения ритма при остром инфаркте миокарда. Часть 2. Патогенез желудочковых нарушений ритма при остром инфаркте миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 4. – С. 104-109.
3. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. – М.: Медицина, 1994. – 230 с.
4. Максютина Н.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод. рекомендації. – К., 2000. – 13 с. (2).
5. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.В. Патофизиологические механизмы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда в экспериментальных исследованиях // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 5-6. – С. 95-99.
6. Пархоменко А.Н. Новые подходы к метаболической терапии у больных ишемической болезнью сердца // Тез. докл. конф. «Новые подходы к диагностике и лечению атеросклероза, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии». – Харьков, 1998. – С. 14-15.
7. Huk I., Brovkovich V., Nanobashvili I. et al. Bioflavonoids quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischemic-reperfusion injury: an experimental study // Br J Surg. –
1998. – 85, JMo 8. – P. 1080-1085 (15).
8. Kusama Y., Bernier M., Hearse D.J. Exacerbation of reperfusion arrhythmias by sudden oxidant stress // Circ. Res. – 1990. – Vol. 67. – P. 481-489.
9. Langer A., Krucoff M.W., Klootwijk P. et al. Non-invasive assessment of speed and stability of infarct-related artery reperfusion: results of the GUSTO ST segment monitoring study. Global utilization of streptokinase for occluded coronary arteries // Amer J Cardiology. – 1995. – Vol. 25. – № 7. – P. 1552-1557.
10. Leiris J., Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischemia-reperfusion syndrome // Europ. Heart J. – 1993. – Vol. 14 (Suppl. G). – P. 34-40.

Полный список литературы, включающий 15 пунктов, находится в редакции.

Поделиться с друзьями: