Кавинтон в комплексном лечении пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью

Е.И. Чуканова, Российский государственный медицинский университет, г. Москва

На протяжении длительного времени сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из приоритетных проблем неврологии. На долю ишемических церебральных расстройств приходится около 75% всех цереброваскулярных заболеваний [2, 6, 14]. По данным Департамента здравоохранения Москвы, на учете в городских поликлиниках в 2003 г. состояли свыше 450 тыс. больных с цереброваскулярными заболеваниями, что явилось причиной более 330 тыс. дней временной нетрудоспособности, а почти у 13 тыс. человек заболевание явилось основной причиной инвалидности. По данным ВОЗ, стоимость прямых и непрямых затрат на одного пациента с инсультом составляет в среднем от 55 до 75 тыс. долларов, что делает проблему цереброваскулярной патологии не только медицинской, но и социальной.

Многофакторный механизм развития сосудистой мозговой недостаточности в настоящее время ни у кого не вызывает сомнения. Наиболее частыми причинами, приводящими к хронической цереброваскулярной недостаточности (дисциркуляторной энцефалопатии [ДЭ]), являются артериальная гипертензия (АГ), атеросклеротическое поражение сосудов, заболевания сердца, сопровождающиеся хронической сердечной недостаточностью, гемостатические нарушения, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем.

Не будет преувеличением сказать, что в настоящее время здоровью населения также угрожает эпидемия АГ. По данным Центра профилактической медицины, среди женщин старше 18 лет АГ страдают 41,1%, а среди мужчин – 39,2%. Опасность повышенного артериального давления (АД) заключается в том, что, не обнаруживая себя клинически, оно приводит к развитию серьезных сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда и мозгового инсульта. АГ вызывает ряд морфофункциональных изменений в сердечно-сосудистой системе в виде ремоделирования артерий, гипертрофии левого желудочка сердца, концентрического ремоделирования миокарда, приводящих в свою очередь к развитию сердечной недостаточности.

АГ в сочетании с прогрессированием атеросклеротического процесса способствуют формированию патогенетических механизмов недостаточности мозгового кровообращения. При острой церебральной ишемии возникают расстройства ауторегуляции мозговых артерий с невозможностью поддержания адекватного уровня перфузии пострадавшего участка мозга [1, 3]. В дальнейшем при прогрессировании церебральной ишемии происходит углубление гипоперфузии мозга с резким снижением содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвигом метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, развитием лактатацидоза, гиперосмолярности, капиллярного стаза, увеличением тромбообразования, деполяризацией клеточных мембран, активацией микроглии, начинающей вырабатывать нейротоксины. Эти изменения приводят к развитию апоптоза, а при снижении кровотока ниже критического уровня – и к некрозу клеток мозга [4, 5]. Энергетические, метаболические и вторичные нейротрансмиттерные расстройства в результате ишемии и гипоксии у больных с любым видом энцефалопатий формируют как патоморфологическую, так и клиническую картину заболевания. Помимо развития очаговой неврологической симптоматики, у пациентов с недостаточностью мозгового кровообращения снижается память, интеллект, внимание и умственная работоспособность, страдают эмоциональная и волевая сферы.

Учитывая создавшуюся эпидемиологическую ситуацию, именно организация профилактики прогрессирования и развития обострений и адекватной помощи больным с ДЭ является первостепенной задачей. Пациентам, страдающим хронической цереброваскулярной недостаточностью, необходимо проводить терапию, направленную на уменьшение как выраженности специфических симптомов, так и на предупреждение прогрессирования заболевания и развития транзиторных ишемических атак (ТИА) и инсультов.

По результатам рандомизированных клинических исследований установлена возможность предупреждения инсульта вследствие коррекции повышенного уровня АД, применения антиагрегантов, нормализации углеводного и липидного обмена. Вместе с тем, исходя из современных представлений о патогенезе ДЭ, представляется возможным применение в комплексной терапии и препаратов из других фармакологических групп, в частности повышающих церебральную перфузию, улучшающих метаболизм мозговой ткани [4, 5, 8, 10, 11, 29], то есть препаратов с комплексным антиоксидантным и антигипоксическим действием. Одним из таких средств является кавинтон.

Уникальность механизма действия кавинтона состоит в том, что он способен одинаково воздействовать на три патологических звена ДЭ: расстройства мозгового обмена веществ, кровотока и микроциркуляции. Широкий спектр проводимых экспериментальных исследований на основе современных иммунологических, биохимических и цитохимических технологий выявил молекулярные механизмы терапевтической активности кавинтона. Препарат улучшает мозговой метаболизм, увеличивая потребление и утилизацию глюкозы и кислорода тканями мозга, улучшая переносимость ими гипоксии, переводит обмен глюкозы на энергетически более выгодное аэробное направление, увеличивает концентрацию АТФ и отношение АТФ/АМФ, усиливает внутримозговой обмен норадреналина и серотонина, стимулирует восходящую норадренергическую систему, обладает антиоксидантным эффектом. Данные механизмы обеспечивают нейропротективное действие препарата [7, 10, 18, 21, 24, 26, 27, 32-34]. Помимо этого, кавинтон ингибирует агрегацию тромбоцитов; снижает патологически увеличенную вязкость крови, нормализует деформируемость эритроцитов; способствует внутритканевому транспорту кислорода [23, 31]. Кавинтон избирательно повышает мозговой кровоток; уменьшает сопротивление мозговых сосудов без воздействия на системное кровообращение (практически не влияя на АД, минутный объем, частоту сердечных сокращений, общее периферическое сопротивление). Он не вызывает феномена «обкрадывания», а наоборот, улучшает кровоснабжение прежде всего в пораженной области, причем кровоток в интактной зоне мозга сохраняется неизменным.

Достоинствами препарата являются сочетание высокой эффективности, хорошей переносимости и отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами; отсутствие синдрома «обкрадывания», избирательность действия на центральную нервную систему без влияния на функции других органов, уровень АД и ЧСС, безопасность лечения пациентов пожилого возраста даже при длительном применении; отсутствие токсического действия и кумуляции.

В последние десятилетия были выявлены новые аспекты его фармакологического действия: мембраностабилизирующие, описаны возможности стимуляции норадренергической системы восходящей ретикулярной формации, снижение судорожной готовности головного мозга за счет увеличения активности противоэпилептической системы [17].

Отдельно следует отметить влияние кавинтона на способность к обучению и сохранению информации. Как в лабораторном эксперименте, так и в клинических исследованиях кавинтон усиливает долговременную активацию. В ходе проведенных исследований D. Coleston et al. [13], L. Hindmarch [25] отметили достоверное улучшение кратковременной памяти у здоровых добровольцев после перорального приема 40 мг препарата в сутки. Кавинтон уменьшает выраженность различных по происхождению расстройств обучения и снижения памяти, вследствие чего он относится к группе так называемых когнитивных усилителей (ноотропов). Авторы рекомендуют назначать препарат для улучшения когнитивных функций, в первую очередь в случае нарушений памяти у людей пожилого возраста [10, 12, 15, 16, 22, 28, 30,35].

Ряд авторов [12, 19, 25] провели исследования эффективности перорального приема кавинтона в различных дозировках (15, 30 и 60 мг/сут) у 685 больных старше 60 лет с психоорганическим синдромом легкой или средней степени тяжести. Метаанализ выявил улучшение состояния у 85% больных, в том числе в 51% случаев – значительное. По выводам исследователей, лечение кавинтоном достоверно улучшает внимание и память, настроение и поведение, увеличивает повседневную активность и удовлетворенность жизнью.

Однако работ, посвященных изучению влияния кавинтона и других нейрометаболических препаратов на предотвращение прогрессирования ДЭ и формирование ТИА и инсультов, в литературе крайне мало.

Целью настоящей работы явилось изучение влияния кавинтона на выраженность неврологических синдромов у больных с ДЭ, прогрессирование заболевания и возникновение осложнений (ТИА и инсультов) в зависимости от стадий заболевания.

Материал и методы исследования

При наборе пациентов использовался метод рандомизации. Исследование проводилось открыто в течение 12 месяцев.

Исследуемую группу составили 138 пациентов с ДЭ I, II и III стадий, находившихся на амбулаторном лечении и получавших кавинтон в дозе 30 мг/сут за 3 приема в течение 3 месяцев. Больные в течение года прошли 2 курса лечения кавинтоном – в 1-й и 6-й месяц наблюдения. Помимо этого, больные исследуемой группы все время получали базисную терапию, которая была максимально унифицирована и включала в себя прием аспирина (100 мг/cут), дипиридамола (150 мг/сут), глицина (900 мг/сут) и энапа. Энап назначался в индивидуальной дозе, в зависимости от стадии АГ и уровня исходного АД. Коррекция АД достигала уровня 120/70-140/80-85 мм рт. ст. в зависимости от длительности течения АГ, степени выраженности перфузионных нарушений головного мозга и исходного уровня АД в начале исследования. При недостаточности эффекта энапа для снижения уровня АД препарат комбинировали с арифоном в дозе 2,5 мг/сут.

В группу контроля вошли 98 пациентов с ДЭ, клинически сопоставимых с больными исследуемой группы. Больные контрольной группы получали базисную терапию, аналогичную с пациентами исследуемой группы.

Неврологический статус больных фиксировался до начала включения в исследование, а затем в конце
3, 6 и 12-го месяца.

Этиологическими факторами ДЭ были: АГ – у 51 (37%) больного, атеросклероз – у 18 (13,0%), сочетание атеросклероза и АГ – у 69 (50%) пациентов. Возраст больных составлял 45-80 лет. Клинические характеристики пациентов указаны в таблице 1.

С целью детальной оценки неврологического статуса и возможности последующей обработки данных применялись следующие шкалы: MFI-20 [35], MCA:FMA (Motor Club Assessment: Functional Movement Activities) для оценки моторики [9], шкала двигательной активности у пожилых Тиннетти [9], шкала тревоги Спилбергера [9], шкала Гамильтона для оценки выраженности депрессии [9], скрининг-оценка умственного состояния (Mini Mental State Examination, MMSE) [20], опросник «Восстановление локуса контроля» (Recovery Locus of Control) [9]. Дифференциальная диагностика между сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера проводилась в соответствии с критериями NINDS-AIREN [9].

Помимо клинического, всем больным проводились лабораторные, инструментальные и нейровизуализационные исследования.

Статистический анализ был проведен совместно с отделом «Математического моделирования экономических систем вычислительного центра РАН» с использованием статистических программ SPSS 6.01, Statistica 5.0.

В виду разномасштабности и разнонаправленности используемых шкал для удобства изложения и восприятия материала мы сочли приемлемым описывать динамику упомянутых показателей в терминах относительных изменений, говоря о проценте улучшения (либо ухудшения) соответствующего показателя по отношению к его исходному состоянию. В соответствии с формулой, зависящей от числа пациентов, вошедших в обсчитываемые группы, использовался метод статистического анализа подсчета условных вероятностей (в рамках байесовского подхода к оценке информационной значимости признаков). Достоверным различием между показателями исследуемой и контрольной групп (доверительный интервал [ДИ] 95%) считалась разница более чем в 3 раза, а при ДИ 90% – в 2 раза.

Для оценки влияния исследуемой терапии на риск развития инсульта использовали модели пропорционального риска Кокса. Для определения взаимосвязи между фактором риска и заболеванием использовалась оценка по показателю отношения шансов (odds ratio, OR), позволяющая оценить воздействие фактора в исследованиях случай-контроль. Снижение отношения риска (COP) рассчитывали по формуле: (1 – OR) х 100%. Критерием достоверности считалось достижение уровня p < 0,05.

Результаты исследования

Лечение пациентов основной группы к 12-му месяцу наблюдения оказывало выраженный статистически значимый эффект на улучшение балльной оценки всех исследуемых неврологических синдромов по сравнению с группой контроля, за исключением улучшения балльной оценки по шкалам «движение» и «псевдобульбарный синдром» у пациентов с ДЭ II стадии и выраженности аксиальных рефлексов у больных с ДЭ III стадии. Достоверное влияние (ДИ 95%) прослежено на балльную оценку шкал «астенического синдрома» и «атаксии». По шкалам тревоги, депрессии и шкале «Восстановление локуса контроля» балльная оценка также указывала на достоверное улучшение (ДИ 90%) по сравнению с группой контроля. По скрининговой шкале MMSE достоверное улучшение на фоне комплексной терапии кавинтоном прослеживалось у пациентов с ДЭ II стадии (табл. 2).

В таблице 3 представлены данные о течении и развитии осложнений у пациентов c ДЭ основной и контрольной групп.

У больных основной группы с ДЭ I, II и III стадий риск прогрессирования заболевания составил соответственно 0,08; 0,1; 0,07 по сравнению с группой контроля, где он составил 0,3; 0,3; 0,4 соответственно. При оценке влияния кавинтона в комплексной терапии хронической цереброваскулярной патологии по сравнению с группой контроля на риск прогрессирования ДЭ и возникновение острых сосудистых эпизодов отмечено его статистически значимое положительное влияние, что выражалось в увеличении процента пациентов со стабильным течением заболевания. При этом проводимая терапия у пациентов основной группы достоверно влияла на риск развития инсульта и ТИА. У больных основной группы развития ТИА выявлено не было, а риск развития инсульта у пациентов с ДЭ III стадии составил 0,01 по сравнению с группой контроля, где он был равен 0,14.

Анализ возникновения побочных эффектов при проводимой терапии показал хорошую переносимость комплексного лечения. Процент побочных эффектов в основной группе составил 2,2% (3 больных), а у пациентов группы контроля – 2,02% (2). Исключения пациентов из исследуемой и контрольной групп из-за нежелательных побочных эффектов не было.

Таким образом, лечение пациентов с ДЭ препаратами, адекватно снижающими уровень АД в соответствии с длительностью течения АГ, степенью выраженности перфузионных нарушений головного мозга и изначальным уровнем АД в сочетании с антитромбоцитарной терапией, оказывает положительное влияние на динамику отдельных неврологических синдромов.

Включение в комплексную терапию кавинтона оказалось более эффективным по сравнению с группой контроля как в отношении положительного влияния на динамику отдельных неврологических синдромов, так и в отношении снижения риска прогрессирования ДЭ и возникновения осложнений (ТИА и инсультов) в течении заболевания. Препараты нейропротекторного действия, обладающие многими аспектами влияния и разными механизмами воздействия, дают возможность проведения индивидуально подобранной патогенетической терапии.

Лечение кавинтоном, принимаемым в исследуемых дозах, является безопасным и хорошо переносится. Побочные эффекты выявлены у 2,2% больных. Большинство отмеченных за период наблюдения побочных явлений относились к легкой и средней степени тяжести и не требовали дополнительного назначения лекарственной терапии.

Литература

1. Бокарев И.Н. Атеросклероз – проблема современности. Тромбоз, гемостаз и реология. – 2000. – № 1. – С. 6-7.
2. Верещагин Н.В. и др. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. – М.: Медицина, 1997.
3. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. – СПб.: Фолиант, 2002.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001. – С. 248.
5. Одинак М.М., Вознюк И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы (нейрометаболическая терапия при патологии нервной системы). – СПб., 2001. – С. 62.
6. Фритас Г.Р., Богуславский Дж. Первичная профилактика инсульта // Журн неврол. и психиатр. (Инсульт). – 2001. – № 1. – С. 7-21.
7. Хорват Ш. Кавинтон в терапии хронической недостаточности мозгового кровообращения // Orvosi Hetilap. – 2001. – № 8. – С. 383-389.
8. Чуканова Е.И. Дисциркуляторная энцефалопатия (клиника, диагностика и лечение): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. – М., 2004.
9. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и психиатрии / Под ред. А.Н. Беловой. Руководство для врачей и научных сотрудников. – М., 2004. – С. 434.
10. Эниня Г.И., Пуриня И.В., Тимофеева Т.Н. Влияние кавинтона, трентала, сермиона и курантила на скорость кровотока в отдельных участках мозговых артерий // Журн невропатол. и психиатр. – 1992. – Т. 94, № 1. – С. 13-15.
11. Bereczki D., Fekete I. A systematic review of vinpocetine therapy in acute ischemic stroke // Eur J Clin Pharmacol. – 1999. – Т. 55, № 5. – С. 349-352.
12. Blaha L., Erzigkeit H., Adamczyk К. et al. Clinical evidense of the effectiveness of vinpocetine in the treatment of organic psychosyndrome // Human Psych. – 1989. – № 4. – С. 103-111.
13. Coleston D.M., Hindmarch I. Possible memory-enhancing properties of vinpocetine // Drug Dev Res. – 1988. – № 14. – С. 191-193.
14. Davis P.H., Hachinski V. Epidemiologe of cerebrovascular disease. Neu-roepidemiologe: A Tribute to Bruce Schoenberg // CRC Press Inc. – 1991. – С. 258-316.
15. Diogo N. et al. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer's disease // J Am Geriat Soc. – 1989. – Vol. 37. – № 6. – Р. 515-520.
16. Ebi O. Open-labeled phase III clinical trials with vinpocetine in Japan // Ther Hung. – 1985. – Vol. 33. – Р. 41-49.
17. Erdo S.L., Cai N.S., Wolff J.R., Kiss B. Vinocetine protects against excito-toxic cell death in primary cultures of rat cerebral cortex // Eur J Pharmacol. –1990. – Vol. 187. – № 3. – Р. 551-553.
18. Erdo S.L., Molnar P., Lakics V. et al. Vincamine and vincanol are potent blockers of voltage-gated Nа+ channels // Eur J Pharmacol 1996. – Vol. 314. – № 1-2. – Р. 69-73.
19. Fenzl E., Apecechea V., Schaltenbrand R. et al. Long-term study concerning tolerance and efficacy of vinpocetine in elderly patients suffering from a mild to moderate organic psychosyndrome in Senil Dementias: Early Detection. Eurotext. – 1986. – Р. 580-585.
20. Folstein M., Folstein S., Mchugh R. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for clinical // J Psychiat Res. – 1975. – Vol. 12. – Р. 189-198.
21. Gaal L., Molnar P. Effect of vinpocetine on noradrenergic neurons in rat locus coerulеus // Eur J Pharmacol. – 1990. – Vol. 187. – № 3. – Р. 537-539.
22. Gulyas B., Haldin C., Karlsson P. Brain uptake and plasma metabolism of (11C) vinpocetine: a prеilimanary PET study in a cynomolgus monkey // J Neuroimaging. – 1999. – Vol. 9. – № 4. – Р. 217-222.
23. Hayakawa M. Effect on vinpocetine on red blood cell deformability in stroke patients // Arzneim Forsch. – 1992. – Vol. 42. – № 4. –Р. 425-427.
24. Hindmarch I. Calcium antagonist activity of vinpocetine and vincamine in several models of cerebral ischemia // Drug Dev Res. – 1988. – Vol. 14. – № 3-4. – Р. 297-304.
25. Hindmarch L., Fuchs H., Erzigkeit H. Efficacy and tolerance of vinpocetine in ambulant patients suffering from mild to moderate organic psychosyn-dromes // Int Clin Psychiat. – 1991. – Vol. 6. – Р. 31-43.
26. Kiss B., Szporny L. On the possible role of central monoaminergic systems in the central nervous system actions of vinpocetine // Drug Dev Res. – 1988. – Vol. 14. – Р. 263-279.
27. Kiss B., Karpati E. Mechanism of action of vinpocetine // Acta Pharm Hung. – 1996. – Vol. 66. – № 5. – Р. 213-224.
28. Lаkics V., Sebestyen M.G., Erdo S.L. Vinpocetine is a highly potent neuro-protectant against veratridin-induced cell death in primary cultures of rat cerebral cortex // Neirosci Lett. – 1995. – Vol. 185. – № 2. – Р. 127-130.
29. Ley Beth M. Vinpocetine: revitalize your brain with periwinkle extract. BL Publications, Detroit Lakes MN 2000; 17.
30. Miyazaki M. The effect of a cerebral vasodilatator vinpocetine on cerebral vascular resistance evaluated by the Doppler ultrasonic technique in patients with cerebrovascular diseases // Angiology. – 1995. – Vol. 46. – № 1. – Р. 53-58.
31. Moldvai I., Temesvari-Major E., Szantay C.Jr. et al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 84. Sulfonamide derivatives of some vinca alkaloids with cardiovascular activity. – 1997. – Vol. 330. – № 6. – Р. 190-198.
32. Molnar P., Erdo S.L. Vinpocetine is potent as phenytoin to block voltage-gated Na+ channels in rat cortical neurons // Eur J Pharmacol. – 1995. – Vol. 273. – № 3. – Р. 303-306.
33. Santos M.S., Duarte A.I., Moreira P.I. et al. Synaptosomal response to oxi-dative stress: effect of vinpocetine // Free Radic Res. – 2000. – Vol. 32. – № 1. – Р. 57-66.
34. Shibota M., Kakihana M., Nagaoka A. The effect of vinpocetine on brain glucose uptake in mice // Nippon Yakurigaku Zasshi. – 1982. – Vol. 80. – № 3. – Р. 221-224.
35. Wade D.T. Measurement in neurological rehabilitation. Oxford university press. – 1992.

Статья печатается в сокращении.

Впервые опубликована в «Журнале неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова», № 9, 2009.

Поделиться с друзьями: