Острый коронарный синдром и сердечная недостаточность

Достижения в лечении острого коронарного синдрома (ОКС) в последние годы, особенно использование реперфузионной терапии, привели к значительному снижению смертности от этого заболевания. Однако данные успехи обусловливают новый аспект, а именно – увеличение количества выживших после острого эпизода пациентов. У больных, которые выживали ранее без проведения реперфузионной терапии, использование этого метода позволяло сохранить больший объем миокарда и не допустить увеличения миокардиального повреждения. В то же время те пациенты, у которых острый коронарный эпизод ранее приводил к смерти, в настоящее время имеют большую вероятность выживания, но как следствие – со значительным объемом некроза миокарда левого желудочка (ЛЖ). Остается неясным суммарный результат этих двух противоположных эффектов на риск развития сердечной недостаточности (СН) вследствие острого инфаркта миокарда (ОИМ). Вызывает определенное беспокойство тот факт, что увеличение количества выживших после ОИМ может служить источником «эпидемии» СН [1].

СН как осложнение ОКС – это результат комплексного взаимодействия структурных, гемодинамических, нейрогуморальных и генетических нарушений. Внезапная потеря массы миокарда приводит к сократительной дисфункции, а степень повышения в крови уровня биомаркеров коррелирует с прогнозом заболевания. В интервале от нескольких часов до нескольких дней происходит расширение зоны поражения, наблюдается истончение стенки ЛЖ, акинез и, возможно, формирование острой аневризмы. Процессы ранней функциональной и структурной перестройки ЛЖ в первые 72 часа ОИМ, включающие развитие выраженной дилатации и изменение его геометрии, укладываются в определение раннего ремоделирования ЛЖ. Позднее ремоделирование, протекающее в течение месяцев от начала развития ИМ, включает в себя гипертрофию, а затем растяжение интактных зон миокарда, полость ЛЖ приобретает шаровидную форму вместо эллипсоидной, значительно снижается глобальная сократимость ЛЖ. Вначале дилатация ЛЖ имеет компенсаторный характер, она способствует восстановлению ударного объема. В последующем увеличение объема ЛЖ и внутрижелудочкового давления приводит к повышению гемодинамической нагрузки на его стенки. У пациентов с небольшим объемом некроза кардиомиоцитов СН и систолическая дисфункция ЛЖ может являться результатом транзиторного оглушения миокарда или гибернации, зависящих от степени коронарной реперфузии. Дальнейшее ремоделирование миокарда ЛЖ может увеличивать давление на жизнеспособные участки миокарда, усугубляя ишемию и создавая «порочный круг». Нарушение расслабления миокарда вследствие ишемии может вызывать увеличение конечно-диастолического давления независимо от глобальной систолической функции и приводить к СН. Более того, у части пациентов ишемия может также провоцировать острую митральную регургитацию, способствуя развитию легочного застоя. Недавние данные также подтверждают факт, что острая СН потенцирует процесс апоптоза внутри и снаружи инфарктной зоны. Независимо от того, какой из процессов доминирует у каждого конкретного пациента, становится очевидным, что сочетание ОКС и СН является опасным даже в эру реперфузионной терапии [2].

Хотя существуют убедительные данные относительно частоты СН в популяции в целом, частота возникновения СН после ОИМ менее изучена. Кроме того, регистры, клинические и эпидемиологические исследования используют различные диагностические критерии СН. При анализе данных четырех крупных исследований GUSTO I, GUSTO IIb, GUSTO IІІ и ASSENT II с использованием фибринолитических препаратов при ОИМ с элевацией сегмента ST установлено, что частота СН при поступлении больного в стационар составляет 12,5% у 61 041 участника исследований; 29,4% пациентов имеют признаки СН во время госпитализации. Частота осложнений была аналогичной у 15 078 больных, включенных в исследование InTIME II, где 23% пациентов имели СН. Однако данные рандомизированных исследований не всегда отражают реальную клиническую практику, поскольку в них присутствует отбор пациентов. Возможно потому регистры дают более объективную информацию о частоте определенных заболеваний.

Данные регистра NRMI, в который вошли 606 500 пациентов с ОИМ, свидетельствуют, что СН развивается у 20,4% больных при поступлении и у 8,6% – впоследствии. По данным исследования VALIANT (5 566 пациентов из 84 больниц 9 стран мира) СН после госпитализации развивалась у 23,1% больных; 24,5% пациентов при выписке назначались диуретики.

В настоящее время исследователи являются свидетелями изменения структуры ОКС: происходит уменьшение частоты встречаемости случаев ИМ с элевацией сегмента ST, а частота ИМ без элевации сегмента ST и нестабильной стенокардии возрастает. В то же время анализ данных регистра GRACE показал, что частота развития СН приблизительно одинакова при каждом типе ИМ (около 18%). Ее возникновение при нестабильной стенокардии составляет 10%. Данные этих клинических исследований и регистров, несмотря на методологические различия, свидетельствуют о том, что СН является частым осложнением после ОИМ [3].

В эпидемиологическом исследовании Velageti et al. на основании данных Фремингемской когорты больных было показано, что частота развития СН за 1970-1999 гг. составила 24% [4]. Эти результаты подтверждаются данными регистров и клинических исследований. Только в исследовании WHAS (Spencer et al., 1999) данные существенно отличаются от предыдущих. Анализ результатов показал значительно более высокую частоту развития СН после ОИМ – около 40%. Возможно, это объясняется тем, что частота повторных ИМ в исследовании была на 36% выше, чем во Фремингемской когорте больных, и повторный ИМ ассоциируется с более высоким риском развития СН, чем первичный.

Время наступления СН у пациентов с ОИМ в течение госпитализации имеет бимодальное распределение. Начальный пик при поступлении сменяется небольшим снижением на 1-3-е сутки ИМ, затем риск развития СН вновь повышается к 4-8-м суткам болезни. Первый небольшой пик, по мнению исследователей, обусловлен предшествующими заболеваниями и увеличивается с возрастом [5].

Пациенты с СН после ОИМ чаще пожилого возраста, женщины, имеющие анамнез сопутствующих заболеваний (сахарный диабет или артериальная гипертензия), предшествующий ИМ, признаки почечной недостаточности или переднюю локализацию ИМ.

В нескольких исследованиях оценивали исходы у пациентов с ИМ и клиническими признаками мягкой и умеренной СН (II и III класс по Т. Killip). Больные с признаками СН имеют более высокий риск госпитальной летальности и неблагоприятных исходов в сравнении с пациентами без клинических признаков СН [3, 6, 7]. Значимым фактом является время появления признаков СН: при поступлении, во время госпитализации, имели место во время госпитализации, но исчезли к моменту выписки (были преходящими). В популяции пациентов с СН частота госпитальной летальности расценивается как высокая – 21%, годичная – около 40%. Hasdai еt al. оценивали влияние СН на 30-дневную заболеваемость и смертность после ОИМ и выявили, что количество летальных исходов через 30 дней было в четыре раза выше у пациентов с мягкой и умеренной СН, чем у пациентов без СН (8% в сравнении с 2%) [6]. Кроме того, частота комбинированной конечной точки смерть/повторный ИМ была в 3 раза выше у пациентов с СН (12% в сравнении с 4%). Данные регистра GRACE показали, что такие тенденции сохраняются, по крайней мере, в течение 6 месяцев [3]. Таким образом, наличие СН может быть ведущим признаком для определения краткосрочного и долговременного прогноза у пациентов с ИМ.

В недавнем исследовании Wu et al. установили, что несмотря на отрицательное влияние СН на прогноз, пациенты с ИМ с элевацией сегмента ST и ІІ или III классом по Т. Killip реже получают аспирин, гепарин, пероральные β-адреноблокаторы, фибринолитики или подвергаются перкутанным вмешательствам по сравнению с пациентами с ИМ без признаков СН [7]. Согласно данным исследователей Haim et al., которые проанализировали результаты Euro-Heart ACS study (10 484 пациента), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) чаще назначали пациентам с признаками СН по сравнению с больными без таковых (75% против 56%), в то время как β-адреноблокаторы назначали реже пациентам с СН (75% против 82%). Больным с СН реже проводилась коронарная ангиография и реваскуляризация (42% против 57% для коронарной ангиографии, 32% против 42% для реваскуляризации) [8]. Но даже когда применяют методы лечения согласно данным доказательной медицины у пациентов с ИМ, осложненным СН или дисфункцией ЛЖ, частота летальности, госпитализаций по поводу СН и повторных ИМ остается высокой.

Согласно руководству Европейского общества кардиологов, всем пациентам с ОКС и признаками СН должно быть проведено эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование для оценки систолической и диастолической функции желудочков, региональной сократимости, функции клапанов, а также для исключения механических осложнений ИМ [9]. Измерение уровня мозгового натрийуретического пептида (N-концевого его фрагмента – NT-proBNP) представляет собой простой альтернативный метод оценки кардиальной функции. И так как концентрация этого пептида также зависит от почечной функции, его можно рассматривать как маркер кардио-ренальной дисфункции. Пациенты, у которых повышена плазменная концентрация NT-proBNP после ОИМ, имеют неблагоприятный прогноз. Способность NT-proBNP предсказывать неблагоприятный исход не зависит от величины фракции выброса (ФВ) ЛЖ и дополняет ее прогностическое значение. Соответственно у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и повышенным уровнем NT-proBNP прогноз хуже, чем у пациентов только с систолической дисфункцией ЛЖ или только с повышенным уровнем NT-proBNP. Пациенты с ИМ, с нормальной ФВ ЛЖ и нормальным уровнем NT-proBNP имеют самый благоприятный прогноз [10]. Внедрение измерения уровня NT-proBNP в клиническую практику в дополнение к ЭхоКГ-исследованию позволит стратифицировать риск у больных с ИМ и таким образом определить, кто из пациентов более нуждается в проведении интенсивных методов лечения.

Кроме того, пациентам с выраженной СН (III-IV функциональный класс по NYHA) показано проведение оценки жизнеспособности миокарда. Дисфункция ЛЖ после ОИМ может развиваться вследствие некроза, гибернации (участки без признаков механической активности, но с сохраненными основными физиологическими функциями) и оглушения жизнеспособного миокарда, оставшегося на территории инфаркта, или комбинации трех этих причин. Обычно оглушение миокарда проходит через две недели после острого ишемического эпизода, если была проведена реперфузионная терапия. Если ишемия продолжается, то оглушение может перейти в гибернацию, которая требует реваскуляризации для восстановления функции миокарда. Для выявления жизнеспособного миокарда можно использовать несколько диагностических методик. Так, перфузионная сцинтиграфия миокарда (с таллием-201 или технецием-99) или стресс-ЭхоКГ (обычно с добутамином) используются чаще, в то время как магнитно-резонансную и позитронно-эмиссионную томографии используют реже.

Реперфузионная терапия в острой фазе ИМ (тромболизис или перкутанное коронарное вмешательство) остается самым эффективным методом для ограничения зоны некроза и предотвращения СН или летального исхода. Ранняя реперфузия может улучшить прогноз у пациентов с ОКС, осложненным острой СН. Если перкутанные коронарные вмешательства или аортокоронарное шунтирование провести невозможно или их можно выполнить со значительной задержкой, оправданным является применение фибринолитической терапии у пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST. Ургентное кардиохирургическое вмешательство показано больным с механическими осложнениями ОИМ (отрыв папиллярной мышцы, дефект межжелудочковой перегородки). Применение внутриаортальной балонной контрпульсации в качестве моста к проведению последующей хирургической реваскуляризации целесообразно в случае кардиогенного шока (класс І, уровень доказательности С) [11].

Пациентам с ФВ ЛЖ менее 35%, дилатацией ЛЖ, синусовым ритмом после ОИМ и продолжительностью QRS более 120 мс, у которых сохраняется III-IV функциональный класс по NYHA, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию и после исключения оглушения миокарда как причины выраженной СН, показана кардиальная ресинхронизирующая терапия.

ИАПФ и блокаторы адренергических рецепторов обладают доказанной эффективностью согласно данным рандомизированных клинических испытаний для лечения пациентов с СН и сиcтолической дисфункцией ЛЖ на фоне ИМ (класс І, уровень доказательности А) [9, 12]. В нескольких исследованиях показано, что иАПФ снижают риск развития СН и смертности после ОИМ, вероятно, за счет предупреждения ремоделирования ЛЖ, повторных ИМ и внезапной сердечной смерти. В проекте SAVE, который включал пациентов с ФВ ЛЖ менее 40% и отсутствием клинических признаков СН, в группе больных, леченных каптоприлом, значительно снизилась летальность, отмечалось 22%-е снижение риска госпитализации по поводу СН и 25%-е снижение риска повторного ИМ. Исследование AIRE отличалось от SAVE тем, что включало пациентов с явными признаками СН после ОИМ и ФВ ЛЖ измеряли не у всех больных. У пациентов, леченных рамиприлом, летальность снизилась на 27%. Кроме того, при анализе выбранных конечных точек выявлено 19%-е снижение комбинированной конечной точки смерть/тяжелая СН/ИМ/инсульт. В проекте SMILE отмечали 34%-е снижение смертности и случаев нового эпизода выраженной СН в течение шести недель при использовании зофеноприла. Наконец, в исследовании TRACE оценивали влияние трандолаприла у пациентов с ФВ ЛЖ менее 35% после ОИМ. Во время наблюдательного периода в группе трандолаприла умерли 34,7% пациентов в сравнении с 42,3% пациентов в группе плацебо (р = 0,001). Риск прогрессирования СН снижался на 29% при приеме трандолаприла, в то время как препарат не влиял на частоту повторного ИМ. Таким образом, данные исследований полностью подтверждают предположение, что иАПФ снижают смертность, предупреждают развитие и прогрессирование ремоделирования ЛЖ, уменьшая количество случаев СН.

Исследование OPTIMAAL было спланировано для того, чтобы доказать, что применение лозартана может иметь преимущества или быть не хуже каптоприла в снижении смертности от всех причин у пациентов с ИМ, осложненным систолической дисфункцией ЛЖ. После наблюдательного периода продолжительностью 2,7 года в группе каптоприла была отмечена тенденция к более низкой частоте смертности от всех причин (в том числе и внезапной) в сравнении с группой лозартана. В более крупном исследовании VALIANT также изучали эффективность валсартана в сравнении с каптоприлом у пациентов группы высокого риска после ОИМ, то есть с клиническими или рентгенологическими признаками СН, ФВ ЛЖ менее 40% или сочетанием СН и систолической дисфункции ЛЖ [13]. Хотя оказалось, что в этом рандомизированном исследовании не было выявлено преимуществ валсартана в сравнении с каптоприлом в снижении смертности от всех причин, кардиоваскулярной летальности, повторных ИМ, получены убедительные доказательства того, что у пациентов группы высокого риска после ОИМ, которые не переносят иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II столь же эффективны, как и иАПФ в снижении летальности и повторных ИМ (класс І, уровень доказательности В).

Относительно применения блокаторов b-адренергических рецепторов у пациентов с ИМ и клиническими признаками СН можно сказать следующее. В одном из ранних исследований ВНАТ у больных, перенесших ИМ, лечение пропранололом, привело к снижению частоты внезапной смерти на 47% (в подгруппе пациентов с СН в анамнезе – 1 916 человек), тогда как в подгруппе с отсутствием признаков дисфункции ЛЖ – только на 13% (1 921 человек). Следовательно, у больных, перенесших ИМ, длительный прием пропранолола оказывал более благоприятный эффект в случаях выраженной недостаточности функции ЛЖ (при сниженной ФВ ЛЖ).

В исследовании CAPRICORN, которое включило 1 959 больных с доказанным ИМ и ФВ ЛЖ 40% и менее, с наличием или отсутствием признаков СН было показано, что карведилол снижал смертность от всех причин на 23% и частоту реинфарктов на 40%. Преимущество было выявлено у пациентов, уже получающих иАПФ, антитромбоцитарные препараты и статины [14].

Эплеренон может быть одним из препаратов, которые применяются в качестве дополнительной терапии у пациентов с СН и дисфункцией ЛЖ после ОИМ. Эплеренон – это селективный блокатор альдостерона и единственный препарат данной группы, который изучали у выбранной категории больных с высоким риском (исследование EPHESUS). В этом исследовании оценивали влияние селективного блокатора альдостерона на летальность у пациентов с ИМ и клиническими признаками СН или систолической дисфункцией ЛЖ (средняя ФВ ЛЖ – 33%). Эплеренон назначали в начальной дозе 25 мг/сут с 3-х по 14-е сутки после ИМ и титровали до 50 мг/сут и сравнивали с плацебо; сопутствующая стандартная терапия включала иАПФ, сартаны, диуретики, b-адреноблокаторы, статины и аспирин. Примерно половине пациентов в каждой группе проводили реперфузионную терапию. В течение шестимесячного наблюдательного периода в группе эплеренона относительный риск смертности от всех причин снизился на 15% (р = 0,008), а сердечно-сосудистой смертности/кардиоваскулярной госпитализации – на 13% (р = 0,002). Частота внезапной кардиальной смерти снизилась на 21% (р = 0,03). У пациентов с ФВ ЛЖ менее 30% относительное снижение общей летальности и внезапной кардиальной смерти было выше [16].

Кривые выживаемости Каплан-Мейера для каждой конечной точки убедительно продемонстрировали, что долговременный риск значительно снижался. Интересно, что кривые эплеренона и плацебо начинали расходиться уже через 30 дней после рандомизации. Основным побочным эффектом, связанным с приемом эплеренона, является гиперкалиемия. Однако в исследовании EPHESUS не было зафиксировано смертельных случаев, которые можно было бы связать с гиперкалиемией, и было отмечено значительное снижение количества случаев гипокалиемии, риск развития которой был в 2 раза выше, чем гиперкалиемии. Исследователи EPHESUS сделали вывод, что соответствующая селекция пациентов, мониторинг уровня калия в крови и показателей почечной функции, подбор дозы, клинические преимущества во влиянии на летальность при применении этого препарата на фоне стандартной терапии гарантирует безопасность его применения у больных с постинфарктной СН и систолической дисфункцией ЛЖ.

Результаты исследования EPHESUS имеют большое значение: никакой другой препарат, кроме эплеренона, не показал способности снижать смертность при добавлении к стандартной терапии для лечения СН и систолической дисфункции у больных с ИМ. Руководства Американского общества кардиологов/Американской ассоциации сердца для лечения больных с ИМ с элевацией сегмента ST рекомендуют длительное применение альдостероновой блокады для пациентов с ФВ ЛЖ менее 40% или симптоматической СН, которые уже получают иАПФ и не имеют признаков клинически значимой почечной недостаточности или гиперкалиемии. Блокаторы альдостерона, относящиеся к классу рекомендаций І, уровню доказательности В, рассматриваются как эффективный и безопасный метод лечения для этой группы пациентов. Применение эплеренона может быть следующим шагом для достижения снижения долговременной заболеваемости и смертности у пациентов с ИМ и клиническими признаками СН или систолической дисфункцией ЛЖ.

Несмотря на достигнутые результаты, СН остается одной из ведущих проблем современного здравоохранения в развитых странах. Это связано с увеличением числа выживших после ОКС пациентов и общим старением популяции. Несомненно, усилия по спасению миокарда путем проведения перкутанных коронарных вмешательств и фибринолитической терапии могут улучшить прогноз отдельного пациента. Необходимо повсеместное введение в практику этих методов лечения ОКС, так же как и методов вторичной профилактики после коронарного события. Однако в целом проблема СН не является решенной и требует дальнейших исследований для улучшения диагностики и лечения таких пациентов.

Литература

1. Jhund P.S., McMurray J.J.V. Heart failure after acute myocardial infarction // Circulation. – 2008. – Vol. 118. – P. 2019-2021.
2. Velazquez E.J., Pfeffer M.A. Acute Heart Failure Complicating Acute Coronary Syndromes: A Deadly Intersection // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 440-442.
3. Steg P.G., Dabbous O.H., Feldman L.J. et al. Determinants and prognostic impact of heart failure complicating acute coronary
syndromes: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) // Circulation. – 2003. – Vol. 109. – P. 494-499.
4. Velageti R.S., Pencina M.G., Murabito J.M. et al. Long-term trends in the incidence of heart failure after myocardial infarction // Circulation. – 2008. – Vol. 118. – P. 2057-2062.
5. Ali A.S., Rybicki B.A., Alam M. et al. Clinical predictors of heart failure in patients with first acute myocardial infarction // Am Heart J. – 1999. – Vol. 138 – P. 1133-1139.
6. Hasdai D., Topol E.J., Kilaru R. et al. Frequency, Patient Characteristics, and Outcomes of Mild-to-Moderate Heart Failure Complicating ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction: Lessons from 4 International Fibrinolytic Therapy Trials // Am Heart J. – 2003. – Vol. 145 (1). – P. 73-79.
7. Wu A., Parsons L., Every N. et al. Hospital outcomes in patients presenting with congestive heart failure complicating acute myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. – 2002. – Vol. 40. – P. 1389-1394.
8. Haim M., Battler A., Behar S. et al. Acute coronary syndrome complicated by symptomatic and asymptomatic heart failure: does current treatment comply with guidelines? // Am Heart J. – 2004. – Vol. 147 (5). – P. 859-864.
9. Werf F.V., Bax J., Betriu A. Management of Acute Myocardial Infarction in patients presenting with persisting ST-segment elevation // Eur Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 2909-2445.
10. Cleland J.G.F., Torabi A., Khan N.K. et al. Epidemiology and management of heart failure and left ventricular systolic dysfunction in the aftermath of a myocardial infarction // Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. ii7-ii13.
11. Dickstein K, Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 // Eur Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 2388-2442.
12. Gheorghiade М., Sopko G., De Luca L. et al. Navigating the Crossroads of Coronary Artery Disease and Heart Failure // Circulation. – 2006. – Vol. 114. – P. 1202-1213.
13. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J. et al. For the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart
failure, left ventricular dysfunction, or both // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 349. – P. 1893-1906.
14. Dargie H.J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 1385-1390.
15. Spencer F.A., Meyer T.E., Gore J.M. et al. Heterogeneity in the management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure: the National Registry of Myocardial Infarction // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 2605-2610.
16. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. For the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 1309-1321.