Разделы: Обзор |

Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в профилактике и лечении инсульта

В.И. Савченко, Центральная поликлиника Святошинского района, г. Киев

Согласно официальной статистике, в настоящее время среди населения Украины зарегистрировано более 11 млн пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Кроме того, по данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ может быть еще выше, так как артериальное давление (АД) ≥ 140/90 фиксируется приблизительно у 39% населения [2]. Такая тенденция характерна для всего мира. По данным Всемирной организации здравоохранения, АГ страдает от 20 до 40% населения в промышленно развитых странах, а в развивающихся еe частота нарастает с каждым годом. Значительная распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, ожирение, стрессы и малоподвижный образ жизни, несбалансированное питание, дислипидемия) привела к росту заболеваемости АГ, которая, в свою очередь, явилась причиной роста заболеваний системы кровообращения. Как известно, III стадия АГ характеризуется поражением различных органов-мишеней. Наиболее опасными из них являются поражения центральной нервной системы, которые проявляются транзиторными ишемическими атаками, инсультом, острой гипертензивной энцефалопатией, сосудистой деменцией. АГ – наиболее важный фактор риска мозгового инсульта, при этом риск его возникновения увеличивается по мере повышения АД, хотя в количественном отношении наибольшая частота инсульта наблюдается именно при умеренном его увеличении, поскольку количество пациентов с подобными величинами АД существенно преобладает среди всех лиц, страдающих АГ. Мозговой инсульт является непосредственной причиной смерти в 57% случаев на ранних этапах и в 14% случаев – в отдаленном периоде. Важнейшее условие предотвращения инсульта – эффективное снижение АД. При определении тактики лечения и при выборе антигипертензивных препаратов у больных АГ необходим индивидуализированный подход к каждому конкретному пациенту [1]. При этом важно учитывать множество факторов, таких как степень АГ, наличие модифицируемых и немодифицируемых факторов риска, поражение органов-мишеней, наличие ассоциированных клинических состояний, особенности гемодинамики, характер сопутствующих заболеваний и др [2]. Коррекцию АД необходимо проводить комплексно с использованием немедикаментозных методов лечения на основные факторы риска и медикаментозного лечения. Согласно вышеуказанным критериям, наличие таких ассоциированных клинических состояний, как цереброваскулярные заболевания, ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), сосудистые заболевания, заболевания почек и сахарный диабет (СД) позволяет отнести пациента к категории очень высокого риска. При АГ любой степени у больных с высоким и очень высоким риском антигипертензивные препараты назначают немедленно. Антигипертензивная терапия может быть назначена и больным с высоким нормальным АД при высоком и очень высоком сердечно-сосудистом риске, в частности у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Особый контроль целесообразен в ночные часы. Доказана значимость адекватного снижения АД, в первую очередь систолического, для уменьшения риска инсульта. Подавляющему большинству больных для этого требуется назначение комбинированной терапии [2, 3]. Наиболее эффективными группами препаратов для лечения АГ являются:
• диуретики;
• препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
• антагонисты кальция длительного действия (АК);
• антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ (БРА);
• β-адреноблокаторы.

Именно препараты из группы иАПФ имеют несомненные преимущества для лечения АГ у лиц с высоким риском развития цереброваскулярных осложнений.

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии АГ

С момента открытия в конце 70-х годов прошлого столетия группа иАПФ активно используется для лечения АГ. Основной точкой приложения иАПФ является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), которая играет важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы (сосудистый тонус, объем крови, АД, водно-солевой баланс, адекватное кровоснабжение органов). Результаты большого количества исследований свидетельствуют о том, что РААС – сложно организованная система и имеет циркулирующие в крови и тканевые компоненты. Ренин отщепляет от ангиотензиногена пептид, состоящий из 10 аминокислотных остатков, – ангиотензин I. Теряя под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) еще две аминокислоты с С-концевого участка, ангиотензин I переходит в форму главного эффектора РААС – ангиотензин II. Кроме того, АПФ участвует в деградации брадикинина, энкефалинов и других веществ до неактивных пептидов. Реализация системного влияния ангиотензиногена и ангиотензина II осуществляется благодаря специфическим ангиотензиновым (АТ) рецепторам. В настоящее время выделено их четыре субтипа: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4. Однако основные сердечно-сосудистые эффекты активации РААС опосредуются через АТ1-рецепторы [5]. Что касается АТ2-рецепторов, то в качестве возможной их функции рассматривается контроль со стороны РААС таких процессов, как овуляция, клеточный рост и дифференцировка, а также апоптоз. Основные эффекты активации РААС в отношении сердечно-сосудистой системы состоят в периферической и почечно-артериолярной вазоконстрикции, повышении чувствительности барорецепторов и активности симпатической нервной системы, стимуляции высвобождения ренина, альдостерона и вазопрессина, а также в увеличении реабсорбции натрия в почечных канальцах, кишечнике и задержке воды в организме [6]. В результате наблюдается повышение как систолического, так и диастолического АД, что опосредуется через увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), минутного объема сердца (МОС) и увеличение общего периферического сосудистого сопротивления. Постоянная активность РААС приводит к гипертрофическим изменениям в сосудах, сердце, вазоконстрикции и нарушению водно-солевого баланса крови. С течением времени на основании многочисленных исследований сформированы основные показания для назначения препаратов этой группы (рисунок).

Влияние иАПФ на РААС

ИАПФ занимают прочное лидирующее положение в лечении больных АГ, а в последние годы показания к их применению расширились. К ним относятся: наличие у больного АГ гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), дисфункции ЛЖ, атеросклероза сонных артерий, нефропатии (диабетическая и недиабетическая), протеинурии/микроальбуминурии, метаболического синдрома, мерцательной аритмии, сердечной недостаточности (СН), перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Механизм действия иАПФ заключается в блокаде РААС, снижении активности симпатоадреналовой системы. На основании большого количества исследований было показано, что иАПФ обладают кардиопротективным действием (регресс гипертрофии миокарда ЛЖ, улучшение диастолической функции миокарда ЛЖ, уменьшение миокардиального фиброза) с доказанным снижением смертности, риска внезапной смерти и повторного ИМ. ИАПФ обладают противовоспалительным эффектом. По результатам ряда исследований было показано, что терапия периндоприлом приводила к снижению исходно повышенных уровней С-реактивного белка, роль которого в механизме повышения АД обсуждается. ИАПФ – препараты выбора для лечения больных АГ с поражением почек. При лечении этими препаратами наблюдается расширение почечных артериол, снижение повышенного внутриклубочкового давления, уменьшение экскреции альбумина с мочой, торможение развития гломерулосклероза в результате ослабления митогенных эффектов, связанных с активацией тканевой РААС в почках, уменьшение экспансии мезангиального матрикса и увеличение натрийуреза (рисунок) [7]. В силу значительной распространенности метаболических нарушений у больных АГ принципиально важным является, чтобы антигипертензивные препараты были как минимум метаболически нейтральны, и иАПФ отвечают этим требованиям. ИАПФ уменьшают инсулинорезистентность, концентрацию ангиотензина II в крови и тканях, способствуют улучшению утилизации глюкозы, увеличивают концентрацию брадикинина, в результате чего снижается тонус сосудов и АД. Эффективны в лечении как мягкой, так и тяжелой АГ, особенно у больных с высокой активностью ренина, а также у пациентов, принимающих диуретики, которые повышают уровень ренина и активность РААС [5].

Обнаружение признаков цереброваскулярной недостаточности у пациентов с АГ требует назначения антигипертензивной терапии. Однако назначение медикаментозной терапии в острой фазе инсульта необходимо проводить после точной верификации диагноза. Так, при геморрагическом инсульте снижение АД способствует остановке кровотечения, тогда как при ишемическом к коррекции АД необходимо подходить с осторожностью. Основными показаниями для снижения АД при ишемическом инсульте служат расслаивающая аневризма аорты с повреждением сонной артерии, симптомы ишемии и ИМ, острой СН и аневризм мозговых сосудов. При дальнейшем лечении необходимо по возможности достичь целевых уровней АД. Доказано, что со временем ауторегуляторные механизмы, которые поддерживают мозговой кровоток, адаптируют его до более низкого уровня АД. Одними из наиболее изученных лекарственных средств в профилактике цереброваскулярной патологии у пациентов с АГ, являются препараты из группы иАПФ, которые хорошо показали себя в различных исследованиях [5].

ИАПФ в лечении АГ и профилактике цереброваскулярной патологии

Возможности иАПФ в профилактике осложнений у пациентов высокого риска было изучено в крупном рандомизированном клиническом исследовании HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation). В этом исследовании оценивали возможности уменьшения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных высокого риска под воздействием двух стратегий лечения: иАПФ рамиприлом и витамином Е. В это двойное слепое контролируемое плацебо исследование с факториальным дизайном был включен 9 541 пациент с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, связанных с возрастом (> 55 лет), наличием сердечно-сосудистых заболеваний либо СД в сочетании с заболеванием сосудов или факторами риска (АГ, курение, дислипидемия). Особенностями популяции больных, включенных в исследование, были отсутствие дисфункции ЛЖ и ХСН, невысокое среднее исходное АД (139 и 79 мм рт. ст.), хотя почти половина участников имели АГ, использование других лекарственных препаратов, которые могли повлиять на исходы лечения. Так, 76% пациентов получали антитромбоцитарные средства (в основном ацетилсалициловую кислоту), 45% – антагонисты кальция, 40% – β-адреноблокаторы, 30% – гиполипидемические препараты, 15% – диуретики. В ходе исследования частота использования гиполипидемических средств, β-блокаторов и диуретиков увеличивалась, а антагонистов кальция – снизилась на 5%. Исходно низкие значения АД в исследуемой популяции объясняются именно широким использованием антигипертензивных препаратов. Рамиприл назначался, начиная с дозы 2,5 мг/сут с последующей титрацией до 10 мг/сут. Максимальную дозу к концу первого года исследования получали 82% пациентов, к концу исследования (4,5 года) – 65%. Первичной конечной точкой исследования была комбинация сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и нефатального инсульта [4].

Исследование HOPE было остановлено досрочно (на полгода раньше) в связи с явными преимуществами рамиприла перед витамином Е. Эффективность последнего не отличалась от плацебо. Частота достижения первичной конечной точки в группе рамиприла составила 14% по сравнению с 17,8% в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска (ОР) на 22% (р < 0,001). ОР развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта – на 32%, ИМ – на 20%, сердечно-сосудистой смерти – на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р = 0,005), причем кривые Каплана-Майера разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования. Результаты исследования не зависели от применения других препаратов и были значимы для различных подгрупп (с СД, АГ, предшествующими поражениями сосудов).

Важным выводом исследования HOPE стал тот факт, что снижение частоты наступления конечных точек было гораздо более выраженным, чем ожидаемое от снижения АД. То есть протективные эффекты рамиприла явно простирались дальше его антигипертензивного действия. Это позволило предполагать, что рамиприл активно воздействовал на процессы ремоделирования сосудов и атерогенеза.

Способность иАПФ тормозить развитие атеросклероза была продемонстрирована на животных. Однако исследования у человека дали противоречивые результаты. Среди всех иАПФ, тестировавшихся на возможность торможения атерогенеза in vivo, наибольшая доказательная база накоплена для рамиприла и периндоприла. В рамках испытания НОРЕ проводилось подисследование SECURE, в котором у 753 пациентов оценивали способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения высокой дозы рамиприла (10 мг/сут) отмечено замедление прогрессирования атеросклероза в сонной артерии на 37% по сравнению с плацебо, оценивавшееся по увеличению толщины комплекса интима-медиа (КИМ). В группе низкой дозы рамиприла (2,5 мг/сут) толщина КИМ тоже оказалась меньше, чем в группе плацебо, однако различия не были достоверными. Таким образом, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый [4].

Антиатерогенное действие рамиприла, выявленное в исследовании SECURE, по-видимому, объясняет во многом эффективность препарата во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, убедительно продемонстрированную в исследовании HOPE.

Продолжением исследования НОРЕ стал проект НОРЕ-ТОО [24], призванный оценить, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и новых случаев СД у больных высокого риска. В исследование включили 4 528 пациентов из исследования НОРЕ, которые либо продолжали принимать рамиприл в дозе 10 мг/сут в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода наблюдения (2,6 года) было отмечено дальнейшее достоверное снижение ОР первичной конечной точки на 17%, ИМ – на 19%, проведения процедур реваскуляризации – на 16%, новых случаев СД – на 34%. Снижение ОР неблагоприятных событий отмечалось в различных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было доказано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании НОРЕ.

Применение рамиприла при ИМ, осложненном развитием СН, изучалось в крупном двойном слепом контролируемом плацебо РКИ AIRE. В испытание были включены 2 006 пациентов с подтвержденным ИМ и симптомами СН. Рамиприл назначался в дозе 5 мг/сут, начиная с 3-10-го дня болезни с последующей титрацией до 10 мг/сут в течение 2 дней. Первичной конечной точкой была общая смертность, вторичными – неблагоприятные сердечно-сосудистые события (смерть, повторный ИМ, инсульт, прогрессирование СН). Длительность исследования составила в среднем 15 месяцев, минимум – 6. Тромболизису были подвергнуты 59% пациентов группы рамиприла, 77% – принимали ацетилсалициловую кислоту, 25% – β-адреноблокаторы, 56% – нитраты. Применение рамиприла обеспечило достоверное снижение общей смертности на 27%, ставшее очевидным уже через 30 дней лечения. ОР наступления вторичных конечных точек достоверно снизился на 19%. При этом кривые выживаемости продолжали расходиться на всем протяжении исследования (до 30 месяцев). Эффект рамиприла сохранялся в различных подгруппах пациентов, сопоставимых по полу, с наличием АГ и др. Частота отмены препарата достоверно не отличалась от частоты отмены плацебо.

Преимущество иАПФ в профилактике сердечно-сосудистых событий не вызывает сомнений и доказано во многих исследованиях, однако остается много вопросов по поводу внутриклассовых отличий препаратов. Предполагается, что различия в молекулярной структуре, биопригодности, периоде полувыведения, сродстве к различным тканям должны давать различную эффективность в тех или иных случаях. В исследованиях была показана хорошая эффективность от применения иАПФ, вместе с тем имелась и вариабельность результатов при их использовании. Однако эти отличия связывались с особенностями условий проведения исследований и их продолжительностью, различиями в характеристиках пациентов. Таким образом, появилась концепция классового преимущества иАПФ, то есть все препараты одного класса обладают сравнительно одинаковыми свойствами. К сожалению, на сегодняшний день не проводилось крупных исследований по сравнительной эффективности различных препаратов из группы иАПФ. Некоторые ученые оспаривают концепцию классового преимущества. Pilote et al. в своих публикациях приводят данные об отличиях у различных представителей иАПФ. Неудовлетворительные результаты исследования PEACE также подтвердили такую возможность (таблица) [8-10].

Благоприятное влияние рамиприла на выживаемость больных пожилого возраста, перенесших ИМ, показано в канадском ретроспективном исследовании, в которое включили 7 512 пациентов старше 65 лет, получавших после выписки из стационара различные иАПФ. В результате по влиянию на выживаемость в течение первого года рамиприл достоверно превзошел эналаприл, фозиноприл, каптоприл, квинаприл и лизиноприл [9].

Интересные сравнительные данные получены при анализе исходов у пациентов, включавшихся в регистр MITRA PLUS. Среди 14 608 больных ИМ с подъемом сегмента ST 4,7% получали рамиприл, 39,0% – другие иАПФ, 56,3% – не получали иАПФ. По сравнению с отсутствием терапии иАПФ и, что особенно важно, по сравнению с другими иАПФ лечение рамиприлом обеспечило достоверно более низкие показатели госпитальной летальности и частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых и церебральных событий. Однако по частоте развития СН различий между иАПФ не было.

Заключение

В завершение следует отметить, что лечение АГ является неотъемлемым звеном в профилактике цереброваскулярных событий. Лечение пациентов с АГ должно быть комплексным и воздействовать на основные факторы риска. Одной из групп лекарственных средств, которая может положительно и качественно повлиять на показатели заболеваемости и смертности от цереброваскулярной патологии у пациентов высокого риска, являются иАПФ. Рамиприл – один из самых изученных препаратов из группы иАПФ и обладает всеми свойствами, характерными для этого класса.

Литература

1. Маколкин В.И. Церебральные осложнения гипертонической болезни в практике терапевта // Лечащий врач. – 2009. – № 2.
2. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – 2007.
3. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Артериальная гипертензия у больных с высоким сердечно-сосудистым риском: приоритеты в выборе фармакотерапии // Лечащий врач. – 2007. – № 3.
4. Осадчий К.К., Подзолков В.И. Сердечно-сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? // РМЖ. – 2008. – Т. 16. – № 17.
5. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. Эра комбинированной терапии в лечении больных артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска // Кардиология. – 2008. – № 3.
6. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Ингибиторы АПФ у больных метаболическим синдромом // Кардиология. – 2008. – № 2.
7. Adrian F., Hernandez, Robert A. Harrington Comparative effectiveness of angiotensin-convertingenzyme inhibitors: Is an ACE always an ace? // CMAJ. – 2008. – Vol. 178 (10).
8. L. Michael Prisant Target-organ Protection with Combination Renin-angiotensin-system Blockade // Clin Cardiol. – 2009. – Vol. 32 (1). – Р. 4-12 .
9. Rajeev Gupta Ramiprih: The Better Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor? // IHJ. – 2008. – Vol. 60. – P. 177-178.
10. John J.V. McMurray ACE Inhibitors in Cardiovascular Disease – Unbeatable? NEMJ 358; 2008

Поделиться с друзьями: