Второй пересмотр, 2009

Определение метаболического синдрома

Метаболический синдром (МС) характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензии (АГ).

Критерии диагностики МС

Основной признак – центральный (абдоминальный) тип ожирения: окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин.

Дополнительные критерии

АГ (артериальное давление [АД] > 130/85 мм рт. ст.).

Повышение уровня триглицеридов (ТГ) > 1,7 ммоль/л.

Снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин).

Повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) > 3,0 ммоль/л – гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л).

Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах > 7,8 и < 11,1 ммоль/л).

Наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него МС.

Диагностика МС на уровне первичного звена здравоохранения

МС развивается постепенно и длительное время протекает без явной клинической симптоматики. Наличие МС можно предположить уже при внешнем осмотре пациента и сборе анамнеза. Абдоминальный тип ожирения можно распознать по характерному перераспределению жировой ткани. Это андроидный тип ожирения с преимущественным отложением жира в области живота и верхнего плечевого пояса (тип «яблоко»), в отличие от гиноидного (тип «груша») с отложением жира в области бедер и ягодиц.

При наличии у пациента абдоминального типа ожирения необходимо подробно выяснить анамнез заболевания, жизни, наследственности и провести дополнительные исследования. Это может иметь значение не только для диагностики МС, оценки прогноза, но и при определении тактики лечения.

Рекомендуемые исследования

Взвешивание пациента и измерение роста для вычисления индекса массы тела (ИМТ).

Наиболее простой метод косвенного определения абдоминального типа ожирения состоит в антропометрическом измерении ОТ.

Для выявления нарушений углеводного обмена применяется определение уровня глюкозы в крови натощак и через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы – пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ).

Определение в крови показателей липидного обмена (общего ХС и ТГ).

Определение уровня мочевой кислоты.

Измерение уровня АД методом Короткова.

Диагностика МС в условиях стационаров и специализированных клиник

Диагностические возможности специализированных стационаров и клиник позволяют расширить возможности выявления МС за счет определения более полного липидного спектра и мониторирования уровня АД. В таких лечебных учреждениях существует возможность определения уровня инсулина в крови по показателям иммунореактивного инсулина и С-пептида, на основании изучения которых можно выявить гиперинсулинемию и оценить чувствительность периферических тканей к инсулину. Эти показатели позволят наиболее точно и корректно судить о наличии у больного МС и определить тактику лечения.

Рекомендуемые исследования

Определение степени ожирения путем вычисления ИМТ.

Измерение ОТ для установления типа ожирения.

Определение массы абдоминального жира методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) – только для научных исследований.

Для выявления нарушений углеводного обмена применяется определение уровня глюкозы в крови натощак и через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы – ПТТГ.

Выявление инсулинорезистентности (ИР)

Непрямые методы с оценкой эффектов эндогенного инсулина:
• ПТТГ с определением инсулина;
• внутривенный тест толерантности к глюкозе.

Прямые методы, оценивающие эффекты инсулина на метаболизм глюкозы (для научных исследований):
• инсулиновый тест толерантности;
• эугликемический гиперинсулинемический клэмп.

Выявление АГ

Офисное измерение АД.

Суточное мониторирование АД.

Определение необходимых лабораторных показателей:
• общего ХС в сыворотке крови;
• ТГ в сыворотке крови;
• ХС ЛПВП в сыворотке крови;
• ХС ЛПНП в сыворотке крови;
• мочевой кислоты в сыворотке крови;
• наличие микроальбуминурии.

Определение показателей гемостаза (ингибитор активатора плазминогена-1 [ИАП-1]), фибриноген, фактор VII, фактор Виллебранда и т. д.). При необходимости дифференциальной диагностики МС с болезнью Иценко-Кушинга, акромегалией, феохромоцитомой, гипотиреозом и другими эндокринными заболеваниями, сопровождающимися АГ, ожирением и ИР необходимо проведение дополнительных методов обследования: КТ или МРТ гипофиза и надпочечников, ультразвуковая диагностика (УЗИ) щитовидной железы, определение содержания в крови гормонов (кортизола, альдостерона, ренина, адренокортикотропного гормона), пролактина, гормона роста, тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина и т. д.).

Основные принципы лечения МС

Терапевтические мероприятия при лечении пациентов с МС должны быть направлены на основные звенья патогенеза данного синдрома.

Главными целями лечения больных с МС следует считать:
• снижение массы тела;
• достижение хорошего метаболического контроля;
• достижение оптимального уровня АД;
• предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений.

Основными звеньями патогенеза МС и его осложнений являются:
• ожирение;
• ИР;
• нарушение углеводного обмена;
• дислипидемия;
• АГ.

При этом данный симптомокомплекс может протекать с преобладанием нарушения того или иного вида обмена, что в конечном итоге определяет приоритетные направления его терапии в том или ином случае.

Краеугольным камнем в лечении МС являются немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, то есть формирование так называемого здорового образа жизни. Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий, а должно проводиться параллельно. Немедикаментозное лечение является более физиологичным, доступным и не требует больших материальных затрат. В то же время необходимы значительные усилия со стороны врачей и самого больного, так как проведение данного вида лечения связано с затратами дополнительного времени. Эти мероприятия должны проводиться пожизненно, потому что ожирение относится к хроническим заболеваниям.

Немедикаментозное лечение МС включает диетические мероприятия и физические упражнения, результатом которых должно быть уменьшение выраженности ожирения. Снижение веса и особенно массы висцерального жира способствует коррекции метаболических нарушений, повышению чувствительности тканей к инсулину и снижению уровня АД, значительно уменьшая и отдаляя риск осложнений. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения или наличии определенных показаний возникает необходимость медикаментозной или даже хирургической коррекции веса тела, но эти мероприятия должны осуществляться только на фоне продолжающихся немедикаментозных вмешательств. Определяя медикаментозную тактику лечения ожирения, необходимо помнить о высокой степени сердечно-сосудистого риска у больных с МС и учитывать влияние на него лекарственных средств.

В случае преобладания изменений углеводного обмена, заключающихся в нарушении толерантности к углеводам, отсутствии достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий и высокой степени риска развития сахарного диабета (СД) или атеросклероза, показано добавление препаратов, влияющих на чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен периферического действия.

Преобладание в клинической картине МС дислипидемии может служить основанием для назначения гиполипидемической терапии. Показания к назначению данного вида терапии определяются степенью сердечно-сосудистого риска и критическим уровнем основных показателей липидного обмена. Важным условием терапии, направленной на улучшение углеводного и липидного обмена, является достижение целевых уровней глюкозы и липидов, что снижает степень риска развития СД, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний и повышает продолжительность жизни больных с МС.

Лечение АГ относится к патогенетической терапии МС, поскольку, как уже говорилось ранее, она может вносить определенный вклад в формирование и прогрессирование данного синдрома. При этом необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен. Преимуществом должны пользоваться лекарственные средства, по крайней мере, нейтрально действующие на обменные процессы. Еще лучше, если они будут снижать ИР и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Недопустимо применение препаратов с заведомо известным негативным влиянием на ИР и метаболические процессы. Еще одно важное условие антигипертензивной терапии – достижение целевых уровней АД менее 140 /90 мм рт. ст. (и для больных СД – менее 130/80 мм рт. ст.), так как именно при условии достижения этих уровней наблюдается наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений.

Медикаментозное лечение ожирения

Гипокалорийная диета и повышение физической активности являются основой программы по снижению веса, однако часто только при их применении трудно достичь желаемого результата. Еще труднее, снизив вес, поддерживать его на достигнутом уровне. Поэтому в ряде случаев необходимо к немедикаментозным методам лечения ожирения добавлять лекарственные препараты, снижающие вес.

Показанием к их применению является наличие:
• ИМТ > 30 кг/м² или
• ИМТ > 27 кг/м² в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2-го типа и наличием факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (дислипидемия, АГ и СД 2-го типа).

В настоящее время разрешены к применению два лекарственных средства для лечения ожирения. Это препарат периферического действия – орлистат и центрального действия – сибутрамин.

Орлистат тормозит всасывание жиров пищи в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) вследствие ингибирования желудочно-кишечных липаз – ключевых ферментов, участвующих в гидролизе ТГ пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов. Это приводит к тому, что около 30% ТГ пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только гипокалорийной диеты.

Cибутрамин является мощным ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина на уровне центральной нервной системы. Таким образом, он оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса – поступление и расход энергии. С одной стороны, это приводит к быстрому наступлению чувства насыщения, продлению чувства сытости и, таким образом, к снижению аппетита. С другой стороны, увеличивает расход энергии на термогенез, что также способствует снижению веса. Сибутрамин имеет дозозависимое действие. Значительный вклад в подтверждение того, что сибутрамин не только можно, но и нужно использовать у больных АГ с ожирением, внесло исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUtcome Trial). Опубликованные результаты 6-недельного вводного периода убедительно показали, что на терапии сибутрамином происходит не только снижение веса, но и уровня АД. Чем выше был исходный уровень АД, тем более выраженным антигипертензивным эффектом обладал сибутрамин. Анализ публикаций последних лет показывает, что сибутрамин все чаще рассматривается как один из препаратов, играющих важную роль в замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений. Препарат благоприятно влияет на проявления МС, обменные показатели у больных СД 2-го типа, массу миокарда левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с АГ и функцию эндотелия при ишемической болезни сердца (ИБС).

Сибутрамин используется у пациентов с повышенным аппетитом, которым трудно постоянно ограничивать себя. Это те больные, которые предпринимали неоднократные попытки похудеть, но не могли длительно ограничивать себя в еде.

Орлистат применяется у тех, кто предпочитает жирную пищу, поскольку при переедании углеводов он неэффективен.

Преимуществом сибутрамина является отсутствие неприятных побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые могут снижать качество жизни и приверженность к лечению.

Также необходимо учитывать тот факт, что многие больные АГ с ожирением имеют сниженный фон настроения, склонны к депрессии. Учитывая механизм действия сибутрамина, близкий к антидепрессантам, можно ожидать повышения настроения и жизненного тонуса в целом у этой группы пациентов.

Препараты, применяемые для коррекции гипергликемии

Одним из проявлений МС является гипергликемия натощак и/или НТГ. Результаты крупных международных исследований DECODE и UKPDS убедительно доказали важную роль гипергликемии, особенно постпрандиальной, в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смертности у больных с НТГ. С другой стороны, адекватный контроль гликемии существенно снижал у этих больных сердечно-сосудистый риск.

В случае доминирования нарушений углеводного обмена в виде нарушения толерантности к углеводам или гипергликемии натощак, отсутствия достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий и высокой степени риска развития СД или атеросклероза показано добавление препаратов, влияющих на углеводный обмен (бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидаз).

Лечение гипергликемии натощак

Бигуаниды. Основными их свойствами являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать ИР и улучшать секрецию инсулина. В настоящее время применяется единственный препарат этого класса – метформин, так как было доказано, что он обладает минимальным риском развития лактацидоза.

Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов при его назначении. Это относится не только к больным СД, но и пациентам с нормогликемией. Повышение чувствительности тканей к инсулину в результате терапии метформином уменьшает гликемический индекс (ГИ), способствует снижению массы тела, уровня АД и улучшению функции эндотелия сосудов у больных с ожирением и АГ.

Наряду с действием метформина на углеводный обмен он также оказывает и благоприятное влияние на липидный обмен. Метформин восстанавливает чувствительность гепатоцитов к инсулину и приводит к снижению продукции в печени холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), следствием чего является снижение уровня ТГ. Благоприятное влияние на метаболизм липидов плазмы обусловлено гиполипидемическим и антиатерогенным действием метформина. Снижая концентрацию, окисление свободных жирных кислот (СЖК) (на 10-17% и 10-30% соответственно) и активизируя их реэстерификацию, метформин не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует профилактике прогрессирования нарушений секреции инсулина у больных с МС. В целом, нормализация концентрации СЖК приводит к устранению эффектов липотоксичности на всех уровнях, включая печень, жировую и мышечную ткань и островки Лангерганса. Лечение метформином ассоциируется с позитивными изменениями в липидном спектре: снижением концентрации ТГ на 10-20%, ХС ЛПНП – на 10% и повышением концентрации ХС ЛПВП на 10-20% . Восстановление чувствительности гепатоцитов к инсулину приводит к снижению продукции в печени ХС ЛПОНП, следствием чего является снижение уровня ТГ.

Результаты исследования DPP (Diabetes Prevention Program) с участием 3 234 пациентов с высоким риском развития СД 2-го типа установили, что прием оригинального метформина снижал частоту развития СД 2-го типа на 31% по сравнению с плацебо.

Среди побочных эффектов метформина, таких как диарея и другие диспепсические расстройства, самым опасным является развитие лактацидоза, но при применении метформина риск его развития минимален – в 20 раз меньше по сравнению с другими бигуанидами, применяемыми ранее. Необходимо учитывать все противопоказания к назначению метформина. К ним относятся гипоксические состояния: сердечная, коронарная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем.

Лечение метформином инициируют с 500-850 мг, принимаемых вечером во время еды или на ночь. Поддерживающая дозировка по 500-850 мг 1-3 раза в день.

Лечение МС метформином в сочетании с нефармакологическими методами не только улучшает тканевую чувствительность к инсулину, но и положительно влияет на многочисленные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, замедляя развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса.

Тиазолидиндионы. Это относительно новый класс препаратов, действие которых направлено на снижение ИР в тканях, главным образом мышечной и жировой. Тиазолидиндионы являются высокоаффинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (PPAR) типа гамма. Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрипцию значительного числа генов. PPAR-гамма играют важную роль в липидном метаболизме, процессах утилизации глюкозы, формировании ИР, образовании пенистых клеток и атерогенезе, а также в развитии СД и ожирения. Агонисты PPAR-гамма – тиазолидиндионы – повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови. Клиническая эффективность препаратов этой группы в контроле гипергликемии как при монотерапии, так и в сочетании с инсулином и другими сахаропонижающими препаратами подтверждена многочисленными клиническими исследованиями. В отличие от других пероральных сахаропонижающих препаратов, применение тиазолидиндионов не сопровождается повышением риска развития гипогликемии и побочных эффектов со стороны ЖКТ. Однако для тиазолидиндионов характерны некоторые специфичные побочные эффекты: периферические отеки и увеличение массы тела. В связи с этим назначение тиазолидиндионов пациентам с сердечной недостаточностью (СН) должно быть крайне осторожным. Если у больного имеется СН III функционального класса (ФК) по NYHA, лечение тиазолидиндионами следует начинать с минимальных дозировок: для розиглитазона – 2 мг. Последующее увеличение дозировок должно проходить под контролем массы тела и симптомов СН. У больных с СН III-IV ФК по NYHA от терапии тиазолидиндионами следует воздержаться.

Нарушение толерантности к глюкозе

Акарбоза. Одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и ИР, является акарбоза – представитель класса ингибиторов альфа-глюкозидаз. Исследование STOP-NIDDM наглядно продемонстрировало высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД 2-го типа у больных с НТГ. Главным итогом исследования
STOP-NIDDM явилось то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД 2-го типа был на 36% меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34%, инфаркта миокарда – на 91%, а любого зафиксированного сердечно-сосудистого события – на 49%. Результаты российского исследования «АПРЕЛЬ» продемонстрировали, что акарбоза позитивно воздействует на основные факторы сердечно-сосудистого риска – избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ.

Механизм действия акарбозы – обратимая блокада альфа-глюкозидаз (глюкомилазы, сахаразы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина.

Обычно первые 10-15 дней акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в день непосредственно до или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день с учетом переносимости. Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо уменьшить его дозу и строго соблюдать диету с ограничением углеводов. Противопоказаниями к назначению акарбозы являются заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы. Акарбозу не следует назначать лицам моложе 18 лет, во времая беременности и лактации.

Гиполипидемическая терапия МС

Дислипидемия (ДЛП) является одним из основных признаков МС и факторов риска раннего развития атеросклероза. Она может быть как следствием, так и одной из причин развития ИР вследствие снижения инсулинозависимого транспорта глюкозы. К назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только уровней ХС и ТГ, но и наличия или отсутствия ИБС или других основных ее факторов риска. У пациентов с ИР предпочтительнее использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как базируясь только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует клинически значимое поражение мозговых и коронарных артерий, невозможно добиться значимого успеха в увеличении выживаемости таких больных. У больных с МС и гиперлипидемией необходимо проводить стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений по системе SCORE. При риске более 5% рекомендовано более интенсивное вмешательство с назначением статинов, фибратов для достижения строгих целевых уровней показателей липидного обмена. Больным с МС в связи с высоким риском возникновения ИБС необходимо такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным с установленным диагнозом ИБС.

Статины. Широкое применение статинов при лечении ДЛП у больных с МС оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и хорошо переносятся. Статины уменьшают заболеваемость и смертность, связанную с ИБС, и общую смертность у больных СД 2-го типа существенно больше, чем у больных без СД, как продемонстрировано результатами крупного многоцентрового исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Study (HPS) показали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики. Достоверно снизилось число сердечно-сосудистых событий: острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно выражено было это снижение в группе больных с наличием ИР.

Статины не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами. Кроме того, согласно результатам ряда российских исследований, статины, в частности розувастатин, способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину. Розувастатин по сравнению с другими статинами оказывает значительно лучшее влияние на антиатерогенные фракции липопротеидов – в большей степени повышает уровень ХС ЛПВП. В исследовании COMETS продемонстрировано, что в эквивалентных дозах розувастатин эффективнее, чем аторвастатин, снижает ХС ЛПНП и при этом повышает ХС ЛПВП, нормализуя липидный профиль у пациентов с МС. За 6 недель терапии розувастатином в дозе 10 мг достоверно лучше снижался ХС ЛПНП в сравнении с аторвастатином по 10 мг: на 41,7 и 35,7% (p < 0,001) соответственно. При более длительном применении, в течение 12 недель, розувастатин в дозе 20 мг также показал достоверно более выраженное снижение ХС ЛПНП по сравнению с аторвастатином в дозе 20 мг: на 48,9 и 42,5% (p < 0,001) соответственно.

Лечение статинами начинают с небольших доз, постепенно титруя дозу до достижения целевых уровней показателей липидного обмена. Статины переносятся хорошо, однако могут вызывать диспепсические расстройства в виде запоров, метеоризма, болей в животе. В 0,5-1,5% случаев отмечается повышение уровней печеночных ферментов в крови. Превышение уровня верхней границы нормы в 3 раза хотя бы одного из печеночных ферментов является основанием для прекращения лечения. Через некоторое время, когда ферменты снизятся до нормальных значений, лечение можно возобновить, применяя меньшие дозы, либо назначить другой статин. В 0,1-0,5% случаев на фоне терапии статинами наблюдаются миопатии и миалгии. Самым опасным осложнением при приеме статинов является рабдомиолиз или распад мышечной ткани, что сопровождается повышением уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии. При подозрении на развитие рабдомиолиза применение статинов следует немедленно прекратить.

Фибраты. Способность фибратов снижать уровень ТГ, повышать уровень ХС ЛПВП и активность липопротеидлипазы, усиливать действие гипогликемических препаратов делает их ценными в лечении ДЛП при МС. Результаты многочисленных исследований показали, что применение фибратов снижает содержание общего ХС на 20-25%, ТГ – на 40-50% и повышает ХС ЛПВП на 10-15%, что значительно снижает риск развития инфарктов, инсультов и смерти, связанной с ИБС. В частности, фенофибрат повышает уровень ХС ЛПВП на 20%, снижает уровень ТГ на 44%, фракцию ЛПОНП – на 51%, уменьшая индекс атерогенности плазмы. В самом крупном контролируемом плацебо исследовании FIELD (9 795 больных СД 2-го типа) с использованием фенофибрата в течение 5 лет было продемонстрировано достоверное снижение не только макрососудистых (кардиоваскулярного риска на 27% у пациентов с ДЛП и на 19% в общей популяции; снижение количества нефатальных ИМ и операций реваскуляризации на 21%), а также и микрососудистых осложнений. В этом исследовании впервые были показаны положительные эффекты терапии фенофибратом на микроциркуляцию. При лечении фенофибратом было продемонстрировано достоверное снижение количества ампутаций на 47%, лазерного лечения диабетической ретинопатии на 30%, микроальбуминурии на 15%, случаев пролиферативной ретинопатии на 30%, макулопатии сетчатки на 31%, частоты прогрессирования существующей ретинопатии и необходимости первой лазерной терапии на 79%, а также частоты возникновения новых случаев ретинопатии.

Фибраты хорошо переносятся, однако в 5-10% случаев могут возникать диспепсические расстройства в виде запоров, диареи, метеоризма. Эти нежелательные явления, как правило, протекают в легкой форме и не требуют отмены лечения. Не рекомендуется принимать фибраты при желчнокаменной болезни. В исследовании FIELD количество нежелательных событий при приеме фенофибрата не отличалось от таковых в группе плацебо.

Никотиновая кислота. Никотиновая кислота оказывает сходное с фибратами действие на показатели липидного обмена, но ее длительное применение не может быть рекомендовано больным с ИР в связи с тем, что этот препарат может снижать толерантность к глюкозе, повышать уровень мочевой кислоты и усугублять ИР. Тем не менее, в некоторых случаях при неэффективности других комбинаций допускается использование никотиновой кислоты в дозе не более 2 г/сут при частом контроле глюкозы крови.

Секвестранты желчных кислот. Секвестранты желчных кислот не применяются в качестве препаратов первого выбора при лечении ДЛП у больных с МС, так как могут вызывать нежелательное повышение уровня ТГ у таких пациентов.

Антигипертензивная терапия

АГ при МС является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев его патогенеза. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике, профилактике и лечению АГ (2008), целевыми уровнями АД для всех категорий пациентов с АГ являются значения, не превышающие 140/90 мм рт. ст. у больных высокого и очень высокого риска, к которым относятся больные с МС и СД, – не выше 130/80 мм рт. ст.

Особенности патогенеза АГ при МС определяют показания и противопоказания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или отдельных их представителей.

Мочегонные препараты. Одним из основных механизмов развития АГ при МС является гиперволемия, возникающая вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Поэтому, безусловно, мочегонные препараты являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов, применяющихся при данной патологии.

К сожалению, несомненные преимущества этих антигипертензивных препаратов уравновешиваются такими нежелательными побочными эффектами при их назначении, как гипокалиемия, нарушение углеводного, липидного и пуринового обмена, снижение потенции.

Согласно результатам клинических наблюдений, все тиазидные диуретики в той или иной мере ухудшают углеводный обмен, особенно в больших дозах, или у лиц с наследственной предрасположенностью к СД. Диабетогенное действие тиазидных диуретиков выражается в повышении глюкозы крови, взятой натощак, гликированного гемоглобина, ухудшении толерантности к глюкозе, появлении клинических симптомов СД и даже некетонемической гиперосмолярной комы. Чем выше исходный уровень гликемии, тем в большей степени он повышается на фоне применения тиазидных диуретиков. На степень выраженности нарушения углеводного обмена при применении данного класса мочегонных препаратов влияют также длительность их применения и возраст больных. Начальные изменения показателей углеводного обмена проявляются при назначении гидрохлортиазида в дозе 25 мг/сут. У лиц молодого возраста нарушение толерантности к глюкозе выявляется, в среднем, после 5 лет непрерывного приема тиазидных мочегонных препаратов, а у больных старше 65 лет – в течение первых 1-2 лет приема препарата. У больных СД показатели гликемии ухудшаются в течение нескольких дней от начала приема тиазидных диуретиков, тогда как у пациентов с АГ без сопутствующего СД – через 2-6 лет непрерывного приема препарата. Тиазидные диуретики помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен могут оказывать и негативное действие на липидный обмен в виде повышения содержания в крови общего ХС и ТГ.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и т. д.) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию и развитие некетонемической комы. Влияние калийсберегающих диуретиков на углеводный и липидный обмен недостаточно изучено и к настоящему времени нет убедительных сведений об их неблагоприятном метаболическом действии. Однако применение данного класса мочегонных препаратов ограничено для применения у больных СД из-за высокого риска развития гиперкалиемии.

Тиазидоподобный диуретик хлорталидон, как было показано в ряде исследований, может вызывать НТГ и развитие некетонемической гиперосмолярной комы у пациентов с СД и без него.

Индапамид-ретард в российской многоцентровой программе «МИНОТАВР» (с участием 619 больных с МС и АГ) проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень АД, но и позитивно влиять на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена.

Для устранения негативных метаболических эффектов рекомендуется комбинировать их с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА).

Бета-блокаторы. Участие в патогенезе АГ при МС повышенной активности симпатической нервной системы (СНС) диктует необходимость применения β-блокаторов в лечении АГ у данной категории пациентов.

Неселективные β-блокаторы неблагоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. Кроме того, многие селективные β₁-блокаторы утрачивают свою селективность в больших дозах, их антагонизм проявляется и в отношении β₂-адренорецепторов. Такие β-блокаторы способны продлевать гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя β-адренорецепторы поджелудочной железы и, таким образом, тормозя высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные β-блокаторы приводят к повышенной атерогенности.

В последние годы были созданы высокоселективные β₁-блокаторы, которые практически лишены тех неблагоприятных побочных эффектов, которые ограничивали широкое применение данного класса препаратов у пациентов с нарушением углеводного и липидного обмена. Такими препаратами в настоящее время являются небиволол, бисопролол, метопролола сукцинат в форме замедленного действия и некоторые другие препараты.

В целом ряде контролируемых плацебо исследований было установлено, что высокоселективный β-адреноблокатор оригинальный бисопролол не оказывает негативного влияния на углеводный обмен: не было отмечено пролонгирования гипогликемических состояний глюкозы плазмы, повышения уровня глюкозы, гликированного гемоглобина и глюкозурии. Не было выявлено ни одного случая гипогликемии. Содержание холестерина и ТГ также существенно не меняется на фоне приема бисопролола. Терапия бисопрололом одинаково эффективна у пациентов молодого и пожилого возраста. Результаты этих исследований с уверенностью позволяют сделать вывод, что бисопролол безопасен для лечения АГ у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена любого возраста.

В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании MERIT-HF 985 пациентов из 3 991 с хронической СН II-IV ФК (NYHA) и фракцией выброса ЛЖ менее 40% имели СД. Метопролола сукцинат хорошо переносился и снижал риск госпитализаций у пациентов с СД больше, чем у больных без СД: на 37% (p = 0,026) против 35% (р = 0,002). Побочные эффекты чаще встречались в группе плацебо, чем в группе метопролола сукцината. Кроме того, ряд исследований с применением клэмп-теста продемонстрировали отсутствие влияния метопролола сукцината на чувствительность к инсулину у больных СД. Также не было выявлено существенного изменения показателей липидного обмена, что подтверждает безопасность применения метопролола сукцината у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена.

Особое место среди препаратов с β-блокирующим действием занимают препараты с вазодилатирующим эффектом. Важной особенностью небиволола является не только исключительно высокая β₁-селективность, но и влияние на продукцию оксида азота – одного из основных эндогенных вазодилататоров, – выработка которого снижена у этой категории пациентов. Выраженный вазодилатирующий эффект небиволола вследствие повышения NO-зависимой вазодилатации приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления и, таким образом, к улучшению чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулину. Этим обусловлено улучшение показателей углеводного и липидного обмена в виде достоверного снижения уровней глюкозы, общего ХС и ТГ, что было продемонстрировано в многочисленных зарубежных и российских исследованиях с участием более чем 9 тыс. пациентов. В контролируемом плацебо исследовании SENIORS число новых случаев СД 2-го типа в группе пациентов, принимавших небиволол, было меньше по сравнению с группой плацебо. Кроме того, небиволол обладает пролонгированным 24-часовым действием, что подтверждается высоким значением показателя Т/Р – 90% при однократном приеме. Его назначение не требует титрации дозы, так как 5 мг небиволола в сутки по данным ряда клинических исследований является наиболее оптимальной дозой. Исключение составляют пациенты в возрасте старше 65 лет с поражением почек. У этой категории пациентов стартовая доза препарата – 2,5 мг. В серии контролируемых исследований было показано, что частота побочных эффектов при назначении небиволола сопоставима с таковой в группе плацебо.

Карведилол, в отличие от β₁-селективных блокаторов, помимо β₁-адренорецепторов, блокирует также β₂- и α-адренорецепторы. Эффекты комбинированной β- и α-блокады проявляются в снижении общего и периферического сосудистого сопротивления. Это приводит к усилению периферического кровотока, улучшению почечной перфузии и повышению скорости клубочковой фильтрации, повышению чувствительности периферических тканей к инсулину. Типичные для β-блокаторов неблагоприятные эффекты на обмен глюкозы и липидов уменьшаются с помощью α₁-блокады.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Для лечения АГ у больных с МС предпочтением пользуются недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем) и дигидропиридиновые, не оказывающие влияние на активность СНС и автоматизм синусового узла (нифедипин ГИТС). С гипотензивной целью широко используются БКК с пролонгированным действием. В большом числе рандомизированных исследованиях подтверждена не только высокая антигипертензивная эффективность, но и безопасность БКК пролонгированного действия. В исследованиях INVEST, INSIGHT, NORDIL и HOT продемонстрировано положительное влияние БКК на уровень смертности, риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а в исследовании INVEST наблюдалось уменьшение числа новых случаев развития СД при терапии БКК. В результате исследования INSIGHT многолетняя терапия нифедипином ГИТС снизила риск развития СД и подагры. БКК обладают способностью уменьшать гипертрофию ЛЖ (TOHMS), а также оказывают антисклеротический эффект (VHAS).

ИАПФ. Препаратами выбора для лечения АГ у больных с МС являются иАПФ с доказанным метаболически нейтральным и органопротективным действием. Преимуществом иАПФ является их нейтральное действие на углеводный и липидный обмен. Результаты крупных многоцентровых исследований ASCOT и HOPE установили снижение заболеваемости СД у больных, получавших данные препараты.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Механизм антигипертензивного действия блокаторов рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) заключается в селективной блокаде рецепторов ангиотензина II первого типа. Считается, что именно такое воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной блокады этой системы.

Одно из отличий БРА от иАПФ состоит в том, что они не влияют на брадикининовую систему, поэтому для них нехарактерны такие побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек, возникновение которых связывают с повышенным уровнем брадикинина.

Поскольку действие данного класса препаратов связано с подавлением активности РААС, так же как и у иАПФ, показания и противопоказания к их назначению одинаковы.

БРА обладают выраженным нефропротективным эффектом. У больных СД 2-го типа БРА улучшают функцию почек, снижая протеинурию и улучшая почечную гемодинамику. В отношении липидного обмена БРА нейтральны.

Некоторые липофильные БРА обладают дополнительным свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный обмен за счет агонизма к PPAR-гамма рецепторам. Самой высокой активностью взаимодействия с PPAR-гамма рецепторами обладает телмисартан, в результате применения которого достоверно повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшаются показатели углеводного и липидного обмена, а также снижается масса тела. Кроме того, крупное многоцентровое исследование ONTARGET показало, что телмисартан так же эффективен по всем параметрам и степени снижения сердечно-сосудистого риска, как иАПФ, но лучше переносится. В исследовании ALPIN назначение кандесартана больным с АГ в сравнении с терапией β-блокатором атенололом было метаболически нейтральным и достоверно реже приводило к возникновению МС и СД. В многоцентровом проспективном рандомизированном открытом исследовании HIJ-CREATE с участием 2 049 пациентов в 14 центрах по всей Японии с острым коронарным синдромом (35,3%) и первичным инфарктом миокарда (38,0%) соответственно слепым методом оценивали конечные точки, включавшие коронарную реваскуляризацию и впервые возникший СД. В группе кандесартана частота возникновения впервые возникшего СД была ниже на 63% (p = 0,027) по сравнению с группой, получающей стандартную терапию.

В исследованиях LIFE, VALUE, CHARM и других назначение БРА достоверно уменьшало риск развития СД 2-го типа.

Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР). Больным с метаболическими нарушениями эта группа препаратов показана в связи с их свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен. Кроме того, они обладают выраженным кардиопротективным действием, способностью уменьшать гипертрофию ЛЖ, уступающей только иАПФ. В многоцентровом исследовании «АЛМАЗ» у больных с МС и СД, получавших монотерапию моксонидином, наряду с достаточным гипотензивным эффектом значимо повышалась чувствительность периферических тканей к инсулину. Причем эти результаты были сопоставимы с эффектом сахаропонижающего препарата метформина. Повышение чувствительности к инсулину сопровождалось уменьшением гиперинсулинемии и гипергликемии как натощак, так и постпрандиального уровня. Вследствие этих изменений отмечалось снижение массы тела. Аналогичные результаты в отношении снижения веса и лептина были получены в исследовании CAMUS, в котором принимали участие более 4 тыс. пациентов с МС и СД. Моксонидин можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, включая сердечные гликозиды, другие антигипертензивные средства, например диуретики, сахаропонижающие препараты, принимаемые перорально. В исследовании, проводившемся с использованием препаратов, представляющих каждую из указанных выше групп (дигоксин, гидрохлортиазид, глибенкламид), не выявлено значительного фармакокинетического взаимодействия с моксонидином.

Альфа-адреноблокаторы. Альфа-адреноблокаторы имеют целый ряд преимуществ для лечения АГ у больных с МС. Они обладают способностью снижать ИР, улучшать углеводный и липидный обмен. Однако применение α-адреноблокаторов может вызывать постуральную гипотензию, в связи с чем целесообразно их комбинировать с приемом β-адреноблокаторов.

Комбинированная антигипертензивная терапия у больных с МС

Преимущества комбинированной терапии у больных с МС. Одной из групп пациентов с АГ, которым можно назначить комбинированную антигипертензивную терапию сразу после установления повышенного уровня АД, являются пациенты с МС и СД 2-го типа. Известно, что течение АГ у этой группы больных отличается большой «рефрактерностью» к проводимой антигипертензивной терапии и более ранним поражением органов-мишеней. Назначение только одного антигипертензивного средства у этих пациентов редко позволяет достичь желаемого результата.

Таким образом, рациональная комбинированная терапия позволяет достигать хорошего гипотензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и абсолютной безопасностью лечения.

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов для больных с МС:
• иАПФ + БКК;
• иАПФ + АИР;
• иАПФ + диуретик;
• БРА + БКК;
• БРА + диуретик;
• β- + α-блокаторы.

Антиагрегантная терапия

У пациентов с МС снижается активность фибринолитической системы, что связано с повышением концентрации и активности ИАП-1. Как показали результаты ряда исследований, к повышению продукции ИАП-1 приводят ИР, ГИ, гипергликемия, ожирение, гипертриглицеридемия, фактор некроза опухоли-α и трансформирующий фактор роста-β, вырабатываемые адипоцитами висцеральной жировой ткани. Эти изменения определяют необходимость назначения антиагрегантной терапии больным с МС. Согласно рекомендациям ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ (2008), пациентам с МС и контролируемой АГ необходимо назначать аспирин.

Алгоритм лечения больных с МС

Учитывая все вышеописанное, можно предложить следующую схему лечения больных с МС. Выбор тактики ведения больных с МС должен быть индивидуальным в зависимости от степени ожирения, наличия или отсутствия АГ и других проявлений МС. У больных с АГ необходимо оценить степень сердечно-сосудистого риска, которая будет служить основанием для выбора тактики лечения. Согласно рекомендациям ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ (2008), для оценки сердечно-сосудистого риска следует определить степень АГ и наличие факторов риска, ассоциированных клинических состояний и поражения «органов-мишеней». В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по АГ (2007), а также в рекомендациях ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ (2008) МС внесен в систему стратификации сердечно-сосудистого риска наряду с СД. У больных с АГ и МС сердечно-сосудистый риск оценивается как высокий или очень высокий.

У больных с МС и нормальным уровнем АД лечение должно включать немедикаментозные мероприятия, а при наличии показаний – медикаментозное лечение ожирения и коррекцию метаболических нарушений. Кроме того, необходимо регулярно контролировать уровень АД.

В случаях, когда риск оценивается как высокий или очень высокий, необходимо незамедлительное назначение комбинации антигипертензивных препаратов на фоне терапии, направленной на устранение таких симптомов, как абдоминальное ожирение, ИР, гипергликемия, ДЛП, которые являются и самостоятельными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Пациентам с МС, выраженной ДЛП и при наличии показаний необходимо присоединение гиполипидемической терапии наряду с гипотензивной.

Заключение

Использование предложенных алгоритмов позволит оптимизировать лечение больных с МС. Влияя только на один из компонентов МС, можно добиться заметного улучшения за счет компенсации изменений в других звеньях его патогенеза. Например, снижение веса вызовет снижение уровня АД и нормализацию метаболических нарушений, а гипогликемическая терапия наряду с компенсацией углеводного обмена приведет к снижению уровня АД и улучшению показателей липидного обмена. Гиполипидемическая терапия может способствовать повышению чувствительности тканей к инсулину и улучшению показателей углеводного обмена. Грамотно подобранная гипотензивная терапия помимо основного действия нередко улучшает показатели углеводного, липидного обмена и повышает чувствительность тканей к инсулину. Эффективность лечения во многом зависит от глубокого понимания врачом природы МС и знания основных и дополнительных механизмов действия лекарственных препаратов, применяемых для его лечения.

Статья печатается в сокращении.

С полным текстом можно ознакомиться на сайте www.cardiosite.ru