Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в церебропротекции при артериальной гипертензии

В настоящее время все более актуальными становятся вопросы защиты органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ). И одним из немаловажных аспектов является кардио- и церебропротективные свойства различных групп гипотензивных препаратов.

В странах Европейского Союза экономические потери, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, достигли в 2005 г. 169 млрд евро, из которых 105 млрд составили расходы на их лечение, а 64 млрд – на потери, понесенные в результате снижения производительности труда, преждевременной смерти больных и т. д. На научных сессиях Американской коллегии кардиологии (ACC, 2007) были представлены данные, свидетельствующие о том, что прямые убытки мирового сообщества от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составляют более 400 млрд долларов в год, каждые 26 секунд в мире случается один инфаркт миокарда (ИМ), каждые 40 секунд – один инсульт.

Как известно, основной причиной развития сердечно-сосудистой патологии и осложнений является атеросклероз.

Понимание патогенеза атеросклеротического поражения сосудистой стенки – важный этап создания новых эффективных методов профилактики и лечения ССЗ. Основными факторами патогенеза атеросклероза являются: АГ, нарушения в прокоагулянтной системе, эндотелиальной функции, активации тромбоцитов и такие изменения сосудистой стенки, как повышение жесткости и увеличение поперечного сечения.

В настоящее время в развитых странах АГ считается одной из наиболее важных причин ранней смертности. Кроме того, этот фактор является причиной тяжелых форм инвалидности, а наиболее серьезным ее последствием – инсульт.

Доказано, что около 40% всех случаев инсультов обусловлены повышением систолического артериального давления (САД) до 140 мм рт. ст. и более. Риск развития инсульта прямо пропорционален уровню САД. Ранее считалось, что значимым является его повышение более 140 мм рт. ст., однако в настоящее время результаты крупных исследований показали, что критический уровень составляет 115 мм рт. ст. Аналогичная взаимосвязь описана и для диастолического АД (ДАД). Исходя из этого, снижение АД в среднем всего на 9/5 мм рт. ст. приводит к уменьшению заболеваемости инсультом на 34%, при снижении АД на 19/10 мм рт. ст. – на 56%.

Это подтверждается результатами Фремингемского исследования, где под наблюдением находились 6 859 человек (в том числе участники исследования Offspring), у которых в исходном состоянии не было АГ и ССЗ. В ходе исследования выявлена взаимосвязь между уровнем АД в исходном состоянии и показателями сердечно-сосудистой заболеваемости в процессе наблюдения за участниками. При этом обращал на себя внимание ступенчатый характер нарастания распространенности сердечно-сосудистых событий у лиц с более высокими уровнями АД в исходном состоянии: отношение рисков ССЗ с поправкой на факторы риска составило 2,5 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,6-4,1) у женщин и 1,6 (95% ДИ 1,1-2,2) у мужчин.

Наличие АГ у лиц пожилого возраста также предрасполагает их к развитию всех форм инсульта, а также вызывает формирование множественных мелких бессимптомных инфарктов головного мозга, что приводит к прогрессивному снижению интеллекта и развитию деменции. Показано, что лечение изолированной систолической гипертензии (ИСГ) предотвращает развитие деменции. Помимо этого, наличие АГ связано с риском развития фибрилляции предсердий, а отягощенный АГ анамнез повышает риск развития инсульта почти в 4 раза, несмотря на лечение аспирином.

В развитии АГ ведущую роль играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). В сосудистом русле одним из главных действующих пептидов этой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I под воздействием кининазы II или химазы. Эффекты ангиотензина II реализуются ангиотензиновыми рецепторами 1-го и 2-го типа. Большинство эффектов, связанных с поражением сердечно-сосудистой системы, и в том числе сосудов головного мозга, реализуются посредством стимуляции рецепторов ангиотензина I.

При АГ кровеносные сосуды подвергаются воздействию высокого давления, в результате чего возникает так называемый тромботический или Бирмингемский парадокс АГ, сущность которого заключается преимущественно в тромботических, а не геморрагических осложнениях.

Кроме того, АГ относится к факторам риска, вызывающим эндотелиальную дисфункцию, и в последующем – атеросклероз. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) может быть следствием АГ, но и антагонисты NO-системы вызывают гипертензию. Более того, существуют доказательства того, что усиленная деградация NO избытком супероксиданионов может приводить к повышению системного сосудистого сопротивления, выявляемого при некоторых экспериментальных моделях АГ. Ангиотензин II стимулирует продукцию реактивных кислородных соединений. Таким образом, воздействие ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может обеспечить ослабление деградации NO и предотвратить развитие дисфункции эндотелия. Нейтрализация кислородными радикалами NO имеет более важные последствия, чем снижение продукции NO, для повреждения вазодилатирующих свойств эндотелия. Исходя из этого, повышенная продукция свободных радикалов, включая кислородные, способствует уменьшению биодоступности NO с последующим ухудшением ЭЗВД. Участие указанных факторов в дисфункции эндотелия и становлении АГ обеспечивает целесообразность назначения определенных гипотензивных препаратов с целью восстановления нарушенной функции эндотелия.

На сессии Американской кардиологической ассоциации (2006) были предложены следующие подходы для снижения сердечно-сосудистой и общей смертности:
• эффективная первичная немедикаментозная и медикаментозная профилактика атеросклероза;
• широкое внедрение образовательных программ для врачей и пациентов;
• использование современных методов диагностики ССЗ (ядерно-магнитная резонансная томография, измерение толщины комплекса интимы-медиа, внутрикоронарное ультразвуковое исследование;
• применение современных лекарственных средств, улучшающих прогноз ССЗ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [иАПФ], β-адреноблокаторы, ацетилсалициловая кислота, статины);
• целевые государственные программы профилактики конкретных заболеваний, например АГ или инсульта.

Удовлетворительный контроль АД, несомненно, является важнейшим условием профилактики прогрессирования атеросклероза и последующего развития таких сердечно-сосудистых событий, как инсульт. Помимо оптимальной лекарственной терапии, важными дополнительными мерами являются изменение образа жизни, обучение пациента пониманию и правильному отношению к заболеванию. Антигипертензивными препаратами выбора, обладающими дополнительными нейропротективными свойствами, являются тиазидные диуретики, блокаторы РААС и антагонисты кальция.

Из перечисленных средств иАПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются препаратами выбора для лечения пациентов с таким сопутствующим заболеванием, как сахарный диабет (СД), а также лиц, перенесших инсульт или имеющих другие факторы риска развития инсульта.

Кроме того, в качества препаратов, способных влиять на эндотелиальную функцию, особый интерес вызывают иАПФ: они предотвращают переход ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина, обладающего вазодилатирующими свойствами и стимулирующим эффектом в отношении синтеза и/или активности NO.

За последнее десятилетие накоплен значительный массив экспериментальных, эпидемиологических и клинических данных, свидетельствующих о том, что представители этого класса лекарственных средств способны оказывать благоприятное действие на сосудистую систему, снижая риск острых ишемических катастроф, улучшая функциональное состояние артериального эндотелия и даже замедляя прогрессирование анатомических проявлений атеросклероза.

В метаанализе BPLTTC (Сотрудничество исследователей снижения АД), проведенном в 2003 г., было выявлено снижение риска развития инсульта на 28% по сравнению с плацебо. Этот метаанализ объединил результаты 29 рандомизированных контролируемых исследований, в которых принял участие 162 341 пациент, со средней продолжительностью наблюдения от 2 до 8 лет, что составило более 700 тыс. пациенто-лет наблюдения. Интересно, что в профилактике развития как фатальных, так и нефатальных случаев инсультов лечение, базирующееся на применении иАПФ, оказалось значительно менее эффективным, чем традиционная терапия.

Однако, в противоположность этому, в исследовании НОРЕ (Профилактика сердечных осложнений), которое не было посвящено изучению антигипертензивной терапии, проводилось контролируемое плацебо определение эффективности терапии, основанной на применении иАПФ. В результате было показано, что применение иАПФ приводит к значительному снижению заболеваемости инсультом, что позволило предположить наличие у препарата протективных эффектов, отличных от его способности снижать АД.

В исследовании НОРЕ приняли участие 9 297 пациентов с высоким уровнем риска в возрасте 55 лет и старше, у которых имелись симптомы сосудистого поражения или СД в сочетании с еще одним сердечно-сосудистым фактором риска, но без снижения фракции выброса или симптомов сердечной недостаточности (СН). Больные были рандомизированы в группы рамиприла (10 мг/день внутрь) или соответствующего плацебо на срок в среднем 5 лет. Первичная конечная точка была представлена инфарктом миокарда, инсультом или летальным исходом сердечно-сосудистого заболевания. Показано, что рамиприл достоверно снижает смертность и заболеваемость ИМ и инсультом у различных групп пациентов с высоким уровнем риска: 14% по сравнению с 17,8% в группе плацебо (относительный риск [ОР] 0,78; 95% ДИ 0,70-0,86, р < 0,001). Распространенность инсульта составила 3,4% в группе рамиприла и 4,9% – в группе плацебо (ОР 0,68, р < 0,001).

Помимо этого, проводились исследования антигипертензивной терапии. В одном из подобных исследований ANBP2 (Второе Австралийское национальное исследование АД) сравнивались исходы АГ у пациентов пожилого возраста, получавших лечение иАПФ или диуретиком. В обеих группах была зарегистрирована одинаковая степень снижения уровня АД. Показатели заболеваемости сердечно-сосудистыми событиями и общей смертности статистически достоверно не различались: отношения рисков для сердечно-сосудистых событий или смерти в группе иАПФ составило 0,89 (95% ДИ 0,83-1,21, р = 0,98). Распространенность несмертельных случаев сердечно-сосудистых событий и инфарктов миокарда была ниже в группе иАПФ.

В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изучении влияния иАПФ на прогрессирование атеросклероза у больных с клиническими проявлениями заболевания без СН. Это связано с тем, что накопление АПФ и металлопротеиназ в легко повреждаемых атеросклеротических бляшках может играть важную роль в их разрушении. Указанное обстоятельство прогностически неблагоприятно, так как нестабильность бляшек – главный механизм развития острых коронарных синдромов и увеличения размеров этих патологических образований. В настоящее время имеются разноречивые данные по этому вопросу, что может быть связано с неоднородностью обследованных больных, различиями иАПФ, а также методов оценки прогрессирования атеросклероза. Однако, как видно из таблицы, рамиприл был одним из препаратов группы иАПФ, способным, по данным некоторых исследований, уменьшить прогрессирование атеросклероза сонных артерий. Только в двух исследованиях (SECURE, PHYLLIS) было отмечено замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий под влиянием иАПФ. В этих исследованиях для оценки прогрессирования атеросклероза сонных артерий использовались неинвазивные ультразвуковые методы.

Таким образом, из всех иАПФ рамиприл привлекает наибольшее внимание в плане церебропротективных свойств, при этом в сравнении с другими антигипертензивными препаратами может использоваться у пациентов с метаболическим синдромом и СД.

Несульфгидрильный иАПФ длительного действия рамиприл был получен в начале 1980-х гг., и по химической структуре, и фармакокинетическим свойствам отличается от каптоприла, лизиноприла и эналаприла. Клиническая эффективность и безопасность рамиприла изучались в нескольких рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях, в которых была продемонстрирована его высокая эффективность у больных с высоким сердечно-сосудистым риском (с АГ или без нее, с СД или без него), постинфарктной СН и заболеваниями почек.

По своим фармакокинетическим особенностям рамиприл относится к липофильным пролекарствам преимущественно с почечной элиминацией (подкласс IIВ). Данные литературы, касающиеся клинического значения липофильности иАПФ, противоречивы. Теоретически эффекты липофильных иАПФ должны быть более выраженными, поскольку они легче, чем гидрофильные препараты, проникают в ткани и потому более эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) РАС. Но прямых доказательств в пользу такого предположения немного.

Однако у больных АГ высоколипофильные иАПФ (в частности, рамиприл), по-видимому, вызывают более выраженное уменьшение массы гипертрофированного левого желудочка (ЛЖ), чем менее липофильные препараты (эналаприл и др.). Клиническая эффективность рамиприла существенно отличается от всех известных иАПФ, что позволяет предполагать дополнительные (плейотропные) эффекты этой молекулы.

Как и другие иАПФ, рамиприл оказывает значительное антигипертензивное действие, снижая АД в среднем на 5-44/5-30 мм рт. ст. в зависимости от дозы препарата и тяжести АГ. В большинстве случаев антигипертензивное действие рамиприла продолжается до 24 ч. В качестве монотерапии в дозе от 2,5 до 10 мг/сут он может использоваться при мягкой и умеренной АГ (АД < 160/100 мм рт. ст.). Целевые уровни АД при мягкой и умеренной АГ при лечении рамиприлом можно достигнуть в 50-70% случаев. При тяжелой АГ требуются более высокие дозы препарата (до 20 мг/сут), которые обычно назначают в два приема. Выраженность антигипертензивного эффекта рамиприла не ослабевает с возрастом и приблизительно одинаковая у мужчин и женщин.

Согласно данным последних клинических исследований, добавление небольших доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (например, 2,5 индапамида) значительно усиливает антигипертензивное действие иАПФ, в том числе и рамиприла, позволяя достигнуть целевых уровней АД примерно у половины больных АГ, у которых монотерапия была недостаточно эффективной, поскольку диуретики стимулируют РААС, а как известно, иАПФ наиболее эффективны у больных с высокой активностью РААС.

Главным преимуществом рамиприла является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы, не нарушая при этом естественного циркадного ритма колебаний АД.

С 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) используется особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ) для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия). ОЭ – степень снижения АД в конце междозового интервала (то есть через 24 ч после приема препарата при назначении антигипертензивных средств, предназначенных для приема 1 раз в сутки). НЭ – степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50), а вообще, чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее действие антигипертензивного препарата в течение суток. Средние значения отношения ОЭ/НЭ для ДАД у рамиприла составляют 56% (диапазон – 50-63%). Это означает, что в большинстве случаев рамиприл при приеме один раз в сутки эффективно и равномерно снижает уровень АД на протяжении суток.

Учитывая диапазон колебаний отношения ОЭ/НЭ в отдельных рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях, очевидно, что рамиприл обеспечивает более равномерное снижение АД в течение суток, чем лизиноприл, цилазаприл и эналаприл, отношение ОЭ/НЭ в отдельных исследованиях было меньше 50%.

В многочисленных исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности рамиприл не уступает тиазидным и тиазидоподобным диуретикам (гидрохлортиазид, индапамид), β-адреноблокаторам (атенолол), антагонистам кальция (нитрендипин) и другим иАПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл). По антигипертензивной эффективности 10 мг рамиприла 1 раз в день примерно эквивалентны 50 мг каптоприла 3 раза в день или 10-20 мг эналаприла 1 раз в день.

При длительном назначении в качестве монотерапии рамиприл оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функции ЛЖ. Это объясняют тем, что высоколипофильный рамиприл в значительно большей степени подавляет активность АПФ в сердечной мышце, чем каптоприл или эналаприл.

Рамиприл, как и другие иАПФ, оказывает благоприятное влияние на функцию почек, снижая внутриклубочковое гидравлическое давление и уменьшая экскрецию альбуминов с мочой. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не снижаются при лечении АД рамиприлом. При длительной монотерапии рамиприлом фракция фильтрации не изменяется, почечное сосудистое сопротивление уменьшается, а почечный плазмоток и СКФ имеют тенденцию к увеличению. Рамиприл уменьшает риск развития микроальбуминурии у больных СД и замедляет прогрессирующее снижение СКФ у больных с патологией почек диабетического и недиабетического генеза. Все эти данные указывают на то, что рамиприл обладает ренопротективными эффектами, и потому его можно считать препаратом первого ряда для лечения больных СД и микроальбуминурией или без него, а также у больных с недиабетическими заболеваниями почек.

Таким образом, длительное лечение АГ является основным показанием для назначения рамиприла, поэтому большое клиническое значение имеют рандомизированные исследования, в которых изучалось влияние иАПФ на сердечно-сосудистые исходы у больных АГ. Метаанализ результатов контролируемых плацебо исследований показал, что иАПФ, из которых наиболее часто назначался рамиприл, столь же эффективно предупреждают сердечно-сосудистые осложнения у больных АГ, как и тиазидные диуретики и антагонисты кальция. В исследовании HOPE получены бесспорные доказательства наличия у рамиприла как кардиопротективного, так и церебропротективного эффектов.

В группе больных СД рамиприл оказывал столь выраженные органопротективные эффекты, как и во всей популяции, и снижение риска развития новых случаев СД.

Литература

1. Преображенский Д.В., Скавронская Т.В., Стеценко Т.М., Дедова И.С., Шаипова А.М. Особенности органопротективных эффектов антигипертензивных препаратов различных классов // Справочник поликлинического врача. – 2006. – Т. 4, № 2.
2. Преображенский Д.В., Вышинская И.Д. Рамиприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с широким спектром терапевтического действия // Consilium medicum. – 2004. – № 2.
3. Афанасьева Н.Л., Русина А.М., Мордовин В.Ф. Оценка гипотензивной и церебропротективной эффективности Эгилока ретард у пациентов с артериальной гипертензией и хронической гипертензивной энцефалопатией // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т. 15, № 1. – С. 50-56.
4. Соболева Г.Н. Воздействие ингибиторов АПФ и симвастатина (эналаприла и симвагексала) на атеросклероз: механизмы и эффекты лечения // Кардиология/Атмосфера. – 2009. – № 2. – С. 8-12.
5. Шевченко А.О. Лечение артериальной гипертонии у лиц старших возрастных групп // Кардиология/Атмосфера. – 2009. – № 1. – С. 9-1.
6. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 358 (9287), 1033-1041 (2001).
7. Elliott W.J. Cardiovascular events in hypertension trials of angiotensin converting-enzyme inhibitors // J Clin Hypertens. – 7 (8 Suppl. 2), 2-4 (2005).
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaborative. Effects of different bloodpressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectivelydesigned overviews of randomized trials // Lancet. – 362 (9395), 1527-1545 (2003).
9. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, DaviesR, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 342(3), 145-153 (2000).
10. Wing LM, Reid CM, Ryan P et al.; Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N. Engl. J. Med. 348(7), 583-592 (2003).