Эффективность церебролизина в лечении больных с малыми гипертензивными супратенториальными внутримозговыми кровоизлияниями:

по результатам рандомизированного тройного слепого плацебо-контролируемого исследования

М.Ю. Максимова, В.В. Брюхов, С.Л. Тимербаева, Б.А. Кистенев, О.Ю. Реброва, З.А. Суслина, «Научный центр неврологии РАМН», г. Москва

В последние годы в связи с большой распространенностью в популяции нарушений мозгового кровообращения (НМК), развивающихся на фоне артериальной гипертензии, внимание исследователей привлекают различные аспекты внутримозговых кровоизлияний (ВК) и особенно вопросы их лечения.

Малые гипертензивные ВК являются одной из форм острых НМК геморрагического характера. Согласно проведенным исследованиям, установлено, что тяжесть заболевания при ВК небольших размеров определяется их локализацией, объемом гематомы и зоны перифокальных изменений [29, 12, 17].

В веществе мозга, окружающем гематому, развиваются отек и выраженные перифокальные изменения. В развитии отека мозга после ВК участвуют следующие факторы: нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера; механическое давление гематомы на ткань мозга; образование свертков крови в очаге геморрагии и проникновение большого количества плазмы в ткань мозга; активация гемостаза; лизис эритроцитов и токсическое влияние продуктов распада гемоглобина; перифокальные изменения ткани мозга, окружающей гематому. Объем зоны перифокальных изменений может в несколько раз превышать объем гематомы, поэтому зона перифокальных изменений может даже в большей степени влиять на неврологическую симптоматику и состояние больных, чем сама гематома. По мнению ряда авторов, в этой зоне функции нейронов могут быть нарушены как в результате масс-эффекта, так и метаболических нарушений, обусловленных лизисом эритроцитов, влиянием продуктов распада гемоглобина и др. [6, 8, 13].

Современные методы нейровизуализации, в первую очередь рентгеновская компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием различных режимов исследования, позволяют диагностировать ВК и дифференцировать эти кровоизлияния с инфарктами мозга, нередко протекающими со сходной неврологической симптоматикой. Наиболее чувствительным режимом МРТ для диагностики ВК в острейшую и острую стадии их развития является режим Т2*. Объем ВК, рассчитанный по МРТ в режиме Т2*, сопоставим с объемом ВК по данным КТ. Наиболее чувствительными режимами для качественной и количественной оценки зоны перифокальных изменений, окружающей внутримозговую гематому, являются Т2-ВИ и T2d-f (FLAIR).

Увеличение отека происходит не только в первые 24 часа после ВК, но и в течение острого периода. Установлено, что объем отека при ВК не зависит от объема гематомы и сроков визуализации. Фактором, определяющим размер гематомы, является rADC (относительный измеряемый коэффициент диффузии, ИКД). Точнее говоря, объем отека является прямо пропорциональным скорости диффузии. Выявленная сопряженность rADC с объемом гематомы свидетельствует о плазменном происхождении отека, возникающего вследствие онкотического давления плазмы, содержащей большое количество белка. Показано, что высокие показатели объема отека, как и высокие показатели rADC, являются предикторами благоприятного клинического исхода ВК. Раннее снижение rADC или удлинение rМТТ является предиктором тяжелого клинического исхода [10]. С помощью позитронно-эмиссионной томографии у 19 больных с ВК в зоне, окружающей гематому, было обнаружено снижение мозгового кровотока и скорости метаболизма кислорода, результатом чего явилось снижение фракции экстрагируемого кислорода [18]. Возможно, уменьшение мозгового кровотока возникает вследствие снижения метаболических потребностей в зоне, окружающей кровяной сгусток [7].

Теоретические представления о значимости прогрессирования перифокальных изменений, определяющих вторичное повреждение вещества мозга при ВК, объясняют то пристальное внимание, которое уделяется вопросам лечения, направленного на защиту ткани мозга от структурных повреждений и замедление темпов прогрессирования патологического процесса. Между тем объективная оценка эффективности широко применяемых для этих целей различных по своей фармакологической направленности препаратов крайне сложна. В связи с этим единственными, заслуживающими признания, становятся результаты двойных слепых контролируемых плацебо исследований. Исходя из этого и учитывая собственный многолетний опыт применения церебролизина при сосудистых заболеваниях головного мозга, было признано целесообразным проведение клинического испытания препарата церебролизин при малых гипертензивных супратенториальных ВК.

Церебролизин – пептидергический препарат, оказывающий мультимодальное действие на центральную нервную систему. В многочисленных экспериментальных исследованиях показано его позитивное влияние на регуляцию энергетического метаболизма нейронов, снижение уровня лактат-ацидоза и активности свободно-радикального окисления в мозге, модуляцию синаптической пластичности, интенсивность роста нейронов in vitro и in vivo [1, 4, 11, 16]. Клинические исследования эффективности и безопасности церебролизина при НМК показали его хорошую переносимость даже в весьма высоких дозах, достигающих 50 мл в сутки [3]. Между тем до настоящего времени в мировой литературе нет сообщений об использовании церебролизина у больных с малыми гипертензивными ВК, хотя концепция нейропротекции может оказаться весьма перспективной именно у пациентов этой группы.

Целью исследования была оценка эффективности церебролизина у больных с малыми гипертензивными супратенториальными ВК. Соответственно поставленной цели предполагалось оценить:
• клиническую эффективность препарата в отношении неврологических нарушений;
• безопасность и переносимость препарата;
• влияние церебролизина на область гематомы и зону перифокальных изменений в различных режимах МРТ в динамике ВК (первые 48 часов, 3, 7, 14, 21-е сутки заболевания);
• влияние церебролизина на состояние зоны перифокальных изменений (по данным диффузионно-взвешенной МРТ [ДВ-МРТ] и МРТ перфузии).

Формирование групп проводилось с использованием рандомизации. Для этого генерировалась случайная последовательность 19-ти цифр «1» и 19-ти цифр «2». Включенные в исследование больные распределялись в ту или иную группу строго в соответствии со своим порядковым номером, которому был сопоставлен пронумерованный член последовательности.

Исследование было тройным слепым: о назначении препарата либо плацебо не знал ни больной, ни лечащий врач, ни специалист, проводивший статистический анализ данных. Активный препарат и плацебо по органолептическим свойствам не различались. Протокол исследования утвержден локальным этическим комитетом.

В исследование были включены 38 больных с малыми гипертензивными ВК в возрасте от 39 до 77 лет (возраст – 58 [51; 62] лет), из них 23 мужчины и 15 женщин, поступивших в ГУ «Научный центр неврологии РАМН» в первые 48 часов от начала заболевания. Согласно протоколу завершили исследование 38 пациентов, из них в основную группу (получавших церебролизин) включены 19 пациентов, в группу сравнения – 19, получавших плацебо.

Каждый пациент получил полную информацию о препарате и его свойствах, о цели и принципах исследования и дал письменное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: включались больные обоего пола 18-80 лет с гипертензивными супратенториальными ВК длительностью менее 48 часов и объемом менее 40 см3 по данным КТ, не требующими хирургического лечения. Локализация и объем ВК уточнялись с помощью рентгеновской КТ и МРТ головного мозга.

Критерии исключения: выраженные нарушения сознания, тяжелые соматические заболевания.

Курс лечения включал в себя ежедневные в/в капельные введения в течение 14 дней 30 мл препарата или 30 мл плацебо (в 200,0 мл физиологического раствора) производства фирмы Ebewe (Австрия), закодированного как серии 1 (церебролизин) и 2 (плацебо).

Все больные получали базисную терапию. Схема лечения была стандартизована. В течение первых 14 дней назначались ежедневные в/в инфузии дицинона 25 мг (в 10,0 мл физиологического раствора). При необходимости больные получали антигипертензивные, кардиальные, антидиабетические и противовоспалительные препараты. Из лечения исключались иные ноотропные средства

Оценка эффективности лечения

Клиническое исследование

Для оценки степени и значения неврологических симптомов при поступлении и на 14-е сутки от начала заболевания применялись Шкала инсульта Национального института здоровья США (NIHSS, норма – 0 баллов), модифицированная шкала Рэнкина (норма – 0 баллов), индекс Бартела (норма – 100 баллов).

Томографические исследования

КТ головного мозга проведена однократно всем больным при поступлении в стационар на одном из томографов (Tomoscan SR 7000 либо Brilliance 16P, Philips, Голландия). Определялись локализация, объем внутримозговой гематомы, отношение ее к прилежащим структурам головного мозга и другие сопутствующие изменения.

MPI-исследования выполнялись в динамике (при поступлении, на 3, 7, 14 и 21-е сутки от начала заболевания) в стандартных (Т1, Т2, Т2 dark-fluid [FLAIR], T2*) режимах на магнитно-резонансном томографе Magnetom Symphony (Siemens, Германия) с величиной магнитной индукции 1,5 Т.

При поступлении, на 3, 7,14 и 21-е сутки ряду больных была выполнена ДВ-МРТ с автоматическим построением карт ИКД.

При поступлении и на 14-e сутки выполнялось исследование МРТ-перфузии с болюсным внутривенным введением контрастного вещества гадовист 0,1 мМ/л 7,5 мл (Schering, Германия) с помощью автоматического инъектора Medrad (Spectris, США) со скоростью введения контрастного вещества 5,0 мл/с.

Время от момента появления неврологических симптомов до первого МРТ-исследования составило 25 [13; 37] часов.

При МРТ определялись:
• объем ВК (V ВК) в режимах (Т1, Т2, FLAIR и Т2*) геометрическим (полуавтоматическим) способом, см3;
• отношение кровоизлияния к прилежащим структурам головного мозга и объемное воздействие (смещение структур головного мозга, мм, и суммарный объем желудочков, см3);
• объем зоны перифокальных изменений (V ЗПИ) в режимах Т2 и FLAIR в см3; ЗПИ в режимах Т2 и T2d-f визуализируется как область гиперингенсивного
МР-сигнала и наиболее четко отграничивается как от области гематомы, так и от неповрежденной ткани мозга;
• прорыв крови в желудочки мозга и/или подпаутинное пространство;
• ИКД в зоне перифокальных изменений (на расстоянии 1 см от внешней границы гематомы), а также в симметричной области противоположного, интактного полушария большого мозга, *10-5 мм2/с;
• относительный ИКД – отношение ИКД в пораженном полушарии большого мозга к ИКД в интактном полушарии большого мозга;
• среднее время прохождения контрастного вещества (mean transit time, rMTT) и время достижения пика концентрации контрастного вещества (time to peak, rTTP) при МРТ-перфузии с помощью прикладного полуавтоматического программного обеспечения в зоне перифокальных изменений, окружающей ВК (на расстоянии 1 см от внешней границы гематомы), а также в симметричной области противоположного, интактного полушария большого мозга, с.

Вычислялись также DМТТ – разность МТТ в пораженном и интактном полушариях большого мозга, DТТР – разность ТТР в пораженном и здоровом полушариях большого мозга.

Статистический анализ

Использовался пакет прикладных программ Statisticа 6.1 (StatSoft, США). Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними (М) и средне-квадратическими отклонениями (s), не имевшие нормального распределения – медианами (Me) и квартилями [Q1; Q3]. Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнение несвязанных групп проводилось с использованием теста Манна-Уитни (U). Анализ динамики признаков в группах проводился с использованием методов Вилкоксона (W) и дисперсионного анализа Фридмена (ANOVA). Для сравнения частот значений признаков в группах применялся критерий Хи-квадрат (х2) и точный критерий Фишера (ТКФ). Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ исходной сопоставимости групп до начала лечения

В исследование были включены 38 больных (23 мужчины и 15 женщин), соответствующих критериям включения в исследование, из них в группу церебролизина включено 19 пациентов, в группу плацебо – 19. Сформированные группы являлись исходно сопоставимыми по всем основным клиническим и томографическим признакам (табл. 1, 2, 3, 4), способным повлиять на эффективность лечения.

По локализации кровоизлияний (табл. 2) группы церебролизина и плацебо также не различались (р = 0,582, х2).

Исследуемые группы исходно были сопоставимы по тяжести неврологических нарушений, оцененной по шкале NIHSS, и функциональных возможностей, оцениваемых по индексу Бартела и модифицированной шкале Рэнкина (табл. 3).

Группы церебролизина и плацебо до начала лечения не различались по параметрам МРТ-исследований (табл. 4).

Переносимость лечения

Побочные эффекты были зафиксированы у 3 больных, в том числе у 2 пациентов в группе плацебо и у 1 пациента в группе церебролизина. Во всех 3 наблюдениях побочные эффекты выражались в усилении колебаний артериального давления. Дополнительное назначение антигипертензивных препаратов позволило не прерывать лечения. Повторных НМК, ухудшения коронарного кровообращения отмечено не было.

Эффективность лечения

Исследуемые группы пациентов спустя 14 дней после начала инфузий оказались статистически значимо (по критерию Манна-Уитни) различными при суммарной балльной оценке по шкале NIHSS (р = 0,004), по индексу Бартела (р = 0,001) и модифицированной шкале Рэнкина (р = 0,002) (табл. 5). Результаты свидетельствуют о меньшей степени неврологических нарушений и инвалидизации в группе церебролизина к концу курса его введения.

При анализе динамики в группах установлено статистически значимое (по критерию Вилкоксона) изменение суммы баллов NIHSS и индекса Бартела в обеих группах больных. Балл модифицированной шкалы Рэнкина статистически значимо уменьшился только в группе церебролизина.

При сравнении объемов гематом и зон перифокальных изменений на 21-е сутки заболевания в двух группах статистически значимых различий обнаружено не было (табл. 6). Нельзя исключить, что отсутствие различий между группами связано с малым количеством наблюдений, поскольку для объемов гематом в режимах Tl, FLAIR, Т2* уровни значимости при сравнении групп были небольшими (р < 0,1) и свидетельствующими о статистической тенденции к определению меньших объемов гематом в группе церебролизина по сравнению с контрольной группой.

В таблицах 7 и 8 приведены результаты исследования ДВ-МРТ и МРТ-перфузии после окончания курса лечения. Статистически значимых различий групп по параметрам ДВ-МРТ обнаружено не было. Среди изученных параметров МРТ-перфузии в группе церебролизина (по сравнению с плацебо) наблюдаются более низкие значения rМТТ и rТТР в интактном полушарии, что свидетельствует о более быстром прохождении контрастного вещества по сосудистому руслу, более быстром достижении пика контрастного вещества, и что можно интерпретировать как улучшение перфузии.

При анализе динамики показателей МРТ на протяжении периода наблюдений выявлена статистически значимая динамика уменьшения объемов гематом и зон перифокальных изменений в группе церебролизина, причем в группе плацебо такая динамика не наблюдалась (табл. 9).

В таблице 10 приведены параметры МРТ на 1-2-е и 14-е сутки, то есть после окончания курса лечения, а также результаты сопоставления этих параметров на 1-2-е и 14-е сутки заболевания в каждой из групп. В группе плацебо отмечается увеличение объемов гематом и зон перифокальных изменений, в то время как какие-либо изменения в группе церебролизина отсутствуют. Таким образом, курсовое лечение церебролизином оказывает стабилизирующее действие на процесс кровоизлияния в целом.

Зона перифокальных изменений, окружающая внутримозговую гематому, характеризовалась высокими (более 1,1) значениями относительного ИКД как до начала лечения, так и при повторных исследованиях в обеих группах, что является признаком вазогенного отека [5, 8].

В группе плацебо к 14-м суткам ИКД в пораженном полушарии большого мозга снизился по сравнению с исходным значением, что указывало на снижение скорости диффузии воды. При этом снижения скорости биоэнергетических процессов выявлено не было. Величина относительного ИКД была более 1,1 у всех пациентов.

При анализе полученных данных перфузии статистически значимых различий в динамике заболевания отмечено не было. Значения DМТТ были менее 2 с, что свидетельствует [13-15] об отсутствии признаков гипоперфузии в зоне, окружающей внутримозговую гематому.

Таким образом, зона перифокальных изменений, окружающая внутримозговую гематому, характеризовалась значениями относительного ИКД выше 1,1 и отсутствием признаков гипоперфузии. Отек мозга у больных с гипертензивными ВК небольших размеров является вазогенным по своему происхождению и не связан с церебральной ишемией. Лечение церебролизином оказывает стабилизирующее влияние на процесс кровоизлияния в целом, предупреждая его прогрессирование (увеличение объема гематомы и зоны лерифокальных изменений).

Проведенное нами по международным стандартам рандомизированное тройное слепое контролируемое плацебо исследование показало, что курс внутривенных капельных инфузий 30 мл церебролизина ежедневно в течение 14 дней эффективен и безопасен при лечении больных с малыми гипертензивными супратенториальными ВК. Отмечено значительное улучшение неврологического статуса пациентов в группе лечения церебролизином. По итоговой балльной оценке тяжести неврологических нарушений различия между группами активного лечения и плацебо были статистически значимыми. Результаты также свидетельствуют о меньшей степени инвалидизации в группе церебролизина к концу курса его введения.

Эффективность действия церебролизина подтверждают позитивные изменения параметров МРТ у больных, получавших церебролизин.

Курсовое (14 дней) лечение церебролизином (30 мл/сут) больных с малыми гипертензивными супратенториальными ВК обеспечивает регресс неврологических нарушений, оказывает стабилизирующее действие на процесс кровоизлияния в целом, предупреждая его прогрессирование. Данный факт может послужить основой для формирования оптимальных терапевтических схем с использованием церебролизина при небольших гипертензивных супратенториальных ВК. В этом плане представляется целесообразным дальнейшее изучение эффективности церебролизина, имея в виду данные о локализации и объеме кровоизлияний, а также темпах развития заболевания.

Выводы

1. Церебролизин в дозе 30 мл в/в капельно в течение 14 дней оказывает статистически значимое влияние на тяжесть неврологических нарушений у больных с малыми гипертензивными ВК, уменьшая ее. По завершении курса лечения группы церебролизина и плацебо статистически значимо различались по сумме баллов шкалы NIHSS, индексу Бартела, баллу модифицированной шкалы Рэнкина.

2. При лечении церебролизином обнаруживается тенденция к уменьшению объема ВК (по данным МРТ в режимах Т2-ВИ, Т1-ВИ, FLAIR).

3. Для более точной оценки эффективности церебролизина у больных с малыми гипертензивными супратенториальными кровоизлияниям требуется дополнительный набор пациентов для определения ее зависимости от локализации, объема кровоизлияния и темпов развития заболевания.

Литература

1. Ахрас А. Церебролизин: общие сведения // III-й Международный симпозиум по церебролизину. – Тезисы. – М., 1991. – С. 5.
2. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. – М.: Медицина, 1997. – 288 с.
3. Виленский Б.С. Иисульт-профилактика, диагностика, лечение. – 1999. – С.-Птб. – С. 277-282.
4. Виндиш М. Церебролизин – последние результаты в оценке мультимодального действия препарата // III-й Международный симпозиум по церебролизину. – Тезисы. – М., 1991. – С. 81-86.
5. Butcher К., Baird Т., MacGregor L. et al. Perihematomal edema primary inlracerebral hemorrhage is plasma derived // Stroke. – 2004. – № 35. – P. 1879-1885.
6. Carhuapoma J.R., Wang P.Y., Beauchamp N.J. et al. Diffusion-weighted MRI and proton MR spectroscopic imaging in the study of secondary neuronal injury after intracerebral hemorrhage // Stroke. – 2000. – № 31 (3). – P. 726-732.
7. Diringer M.N., Edwards D.F., Zazulia A.R. Hydrocephalus: a previously unrecognized predictor of poor outcome from supratentorial intracerebral hemorrhage // Stroke. – 1998. – № 29 (7). – P. 1352-1357.
8. Kidwell C.S., Saver J.L., Mattiello J. et al. Diffusion-perfusion MR evaluation of perihematomal injury in hyperacute inlracerebral hemor rhage // Neurology. – 2001. – № 57. – Р. 1611-1617.
9. Mayer S.A., Sacco R.L., Shi T., Mohr J.P. Neurologic deterioration in noncomatose patients with supratentorial intracerebral hemorrhage // Neurology. – 1994. – № 44 (8). – P. 1379-1384.

Полный список литературы, включающий 18 пунктов, находится в редакции.

Поделиться с друзьями: