Разделы: Обзор |

Антитромботическая терапия в кардионеврологии*

З.А. Суслина, М.М. Танашян, Научный центр неврологии РАМН, г. Москва

* Труды І Национального конгресса «Кардионеврология», Москва, 2008.

 

Глобальная проблема сердечно-сосудистых заболеваний – наиболее приоритетная в современной медицине. На сегодняшний день в мире из более чем 15 млн человек, страдающих инсультом, у 5 млн отмечается долговременная инвалидизация, что сопровождается резким уменьшением человеческих ресурсов в наиболее продуктивном возрасте. Неутешительные статистические прогнозы предрекают резкое увеличение частоты и смертности по всему миру, в связи с чем вопросы адекватного лечения ишемических цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), превалирующих в общей структуре сосудистых заболеваний мозга, являются наиболее актуальными.

Системный подход в изучении ЦВЗ способствовал возникновению и развитию концепции гетерогенности ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК), свидетельствующей о многообразии и неоднородности этиологических причин и патологических механизмов их развития. Широкое внедрение кардиологических методов диагностики в клиническую ангионеврологическую практику значительно обогатило знания о состоянии сердца у больных с ишемическим инсультом (ИИ). Кардиогенный генез и кардиологическая составляющая различных форм ЦВЗ присутствуют примерно у 70% всех заболевших [1-3]. Описываются более 20 нозологических форм кардиальной патологии, имеющих потенциал источников кардиоцеребральной эмболии, причем наибольший удельный вес среди причин кардиоэмболического инсульта имеют заболевания, сопровождающиеся внутрикамерным тромбообразованием, такие как неревматическая мерцательная аритмия, острый инфаркт миокарда (ИМ), постинфарктный кардиосклероз и аневризма левого желудочка [1-4].

При гемодинамическом инсульте также установлена приоритетная роль кардиальных нарушений, наиболее частыми причинами которых являются безболевая ишемия миокарда и постоянная фибрилляция предсердий, а также синдром слабости синусового узла, пароксизмальная фибрилляция предсердий, острый ИМ и др. Все эти нарушения способны самостоятельно оказывать влияние на уровень артериального давления (АД), реализующийся через периодическое уменьшение минутного объема сердца.

Перечень кардиогенных ИИ весьма обширен, однако далеко не всегда выявление кардиальной патологии означает, что именно она является непосредственной причиной очаговой ишемии мозга. Многообразие кардиальных нарушений, различная степень их патогенетической значимости, идентичность патологии сердца, реализующейся через альтернативные механизмы инсульта – все это определяет спектр основных проблем, решаемых в рамках кардионеврологии.

Одной из актуальнейших проблем ангионеврологии является проблема изучения и дифференциации изменений жидкостно-динамических (реологических) и гемостатических свойств крови, в том числе в зависимости от гетерогенного подтипа ИИ, что имеет безусловную значимость с позиции определения подходов патогенетически обоснованной терапии и профилактики. Состояние гемореологии, гемостаза и атромбогенной активности эндотелия сосудов на всех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы мозга не только влияет на обеспечение адекватной доставки кислорода к тканям мозга, но и кардинальным образом включается в формирование и прогрессирование ишемических ЦВЗ. И если наиболее важным достижением концептуального подхода в ангионеврологии конца прошлого столетия явилась концепция гетерогенности ишемических НМК, то полученные на сегодняшний день данные, в том числе и собственные, позволили предложить концепцию существования комплекса универсальных механизмов дисрегуляции систем гемореологии, гемостаза и атромбогенной активности сосудистой стенки при ишемических ЦВЗ [5]. Гетерогенным по механизму реализации, первичным и повторным, различным по срокам развития, течения и исхода ишемическим ЦВЗ свойственны как общие структурно-функциональные нарушения со стороны системы гемореологии и гемостаза, так и некоторые отличительные их черты. Процессы гемостатической активации, сопровождающие течение ишемических ЦВЗ, сопряжены с тяжестью клинического течения заболевания и проявляются:
• повышением свертывающих свойств крови;
• депрессией противосвертывающих и фибринолитических свойств крови;
• уменьшением атромбогенного резерва сосудистой стенки (дисфункцией эндотелия);
• существенным ухудшением гемореологических свойств;
• нарушением реактивности клеток крови и сосудистой стенки.

Иначе говоря, одними из центральных звеньев патофизиологии ишемического цереброваскулярного эпизода, независимо от причин и механизмов его развития, являются усиление гемостатической активации с изменением реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция, вплоть до развития тромбоза, приводящего к развитию ЦВЗ. В условиях нарастающего тромбоза или тромбоэмболии, а также наличия факторов риска развития НМК неотложное использование антитромботических препаратов рассматривается не только как наиболее оптимальный метод реперфузии и рециркуляции, способствующий ограничению очага ишемии мозга и уменьшению неврологического дефицита, но и как основные мероприятия для профилактики тромбообразования в сосудистом русле.

На сегодняшний день антитромботическая гемокорректорная терапия осуществляется большим количеством естественных, синтетических, полусинтетических и полученных при помощи биотехнологических методов веществ с различным фармакологическими эффектами. Основные группы препаратов, воздействующих на процессы гемореологии и гемостаза:
• тромболитики;
• антикоагулянты (прямые, непрямые);
• средства, влияющие на адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Теоретически наиболее перспективный и по сути единственный способ достижения реперфузии – растворение, лизис фибрина внутрисосудистых тромбов под действием плазмина, образованного в результате активации его предшественника плазминогена тромболитическими препаратами (в основном активаторами плазминогена). С позиций доказательной медицины подтверждено, что терапевтическая реперфузия наиболее эффективна в первые минуты-часы развития ишемии мозга, когда большая часть изменений в веществе мозга носит обратимый характер и чрезвычайно сложный и многоступенчатый ишемический каскад находится на своей начальной стадии. В связи с этим основным лимитирующим фактором проведения тромболитической терапии является временной фактор. Несмотря на очевидную перспективность, тромболитики, которые являются естественной защитной биологической системой, в терапии ИИ и по сей день используются весьма ограниченно. Так, по разным данным, лишь 1-2% нуждающихся в подобной терапии получают ее, и даже при расширении окна терапевтических возможностей до 4,5 часа (данные, впервые озвученные на X Международном симпозиуме по тромболизису и терапии острого инсульта в сентябре 2008 г. в Будапеште) этот показатель может достигнуть 5-10%.

Активно влияющими на процессы гемостаза и в связи с этим достаточно широко используемыми в ангионеврологии являются антикоагулянты.

Антикоагулянты прямого действия оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания крови, причем общим свойством их является способность тормозить ферментативную активность тромбина (фактора IIА) на стадии его формирования из протромбина. К этой группе относятся зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина (обычный и нефракционированный гепарины, низкомолекулярные фракционированные гепарины, а также гепариноиды) и независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина (нативный, рекомбинантный гирудины, гируген, гирулог, олигопептиды, ксимелагатран). Антитромботический эффект непрямых (оральных) антикоагулянтов обеспечивается непосредственным влиянием на образование факторов свертывания крови в печени путем блокады эпоксидредуктазы витамина К (производные индандиона – фенилин и кумарина – варфарин, неодикумарин, синкумар, аценокумарол). Поскольку дозы препаратов, обеспечивающие максимальную эффективность, существенно зависят от индивидуальной чувствительности больного и сопутствующей терапии, в качестве контроля используется протромбиновый тест международного нормализованного отношения (MHO или INR [International Normalization Ratio]). Установление ключевой роли дисфункции кровяных пластинок в патогенезе гетерогенных подтипов ишемических ЦВЗ послужило обоснованием для применения средств, регулирующих их функциональное состояние. По существу, в последние десятилетия сформировалось новое и достаточно успешное направление фармакологической коррекции сосудистых заболеваний мозга, основанное на регуляции многогранных свойств тромбоцитов. При этом основной целью данного вмешательства является прекращение тромбообразования на стадии формирования тромбоцитарных агрегатов. Однако эффективность антиагрегантов и их использование в клинической практике зачастую сталкивается с рядом проблем. Нерешенными и спорными остаются вопросы относительно истинного лечебного и профилактического действия тех или иных антиагрегантов, неоднозначны результаты об эффективности их различных доз. Выявлено, что неудачи фармакотерапии могут быть обусловлены извращением чувствительности рецепторных мишеней, в частности гликопротеиновых рецепторов, как тромбоцитов, так и сосудистой стенки в результате изменений атромбогенной, антиагрегационной активности эндотелия. На основании многочисленных исследований было установлено, что до 75% ишемических цереброваскулярных эпизодов происходят на фоне приема антиагрегантов. В этой связи весьма важным как с теоретической, так и с практической точки зрения явилось создание в Научном центре неврологии РАМН на основе изучения тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий уникальной клеточной (тромбоцитарной) тест-системы для оценки мембранотропного влияния лекарственных препаратов и определения индивидуальной чувствительности к основным классам вазоактивных средств и антиагрегантов in vitro. При этом раскрыт феномен фармакологической резистентности (10-30% больных) и парадоксальной реактивности (10-20% больных) в отношении ряда жизненно важных препаратов.

Последние данные Регистра REACH (по результатам российской популяции, 2008) выявили, что 20% включенных в исследование больных имели противопоказания к применению наиболее распространенного антиагреганта – ацетилсалициловой кислоты. При этом в течение года отмечена тенденция к уменьшению количества больных, принимающих ацетилсалициловую кислоту, и увеличению числа пациентов, принимающих другие антитромбоцитарные препараты.

Знание последовательности и взаимозависимости дисрегуляторных механизмов в системе гемостаза значительно дополняет и расширяет возможности патогенетически обоснованной терапии и профилактики ишемических ЦВЗ современными методами эффективной гемангиокоррекции. Ранее нами было установлено, что при всех кардиогенных инсультах гемостатическая активация характеризуется превалированием гиперкоагуляции в сочетании со значительным снижением атромбогенных, преимущественно антиагрегационных и антикоагулянтных, свойств сосудистой стенки и развивается на фоне умеренных сдвигов гемореологических показателей [6]. Говоря об антитромботической терапии в кардионеврологии, особый акцент надо уделить первичной профилактике ишемических ЦВЗ, особенно у лиц с различными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Мерцательная аритмия (МА) является значимым независимым фактором риска развития инсульта. Метаанализ рандомизированных исследований со временем наблюдения за пациентами как минимум 3 месяца показал, что прием антитромбоцитарных препаратов снижает частоту развития инсульта у пациентов с неклапанной МА [7]. Варфарин (при условии достижения целевого уровня MHO 2,0-3,0) более эффективно, чем аспирин, снижает частоту развития инсульта [7]. Учитывая, что риск развития инсульта у пациентов с МА значительно варьирует, необходима стратификация риска для назначения антикоагулянтов, аспирина или отсутствия необходимости назначения антитромботической терапии [8]. Пероральные антикоагулянты более эффективны у пациентов с МА, имеющих один или более сосудистых факторов риска, таких как системная эмболия в анамнезе, возраст старше 75 лет, повышение АД или снижение функции левого желудочка [8]. Исследования WASPO и BAFTA показали эффективность и безопасность применения варфарина у пациентов пожилого возраста. Исследование ACTIVE W показало, что назначение комбинации клопидогреля с аспирином менее эффективно, нежели назначение варфарина, и приводит к такой же частоте развития кровотечений. Пациентам с протезированным сердечным клапаном, независимо от наличия МА, следует назначать длительную терапию антикоагулянтами для достижения целевого уровня MHO в зависимости от типа протеза (биопротезированные клапаны – 2,0-3,0; механические клапаны – 3,0-4,0). По результатам шести крупных рандомизированных исследований эффективности применения аспирина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин, было установлено, что аспирин снижал частоту коронарных и сердечно-сосудистых эпизодов, но не уменьшал частоту развития инсульта, смертность в результате сердечно-сосудистых эпизодов или общую летальность [9]. У женщин аспирин снижал как частоту развития инсульта в целом, так и частоту ишемического инсульта в частности. В отдельном 10-летнем исследовании здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше аспирин снижал как частоту развития инсульта в целом, так и частоту ишемического инсульта в частности и незначительно увеличивал риск развития геморрагического инсульта. При этом применение аспирина не снижало риск развития фатальных или нефатальных ИМ и смерти от сердечно-сосудистых эпизодов [10]. В настоящее время нет данных об опыте применения других антитромбоцитарных препаратов с целью первичной профилактики у лиц с низким риском. Пациенты с атеросклеротическим поражением артерий имеют повышенный риск развития ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин. Аспирин снижает частоту развития ИМ у пациентов с асимптомным атеросклерозом сонных артерий и частоту развития инсульта после операции на каротидной артерии [11]. Таким образом, основные рекомендации по первичной профилактике антитромботическими препаратами в кардионеврологии представлены ниже.

Первичная профилактика
• Длительная терапия пероральными антикоагулянтами (варфарин, целевой уровень MHO 2,0-3,0) показана всем пациентам с МА при высоком риске развития эмболии (возраст > 75 лет или возраст > 60 лет + факторы риска), а также пациентам с искусственными клапанами сердца (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Длительная терапия пероральными антикоагулянтами (варфарин, целевой уровень MHO 2,0-3,0) показана пациентам с неклапанной МА при умеренном риске развития эмболии (возраст 60-75 лет без дополнительных факторов риска) (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Длительная терапия пероральными антикоагулянтами (варфарин, целевой уровень MHO 2,0-3,0) рекомендована пациентам в возрасте 60-75 лет с МА, сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца (ИБС) (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Аспирин уменьшает риск развития ИМ у здоровых пациентов и может быть рекомендован лицам с одним и более сосудистыми факторами риска (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Аспирин в дозе 100 мг/сутэффективен в качестве средства первичной профилактики ИИ, ИМ у здоровых женщин старше 45 лет (WHS, 2005; ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
•Аспирин показан пациентам с асимптомным стенозом внутренней сонной артерии более 50% с целью уменьшения риска развития ИМ (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Аспирин показан больным до и после каротидной хирургии и ангиопластики (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).

Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать терапию антикоагулянтами в остром периоде кардиогенных ишемических ЦВЗ. Эффективность подкожного введения нефракционированного гепарина в низких или средних дозах не была доказана при назначении в первые 24-48 часов от развития инсульта [12]. Улучшению исхода заболевания и снижению частоты развития повторных инсультов было противопоставлено увеличение частоты развития геморрагических осложнений. В клинических исследованиях еще не определена эффективность гепаринотерапии при разных подтипах инсульта. Метаанализ исследований, включивших только пациентов с кардиоэмболическим инсультом, которым антикоагулянтная терапия назначалась в первые 48 часов от развития симптоматики, выявил недостоверное снижение частоты развития повторных инсультов и незначительное снижение смертности и инвалидизации [13]. Несмотря на небольшое количество данных, некоторые специалисты рекомендуют назначение полной дозы гепарина пациентам с кардиальным источником эмболии и высоким риском развития реэмболии, артериальной диссекцией и высокой степенью стеноза артерий перед оперативным лечением. Противопоказаниями для назначения гепаринотерапии являются: большой объем инфаркта (более 50% бассейна средней мозговой артерии), неконтролируемая артериальная гипертензия и наличие микроциркуляторных нарушений в мозге.

Терапию оральными антикоагулянтами необходимо продолжать длительное время или минимум в течение трех месяцев после кардиоэмболического инсульта, возникшего на фоне острого ИМ [14]. После транзиторной ишемической атаки или малого инсульта терапия должна начинаться немедленно, однако в случае тяжелого инсульта с признаками обширного инфаркта по данным методов нейровизуализации (например, при размере очага поражения более трети бассейна средней мозговой артерии) антикоагулянтную терапию необходимо начинать через несколько недель. У пациентов с МА и стабильной ИБС не следует комбинировать оральные антикоагулянты с аспирином [15]. Терапия антикоагулянтами может быть предпочтительной у пациентов с атеромой аорты, фузиформной аневризмой основной артерии или диссекцией артерий шеи.

Результаты двух больших рандомизированных слепых исследований IST и MAST продемонстрировали эффективность и безопасность аспирина при его назначении в первые 48 часов после перенесенного инсульта. Рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование показало, что аспирин (325 мг), принимаемый однократно с началом терапии в первые 48 часов от ИИ и далее ежедневно в течение 5 дней, значительно не уменьшал степень тяжести инсульта по сравнению с плацебо в группе пациентов с неглубоким парезом [16]. Исследований клопидогреля, дипиридамола или их комбинации в остром периоде ИИ не проводилось.

Лечение острого ишемического ЦВЗ
• Не рекомендовано раннее применение гепарина, гепаринов с низким молекулярным весом (ГНМВ), а также гепариноидов в терапевтических дозах (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Профилактические дозы гепарина и ГНМВ показаны пациентам с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей или тромбоэмболии легочной артерии (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• При кардиоэмболическом инсульте предпочтительно сразу начинать с варфарина, чем переходить с гепарина на варфарин (ESO, 2008).
• Антиагрегантная терапия в остром периоде ЦВЗ должна начинаться максимально рано и проводиться долговременно, в том числе пациентам с фибрилляцией предсердий, особенно при недостаточной эффективности антикоагулянтов (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Аспирин в дозе 160-325 мг/сут показан в течение 48 часов с момента начала инсульта (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Аспирин не назначается при планировании тромболитической терапии, а также в течение 24 часов после ее проведения (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).

Говоря о вторичной профилактике кардиогенных ишемических ЦВЗ, необходимо отметить, что преимущество в ряду антитромботических препаратов отдается оральным антикоагулянтам, однако при их безуспешности гемангиокоррекция может быть достигнута с помощью антиагрегантов. На сегодняшний день существует хорошая доказательная база относительно средств с механизмом антитромбоцитарного действия с метаанализом 287 трайлов с участием более 212 тыс. пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в которой подтверждена 25%-я редукция сердечно-сосудистых заболеваний и 33%-е уменьшение повторных инсультов [17]. Представленные на сегодняшний день результаты международных мультицентровых исследований позволили выработать следующие рекомендации по вторичной профилактике кардиогенных ишемических ЦВЗ.

Вторичная профилактика
• Длительная терапия пероральными антикоагулянтами (варфарин, целевой уровень MHO 2,0-3,0, пациенты с искусственными клапанами сердца –
2,5-3,5) показана всем пациентам после ИИ, развившегося на фоне МА (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Длительная терапия пероральными антикоагулянтами (варфарин, целевой уровень MHO 2,0-3,0) показана пациентам после ИИ с доказанным кардиоэмболическим подтипом и высоким риском развития повторного инсульта (ESO, 2008).
• Антикоагулянтная терапия не показана пациентам, перенесшим атеротромботический ИИ (ESPRIT, 2006), однако антикоагулянты могут быть показаны больным с продолжающимися на фоне антиагрегантной терапии повторными транзиторными ишемическими атаками или некардиоэмболическими инсультами.
• Антикоагулянтная терапия нежелательна у пациентов с эпилепсией, тяжелой деменцией, желудочно-кишечными кровотечениями (ESO, 2008).
• Антиагрегантная терапия должна проводиться для профилактики развития повторного инсульта и повторных сосудистых событий (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).
• Аспирин в дозе 50-325 мг/сут эффективен во вторичной профилактике ИИ (ESO, 2008; AHA/ASA, 2006).Результаты завершенных исследований не выявили преимуществ комбинированной терапии в ангионеврологии за исключением:
• комбинация аспирина и дипиридамола с длительным высвобождением более эффективна, чем аспирин во вторичной профилактике ИИ у пациентов с атеротромботическим ИИ (ESPRIT, 2006);
• клопидогрель немного более эффективен, чем аспирин, для профилактики повторных сосудистых событий, особенно у лиц с множественным поражением сосудистой системы (EUSI, 2003; AHA, 2006).

Подводя итог, можно отметить, что современные принципы антитромботической терапии ишемических ЦВЗ базируются на концепции их гетерогенности, предполагающей многообразие причин и механизмов развития острого очагового ишемического повреждения мозга. Очевидно, что при неоднородных по своей природе подтипах ИИ подходы к достижению максимально эффективной рециркуляции и реперфузии при помощи антитромботических препаратов будут различными. Причем выбор оптимального метода, пригодного для конкретной клинической ситуации, может определяться не только особенностями процесса, но и тем временным периодом в его развитии, когда он стал доступным для активного терапевтического вмешательства. Поэтому последовательность и «удельный вес» различных лекарственных средств с точки зрения предполагаемой эффективности будет отличаться у больных в зависимости от преобладания того или иного механизма развития инсульта. Ключ к решению большинства проблем, связанных с ЦВЗ, – антитромботическая терапия, правильное, своевременное и адекватное использование которой поможет открыть путь к улучшению здоровья очень большого контингента больных.

Cписок литературы находится в редакции.

Поделиться с друзьями: