Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе атеросклероза

До 1981 г. считалось, что сосудистый эндотелий попросту отделяет сосуд от его окружения. Затем было выявлено, что эндотелиальные клетки продуцируют различные вещества. Так, здоровый эндотелий поддерживает структуру сосуда и его тонус путем регуляции дилатации и констрикции, угнетения или промоции клеточного деления, влияния на свертывающую систему (анти- и протромботические влияния), воспаление и окислительные процессы. Если взять эндотелий всего организма, то его масса составит примерно массу печени, а общая площадь – 6 теннисных кортов. По всей видимости, это самый крупный эндокринный орган человеческого организма.

Многочисленными исследованиями было показано, что нарушение функции эндотелия имеет место при артериальной гипертензии (АГ), сахарном диабете (СД), сердечной недостаточности (СН) и при других сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе болезнях периферических сосудов. С клинической точки зрения важно выбрать подходящее лечение, которое могло бы улучшить эндотелиальную функцию. Известно, что ряд интервенций эффективен при эндотелиальной дисфункции (ЭД): это и терапия антигипертензивными препаратами, статинами, тиазолидинонами, и вспомогательное лечение в виде L-аргинина (субстрат для образования оксида азота [NO]), эстроген-заместительная терапия, витамин С, модификация образа жизни и др. Прием в пищу полиненасыщенных жирных кислот потенцирует эндотелий-зависимую релаксацию коронарных артерий в ответ на различные стимулы. Аналогичным образом оказывают благоприятное влияние биофлавоноиды и другие полифенолы, которые содержатся в красном вине, зеленом чае и темном шоколаде. Благоприятное влияние перечисленных интервенций указывает на то, что ЭД – процесс обратимый.

Эндотелиальная дисфункция является первым этапом развития коронарного атеросклероза. Известно, что эндотелий способен выделять NO и эндотелиальные факторы гиперполяризации, которые расслабляют гладкую мускулатуру сосудистой стенки и приводят к расширению сосуда. С другой стороны, существуют эндотелиальные факторы вазоконстрикции. В целом, при ЭД имеет место дисбаланс продукции этих факторов с преобладанием вазоконстрикции. Такая дисфункция потенцирует вазоспазм, тромбоз, пенетрацию макрофагов и клеточную пролиферацию, что, в сущности, представляет собой воспаление и приводит к развитию атеросклероза. Выраженность дисфункции коррелирует с исходами.

В основе этого процесса лежит ряд механизмов. Дисбаланс выработки NO на фоне повышенной продукции реактивных форм кислорода, в основном супероксида, может инициировать ЭД. Один из механизмов состоит в том, что оксидативный стресс инактивирует NO. Восстановление и потенцирование эндотелиальной функции предотвращает развитие атеросклероза, что приводит к снижению частоты кардиальных событий. Индуцирует ЭД уменьшение биодоступности NO (в результате снижения выработки или повышенной инактивации). В основе модуляции эндотелиальной функции лежит баланс между NO и реактивными формами кислорода. На рисунке схематически отражаются современные представления о патогенезе ЭД.

NO играет ключевую защитную роль в отношении развития коронарного атеросклероза. Большое множество физиологических стимулов потенцируют его выделение: циркулирующие в крови гормоны, продукты тромбоцитов, аутокоиды (гистамин, брадикинин) и др. NO предотвращает патологическую констрикцию (вазоспазм) коронарных артерий, ингибирует агрегацию тромбоцитов и экспрессию эндотелиальных молекул адгезии, угнетая таким образом пенетрацию макрофагов. Нарушение защитной функции NO приводит к развитию воспалительной реакции, а затем – атеросклероза. Таким образом, ЭД является ключевым маркером и предиктором сердечно-сосудистой атеросклеротической болезни.

Если агрегация тромбоцитов происходит в здоровых артериях, то тромбоцитарный серотонин, АДФ и тромбин стимулируют выработку NO, что приводит к мышечной релаксации и повышению кровотока. Этот процесс не наступает при нарушенной эндотелиальной функции, и тогда тромбоцитарные продукты попросту запускают сосудистую фазу гемостатического каскада. В отношении гиперхолестеринемии известно, что и у животных, и у людей повышенные уровни холестерина в крови приводят к угнетению эндотелий-зависимых сосудистых реакций, а нормализация липидного профиля восстанавливает их. Люди, страдающие ожирением, слабо реагируют на эндотелий-зависимые вазодилататоры.

Эндотелий-зависимая релаксация нарушается при АГ, СД, у лиц с инсулинорезистентностью, при гипертрофии желудочков сердца и СН. Наличие ЭД является предиктором исхода для всех таких пациентов. Более того, эндотелий также способен выделять и факторы вазоконстрикции, которые в основном являются простагландинами. Эндотелий-зависимая констрикция предотвращается неселективными ингибиторами циклооксигеназы, что указывает на ключевую роль этого энзима в отношении вазоконстрикции.

Обновление эндотелия ускоряется под воздействием факторов риска, в особенности при гипертензии и диабете. Несмотря на это, вновь образовавшиеся клетки также дисфункциональны. Причем независимо от причины такой дисфункции «новых» клеток эндотелий не продуцирует достаточного количества NO в ответ на стимуляцию тромбоцитами и тромбином. Дефицит NO в результате потенцирует развитие воспалительной реакции.

Таким образом, выделение NO с последующей вазодилатацией является нормальной реакцией здорового эндотелия на большое множество физиологических стимулов. NO и простациклин ингибируют агрегацию тромбоцитов, эндотелиальную экспрессию молекул адгезии, пенетрацию лейкоцитов и клеточную пролиферацию. Старение, определенный образ жизни и заболевания (СД, АГ) приводят к угнетению выделения NO. Отмершие клетки заменяются новыми, однако те уже не способны в достаточном количестве выделять NO. В результате развивается воспалительная реакция с последующим формированием бляшки. Выделение вазоконстрикторов увеличивается, что еще более потенцирует ЭД.

Литература

1. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis // Circ J. – 2009. – Vol. 73 (4). – P. 595-601.
2. Higashi Y., Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases // Circ J. – 2009. – Vol. 73 (3). – P. 411-8.
3. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // Clin Chem. – 2008. – Vol. 54 (1). – P. 24-38.
4. Alves Pereira I., Ferreira Borba E. The role of inflammation, humoral and cell mediated autoimmunity in the pathogenesis of atherosclerosis // Swiss Med Wkly. – 2008. – Vol. 138 (37-38). – P. 534-539.