Разделы: Зарубежный опыт |

Эффективность и безопасность розувастатина в лечении дислипидемии

P. Rubba, G. Marotta, M. Gentile 1

Новый препарат – розувастатин
В течение последних 20 лет были накоплены доказательства значительного уменьшения кардиоваскулярного риска при использовании статинов (ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы – ГМГ-КоА-редуктазы) для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В целом, уменьшение риска основных сердечно-сосудистых событий (ССС) на 21% связано со снижением уровня ЛПНП на каждые 1 ммоль/л (39 мг/дл) [1]. Тем не менее, несмотря на терапевтический успех, риск ССС остается высоким. Это служит научной и социально-медицинской основой для разработки новых препаратов и подходов, направленных на снижение в популяции все еще высокого кардиоваскулярного риска.

Розувастатин представляет собой синтетический статин, имеющий преимущества в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами. Розувастатин в большей степени взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой, имея высокую аффинность к активному центру этого энзима. Розувастатин – вещество относительно гидрофильное, селективно поглощается клетками печени, где сохраняет свою активность. Этот препарат имеет наиболее длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 (СYР 450) без значимого вовлечения изофермента 3А4, результатом чего является отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий розувастатина и других препаратов, которые ингибируют энзимы СYР 450 [2, 3].

Безопасность и переносимость
Благоприятное влияние статинов хорошо изучено. Тем не менее, липидснижающие препараты могут вызывать миопатию, даже рабдомиолиз, риск которых повышается при определенных взаимодействиях. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде, а его плазменные концентрации существенно не повышаются ингибиторами цитохрома.

Другие клинически значимые взаимодействия все же возможны. Ингибирующие влияния циклоспорина и гемфиброзила на билиарную экскрецию статинов объясняют повышение плазменной концентрации последних и, с учетом фармакодинамических факторов, повышенный риск миотоксичности при сочетанном применении этих препаратов. В дополнение ингибиторы печеночных транспортеров могут уменьшать соотношение польза/риск для статинов путем нарушения их проникновения в гепатоциты, то есть непосредственно в место их действия [5-7].

Так, экспозиция розувастатина существенно увеличивалась у реципиентов трансплантатов, которые получали иммуносупрессорную терапию, в частности циклоспорин. Вероятно, механизм этого лекарственного взаимодействия обусловлен угнетением циклоспорином OАTР-С-опосредуемого печеночного захвата статина. Поэтому сочетано назначать эти препараты следует с осторожностью [8].

Безопасность и переносимость розувастатина в диапазоне доз 5-40 мг оценивалась у 12 400 пациентов в ходе 2-й и 3-й фазы мультинациональной программы клинических исследований, что выражается в 12 212 пациенто-лет непрерывного применения розувастатина. Для оценки побочных реакций и лабораторных данных проводили анализ интегрированной базы данных. В контролируемых клинических исследованиях оценивался профиль безопасности розувастатина (5-40 мг), который оказался аналогичным таковому для других статинов: аторвастатина (10-80 мг), симвастатина (10-80 мг) и правастатина (10-40 мг).

Клинически значимые повышения уровня аланинаминотрансферазы (в 3 раза выше нормы) и креатинкиназы (КК) (в 10 раз выше нормы) встречались нечасто (Ј 0,2%) как в группе розувастатина, так и при использовании статинов сравнения. Миопатия (КК в > 10 раз выше нормы + мышечные симптомы), которая, вероятно, была обусловлена терапией, имела место примерно в 0,03% случаев среди пациентов, принимавших розувастатин в дозе до 40 мг. Частота протеинурии была сравнима с таковой при терапии другими статинами, но это не позволяло прогнозировать развитие острого или хронического заболевания почек. При использовании розувастатина в дозе 5-40 мг не было зарегистрировано ни смертельных случаев, обусловленных приемом препарата, ни рабдомиолиза [10].

Одной из основных причин, по которым пациенты перестают принимать статины, являются миалгии без повышения уровня КК. Данные систематических обзоров, метаанализов, клинических и обсервационных исследований и постмаркетинговых наблюдений указывают на то, что статин-ассоциированная миалгия встречается примерно у 5% пациентов, в то время как миопатия и рабдомиолиз – у 0,1% и 0,01% соответственно. В случае миалгии пациентам рекомендуют: определение и мониторинг уровня КК; уменьшение дозы, отмену препарата или переоценку ситуации; альтернативное лечение [11].

Патология сухожилий на фоне статинотерапии встречается относительно редко. Врач, назначающий статин, должен помнить о вероятности развития этих осложнений, в частности у пациентов с повышенным риском (физические нагрузки, сочетанное применение с препаратами, повышающими токсичность статинов и др.) [12].

Как и при лечении другими статинами, при приеме розувастатина серьезные побочные эффекты, включающие патологические изменения печени и скелетных мышц, встречаются редко. Их риск повышается при назначении больших доз и при сочетании с препаратами, которые имеют общие пути метаболизма. Если статинотерапия в средней дозе не приводит к желаемому эффекту (адекватному снижению ЛПНП), то дозу статина титруют или назначают комбинацию средств. При этом тщательно мониторируют вероятность побочных реакций либо назначают более эффективный статин (розувастатин или аторвастатин). Выбор базируется на необходимой степени снижения уровня липидов, безопасности, стоимости и комплайенсе [10].

Доза, титрование и цели
Степень снижения ЛПНП является важной составляющей для достижения целевого уровня в соответствии с современными рекомендациями. У пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), согласно NСEР III (США), целевой уровень ЛПНП составляет < 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), по европейским критериям – < 116 мг/дл (3 ммоль/л). По данным доступных клинических исследований, нет оснований считать, что достижение и поддержание таких низких целевых уровней ЛПНП приводит к повышению побочных эффектов. Среди более эффективных статинов именно розувастатин позволяет добиться целевого уровня ЛПНП у большинства пациентов [14].

У пациентов с очень высоким кардиоваскулярным риском благоприятный эффект отмечается при достижении уровня ЛПНП < 70 мг/дл (1,81 ммоль/л). В этой связи были внесены изменения в рекомендации NСEР III. Для достижения таких целей и значительного снижения уровня ЛПНП требуется более агрессивное лечение. Поэтому особенно в таких случаях терапию следует начинать с более эффективного статина – розувастатина или аторвастатина. Эти препараты продемонстрировали безопасность даже при использовании высоких доз. По данным долгосрочных клинических испытаний, частота миопатии составляла < 0,1%, рабдомиолиза – < 0,01% [15].

Розувастатин появился на рынке позже других статинов и поэтому в большинстве клинических исследований использовался аторвастатин как контрольный более эффективный препарат. В рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании сравнивали эффективность в снижении уровня ЛПНП аторвастатина и розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией и высоким риском ИБС. Оказалось, что на 12-й неделе терапии розувастатин в дозе 10 мг достоверно в большей степени снижал уровень ЛПНП, чем аторвастатин в дозе 10 мг (47% и 35% соответственно). Следовательно, большее число пациентов, получавших розувастатин, достигли целевых уровней ЛПНП, при этом влияние обоих препаратов на уровень триглицеридов (ТГ) было одинаковым [16]. Также отмечалось одновременное снижение уровней не-липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина В [17]. Через 6 недель терапии розувастатином в различных дозах уровень холестерина не-ЛПВП снижался на 42-51%, аполипопротеина В – на 37-45%. Был предложен целевой уровень аполипопротеина В 90 мг/дл [18].

В мультинациональном исследовании, в котором приняли участие 3 140 пациентов с ИБС, атеросклерозом и сахарным диабетом 2-го типа (СД), оценивали эффективность перевода на низкие дозы розувастатина с терапии аторвастатином, симвастатином и правастатином. Эффективность терапии оценивали прежде всего по количеству пациентов, достигших целевого уровня ЛПНП < 116 мг/дл (3 ммоль/л) на 16-й неделе (в соответствии с Европейскими рекомендациями). Отмечено, что перевод на розувастатин 10 мг позволил пациентам значительно лучше достичь целевого уровня ЛПНП по сравнению с теми пациентами, которые продолжили лечение аторвастатином 10 мг (86% vs. 80%), симвастатином 20 мг (86% vs. 72%) и правастатином в дозе 40 мг (88% vs. 66%). Большее количество пациентов достигли целевого уровня ЛПНП при переводе на розувастатин в дозе 20 мг по сравнению с группой лечения аторвастатином 20 мг (90% vs. 84%). Подобные результаты получены в достижении комбинированной цели по уровням ЛПНП и общего холестерина согласно Европейским рекомендациям и NCEP III [19].

Эффективность применения розувастатина изучали у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией, которые имели относительную резистентность к липидснижающим препаратам. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГСГ) является наследственным заболеванием, ассоциированным с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском развития ранней ИБС. В исследовании сравнивали эффективность розувастатина и аторвастатина в снижении уровня ЛПНП у пациентов с ГСГ: 623 пациента были рандомизированы на 2 группы для лечения в дозе 20 мг аторвастатином (187 пациентов) или розувастатином (436 пациентов) и форсированным титрованием дозы с 6-недельными интервалами до 80 мг/сут. На 18-й неделе терапии розувастатином отмечалось более значительное снижение уровня ЛПНП (-57,9% vs. -50,4%) и повышение ЛПВП (12,4% vs. 2,9%), чем при терапии аторвастатином. Кроме того, лечение розувастатином приводило к существенно большему снижению уровня аполипопротеина В и повышению уровня аполипопротеина А-I. Большее число пациентов с ГСГ и ИБС достигли целевого уровня (по NСEР III) ЛПНП < 100 мг/дл (< 2,6 ммоль/л) на фоне приема розувастатина в дозе 40 мг и 80 мг, чем при приеме аторвастатина в дозе 80 мг (17%, 24% и 4,5% соответственно). Средний уровень С-реактивного протеина (СРП) снизился на 33% и 34% соответственно при лечении розувастатином 80 мг и аторвастатином 80 мг [20].

В другом мультицентровом исследовании оценивали эффективность и безопасность фиксированной дозы розувастатина 40 мг у 1 380 пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией, включая ГСГ. Взрослые пациенты с уровнем ЛПНП натощак 190-260 мг/дл и уровнем ТГ < 400 мг/дл получали розувастатин в дозе 40 мг в течение 48-96 недель. На 12-й неделе 83% пациентов достигли целевых уровней ЛПНП по NСEР АTР III, которые поддерживались в течение 2-4 лет. На 4-м году уровень ЛПНП был снижен на 54%, а ЛПВП – повышен на 13%.

Как было показано ранее, терапия розувастатином оказывает благоприятное влияние на уровень ЛПВП, который является независимым маркером кардиоваскулярного риска. Такое исследование проводили у пациентов с метаболическим синдромом (МС), который по своей сути является сочетанием кардиоваскулярных факторов риска, включая снижение уровня ЛПВП. В рost hoc анализе данных 6-недельного рандомизированного открытого сравнительного исследования в параллельных группах (STELLАR – Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Аcross doses to Rosuvastatin) оценивали влияние терапии розувастатином и аторвастатином на уровень липидов плазмы у пациентов с гиперхолестеринемией (ЛПНП 160-250 мг/дл, ТГ – < 400 мг/дл), которые имели 3-5 критериев МС по NСEР III. Из 2 268 пациентов 811 соответствовали критериям МС. В группе лечения розувастатином в дозе 40 мг снижение ЛПНП достигло 55%. У пациентов с МС уровень ТГ снизился на 22-34% на фоне терапии розувастатином и на 23-33% – аторвастатином. При лечении розувастатином отмечалось повышение уровня ЛПВП на 8-11% и на 5-9% соответственно при использовании розувастатина [22].

Точный механизм повышения уровня ЛПВП при лечении розувастатином остается неясным. Чтобы выяснить этот вопрос, в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 12 пациентам с МС назначали плацебо, 10 или 40 мг/день розувастатина в течение 5-недельных периодов с 2-недельными периодами вымывания (применение плацебо) между последовательными периодами применения терапии.

По сравнению с плацебо отмечалось значительное дозозависимое увеличение концентрации ЛПВП, размера частиц ЛПВП, доли ЛПВП, содержащих аполипопротеин-1. Повышение концентрации аполипопротеина-1 было связано со значительным дозозависимым снижением концентрации ТГ и уменьшением катаболизма аполипопротеина-1 при неизменном уровне его продукции. Таким образом, розувастатин вызывает дозозависимое повышение уровня ЛПВП, аполипопротеина-1 у пациентов с МС. Ремоделирование ЛПВП-частиц и уменьшение катаболизма аполипопротеина-1 может быть причиной снижения уровня ТГ [23].

В другом исследовании сравнивали влияние 6-недельной терапии розувастатином в дозе 40 мг и аторвастатином по 80 мг на ЛПВП у 306 пациентов с гиперлипидемией. В более ранних исследованиях было показано, что повышение уровней крупных a-1 и a-2 ЛПВП уменьшает риск ИБС и предупреждает прогрессирование коронарного атеросклероза. В этом исследовании прием обоих препаратов приводил к существенному повышению концентрации крупных a-1 ЛПВП и снижению уровня мелких пре-b-1 ЛПВП. Однако повышение уровня крупных частиц 2-го типа было более выражено при терапии розувастатином по сравнению с аторвастатином (a-1 – 24% vs. 12%,a-2 – 13% vs. 4% соответственно). Повышение a-1 и a-2 частиц коррелировало с увеличением концентрации ЛПВП, в то время как уменьшение пре-b-1 – со снижением уровня ТГ. В популяции с низким уровнем ЛПВП (40 мг/дл у мужчин, 50 мг/дл у женщин, n = 90) повышение уровня a-1 составило 32% при лечении розувастатином vs. 11% при применении аторвастатина, увеличение a-2 на 21% vs. 5% соответственно. Таким образом, и розувастатин, и аторвастатин в максимальных дозах благоприятно влияют на профиль ЛПВП, при этом розувастатин является более эффективным по сравнению с аторвастатином [24].

Влияние розувастатина на концентрации богатых ТГ липопротеинов и ЛПВП изучалось у пациентов с комбинированной дислипидемией и инсулинорезистентностью до и после 3-месячной терапии гемфиброзилом (1 200 мг/сут) или розувастатином (40 мг/сут). При этом оценивали: концентрацию глюкозы в конце 180-минутной инфузии октреотида, инсулина и глюкозы; концентрации липидов, липопротеинов и аполипопротеинов натощак; суточные уровни глюкозы, инсулина, ТГ и остаточного холестерина липопротеинов после завтрака и обеда.

Две группы были исходно сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела и показателям углеводного и липидного обмена. Ни розувастатин, ни гемфиброзил не улучшали чувствительность тканей к инсулину и соответственно не снижали суточный уровень глюкозы и концентрацию инсулина у инсулин-резистентных пациентов с комбинированной дислипидемией, однако оба препарата приводили к значительному снижению концентрации ТГ натощак. Только розувастатин значимо снижал уровень ЛПНП, аполипопротеина В-100, аполипопротеина С-ІІІ, соотношение аполипопротеин В-100/аполипопротеин А-І и повышал уровень аполипопротеина А-І, измеренных натощак. Степень улучшения и тощаковой, и постпрандиальной остаточной концентрации липопротеинов холестерина была значительно больше (р < 0,05) у пациентов, принимавших розувастатин [25].

Мелкие плотные ЛПНП (мпЛПНП) представляют собой высокоатерогенную фракцию ЛПНП, уровень которой часто повышен у пациентов с гипертриглицеридемией. В открытом исследовании с помощью post hoc субанализа проведено сравнение эффективности влияния суточных доз розувастатина 40 мг и аторвастатина 80 мг на уровень мпЛПНП после 6 недель терапии у 271 пациента с гиперлипидемией. Установлено, что розувастатин более эффективен (р < 0,01) в снижении уровня мпЛПНП, чем аторвастатин (-53% vs. -46% соответственно) и оба препарата вызывают схожее снижение уровня ТГ (-24% vs. -26%) [25].

Статины снижают уровень СРП в дополнение к уменьшению уровня ЛПНП, что еще в большей мере уменьшает сердечно-сосудистый риск. В исследовании у 509 пациентов с СД 2-го типа сравнивали эффективность розувастатина и аторвастатина в достижении комбинированной цели – уровня ЛПНП < 70 мг/дл и СРП < 2 ммоль/л. Оба препарата эффективно снижали концентрации СРП по сравнению с исходным уровнем, однако в группе лечения розувастатином, в отличие от аторвастатина, большее число пациентов достигли комбинированной конечной точки ЛПНП < 70 мг/дл и СРП < 2 ммоль/л (58% vs. 37% соответственно, р < 0,001). Таким образом, применение розувастатина или аторвастатина у пациентов с СД 2-го типа эффективно уменьшает концентрацию СРП, в то время как розувастатин снижает уровень ЛПНП значительно лучше, чем аторвастатин [27].

Применение статинов связывают с уменьшением риска тромбообразования и снижением активности тромбоцитов, что было продемонстрировано как в исследованиях у животных, так и in vitro. В исследовании 70 пациентам с МС, которые не принимали антитромбоцитарные препараты, назначали один из 6 статинов в течение 6 недель (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин или симвастатин) в стартовых дозах либо не назначали ничего. Розувастатин и другие статины ингибировали активность тромбоцитарного РАR-1 тромбинового рецептора, который играет ключевую роль в регуляции тромбоцитарной активности и формировании тромбина [28].

В рандомизированном открытом мультицентровом исследовании SOLАR (Satisfying Optimal LDL-C ATP III goals with Rosuvastatin), которое проводилось в 145 центрах США, мужчинам и женщинам с высоким риском развития ИБС назначали стартовые дозы розувастатина (10 мг), аторвастатина (10 мг) или симвастатина (20 мг) в течение 6 недель. Тем пациентам, которые не достигали уровня ЛПНП < 100 мг/дл к 6-й неделе, дозу удваивали и наблюдали в течение последующих 6 недель. В целом, 1 632 пациента были рандомизированы на три группы лечения. Спустя 12 недель 76% пациентов, принимавших розувастатин, достигли целевого уровня ЛПНП по сравнению с 58% и 53% пациентов, получавших аторвастатин и симвастатин. Побочные эффекты встречались с одинаковой частотой во всех группах и только 3% из всей популяции пациентов прекратили лечение из-за побочных явлений. Не было случаев миопатии, клинически значимых изменений функции почек, вызванных приемом препаратов, редко отмечалось повышение уровня трансаминаз [29].

Лечение статинами снижает уровень ЛПНП и риск ИБС, однако существенно влияет на бюджет здравоохранения. В США провели сравнение эффективности затрат на лечение розувастатином, аторвастатином, правастатином и симвастатином для снижения уровня ЛПНП и достижения цели лечения по NCEP III на основании данных исследования STELLАR. Розувастатин оказался наиболее экономически выгодным (cost-effective) статином [30].

Новая цель (ЛПНП < 70 мг/дл), согласно NСEР III, для пациентов группы очень высокого риска может быть труднодостижимой при использовании диеты и доступных на сегодня препаратов. В 16-недельном мультинациональном исследовании участвовали 1 993 пациента высокого риска, которым назначали розувастатин в дозе 20 мг, аторвастатин 10 мг или 20 мг, симвастатин 20 мг или 40 мг в течение 8 недель с последующим переводом на лечение низкими или эквивалентными в миллиграммах дозами розувастатина в течение еще 8 недель. Установлено, что значительно больше пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска достигли терапевтической цели после переключения на розувастатин с приема аторвастатина и симвастатина [31].

Монотерапия не всегда позволяет достичь рекомендуемых целевых уровней ЛПНП у некоторых пациентов группы высокого риска. Проведенное исследование, в котором оценивалась эффективность и безопасность терапии розувастатином в дозе 40 мг и его комбинации с эзетимибом 10 мг, продемонстрировало достижение целевого уровня по АTР III ЛПВП < 100 мг/дл у 94% пациентов при комбинированной терапии и у 79,1% – при монотерапии; ЛПВП < 70 мг/дл – 79,6% и 35% соответственно; и в целом уменьшение концентрации ЛПВП на 69,8% при использовании комбинированной терапии и – на 57,1% – при монотерапии [32].

Сосудистые исследования
Симптомы заболевания появляются обычно уже на поздней стадии атеросклероза: патологические сосудистые изменения выявляются до развития явной клинической картины заболевания, и стабилизация уязвимой бляшки, как считается, позволяет предотвратить возможные ССС. Поэтому для оценки влияния липидснижающей терапии на сосудистую систему используют именно сосудистые конечные точки. Розувастатин также изучался в контролируемых клинических исследованиях по сосудистым конечным точкам.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: Аn Evaluation of Rosuvastatin) определяли, вызывает ли лечение статинами замедление прогрессирования и/или регресс атеросклероза (на основании показателя толщины комплекса интима-медиа [ТКИМ]) у лиц с низким риском по Фремингемской шкале (ФШР) и субклиническим атеросклерозом. Исследование проводилось в 61 центре Европы и США с участием 984 человек (средний возраст – 57 лет), у которых единственным фактором риска был возраст или 10-летний риск по ФШР < 10%, небольшое утолщение комплекса интима-медиа (1,2-3,5 мм), повышенный уровень ЛПНП (в среднем 154 мг/дл). Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг или плацебо в течение 2 лет.

Изменения ТКИМ оценивали при помощи ультразвукового исследования (УЗИ) в В-модальном режиме в 12 каротидных сегментах на уровне общей сонной артерии, ее бифуркации и внутренней сонной артерии.

В группе розувастатина средний уровень ЛПНП снизился с 155 мг/дл до 78 мг/дл, то есть в среднем на 49%. Изменения максимальной ТКИМ составили -0,0014 мм/год в группе розувастатина и +0,0131 мм/год в группе плацебо. В целом, у людей среднего возраста с риском по ФШР < 10% и субклиническим атеросклерозом терапия розувастатином по сравнению с плацебо в течение 2 лет значительно уменьшила степень прогрессирования атеросклероза [33].

Для того чтобы в большей мере изучить влияние розувастатина на каротидный атеросклероз, в рандомизированном двойном слепом исследовании ORION применяли неинвазивную визуализацию с помощью МРТ для изучения морфологии и состава атеросклеротической бляшки. Выполняли 1,5-Т МРТ в начале и через 24 месяца после терапии розувастатином. На 2 группы были рандомизированы 43 пациента (ЛПНП натощак 100-250 мг/дл, каротидный стеноз 16-79% по данным дуплексного сканирования): первая принимала розувастатин в низкой дозе 5 мг, вторая – в высокой дозе 40/80 мг. У пациентов с гиперхолестеринемией средней тяжести терапия розувастатином привела к относительному уменьшению богатого липидами некротического ядра бляшки без существенного изменения количества бляшек в течение 2 лет [34].

Таким образом, результаты этого исследования, как и предыдущего, поддерживают концепцию, что длительное лечение розувастатином приводит к стабилизации атеросклеротических бляшек.

Проведенные ранее исследования с использованием внутрисосудистого УЗИ (ВСУЗИ) показали замедление или стабилизацию атеросклеротического процесса на фоне статинотерапии, но не предоставили убедительных доказательств регрессии по показателю относительного объема атеромы – наиболее точного показателя ВСУЗИ для оценки прогрессирования и регресса заболевания.

С целью определения, может ли интенсивная терапия статинами приводить к регрессу коронарного атеросклероза, было разработано проспективное открытое исследование АSTEROID (А Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Сoronary Аtheroma Вurden), которое проводилось в 53 центрах США, Канады, Европы и Австралии.

После 24 месяцев результаты серийных ВСУЗИ у 349 пациентов были доступны анализу. На фоне интенсивной терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут удалось достичь среднего уровня ЛПНП 60,8 мг/дл и повышения ЛПВП на 14,7%, что привело к существенному регрессу атеросклероза, что оценивалось по всем изучаемым показателям ВСУЗИ [35].

В этом же исследовании использовали коронароангиографию и определяли в процентах степень сужения и минимальный просвет коронарных артерий и их основных ветвей на разных уровнях (до 10 сегментов), причем исходно стеноз составлял > 25%. Для каждого пациента рассчитывали средние показатели пораженных участков в начале и в конце исследования. В целом, у 292 пациентов выявлено 613 стенозов.

Терапия розувастатином в течение 24 месяцев привела к снижению среднего уровня ЛПНП до < 70 мг/дл на фоне существенного повышения ЛПВП, а также вызвала регресс атеросклероза в виде уменьшения относительного диаметра стеноза и увеличения диаметра просвета сосуда по данным коронарографии у пациентов с ИБС [36].

Влияние розувастатина на клубочковую фильтрацию может рассматриваться как доказательство терапевтической эффективности по конечной микрососудистой точке.

Чтобы оценить влияние краткосрочной терапии розувастатином на рассчитанную скорость клубочковой фильтрации (СКФ), анализировали данные Rosuvastatin Сlinical Development Рrogram. Отобраны данные 13 исследований, в которых 3 956 пациентов принимали розувастатин (в дозах 5-40 мг), и на 6-й и 8-й неделе терапии у них определяли креатинин сыворотки. СКФ рассчитывали по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Отмечали существенное увеличение СКФ на фоне приема любых доз розувастатина (от +0,9 до +3,2 мл/мин на 1,73 м2). Дальнейший анализ 5 слепых плацебо-контролируемых исследований (525 пациентов) показал повышение СКФ от +0,8 мл/мин на 1,73 м2 у всех пациентов, получавших розувастатин; при этом в группе плацебо показатель составил -1,5 мл/мин на 1,73 м2.

Повышение СКФ у пациентов, получавших розувастатин, соотносилось со всеми основными демографическими и клиническими подгруппами, включая пациентов с протеинурией и СКФ в начале исследования < 60 мл/мин на 1,73 м2), а также пациентов с гипертензией и/или диабетом. В заключение следует отметить, что эти результаты соответствуют данным других исследований, согласно которым длительная терапия розувастатином имела тенденцию повышать СКФ [37].

Одним из вероятных механизмов такого благоприятного сосудистого эффекта розувастатина является улучшение эндотелиальной функции. Повышенные плазменные концентрации асимметричного диметиларгинина (АDMА) связаны с уменьшением эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с гиперхолестеринемией. Было проведено мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 46 человек с повышенным уровнем ЛПНП. Пациентов рандомизировали на 2 группы: пациенты 1-й получали розувастатин в дозе 10 мг, 2-й – плацебо в течение 16 недель. В начале и через 6 недель участникам определяли плазменные уровни АDMА, 8-изопростана (как маркера оксидативного стресса), гомоцистеина и высокочувствительного СРП. Эндотелиальную функцию оценивали путем определения поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии у 11 пациентов в группе розувастатина и 12 – в группе плацебо. Базовые показатели в обеих группах были идентичны, а плазменный уровень АDMА значительно коррелировал с 8-изопростаном. Спустя 6 недель терапии концентрация АDMА оказалась существенно меньше в группе розувастатина (с 0,6 до 0,49 ммоль/л, р < 0,001). Улучшение поток-зависимой вазодилатации прямо пропорционально зависела от снижения плазменной концентрации АDMА и ЛПНП. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что терапия розувастатином у пациентов с гиперхолестеринемией может приводить к существенному уменьшению плазменного уровня АDMА, а это, скорее всего, отражает благоприятное влияние розувастатина на эндотелиальную функцию [37].

Вторичная профилактика
На сегодняшний день доказано, что гиперхолестеринемия является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, клинических форм ИБС. В этом отношении исследования розувастатина показывают первые, но многообещающие результаты [39].

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) до проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) были рандомизированы на две группы: в 1-й группе не назначали статины (группа контроля, n = 220, средний возраст – 63 года, 62% мужчин), пациентам 2-й группы назначали розувастатин в дозе 40 мг (n = 225, средний возраст – 64 года, 60% мужчин). Оценивали частоту перипроцедурного повреждения миокарда путем анализа концентраций креатинкиназы-МВ (КK-MВ) и кардиального тропонина Т до ЧКВ, через 6 часов и утром следующего дня после ЧКВ. Частота перипроцедурных повреждений миокарда была выше в группе контроля по сравнению с группой, принимавшей розувастатин (11,4% и 5,8% соответственно). Средние перипроцедурные уровни КK-MВ и высокочувствительного (вч) СРП были одинаковы в обеих группах, однако после ЧКВ эти показатели оказались существенно выше в группе контроля, чем в группе пациентов, принимавших розувастатин. С помощью многофакторного статистического анализа установлено, что независимыми предикторами перипроцедурного инфаркта миокарда (ИМ) являлись отсутствие предшествующего использования статинов, осложнения ЧКВ и множественное поражение сосудов. Таким образом, однократный прием розувастатина в высокой дозе перед проведением ЧКВ уменьшает вероятность перипроцедурного повреждения миокарда у пациентов с ОКС [40].

Первичная профилактика
Принимая во внимание ограничения существующих способов оценки риска, необходимы поиски новых маркеров, которые могли бы улучшить прогнозирование развития первого коронарного события. Изучение воспалительного компонента в патогенезе атеросклероза натолкнуло на мысль, что белки могут быть предикторами клинических событий. В частности, предметом пристального внимания стал СРП. Эпидемиологические исследования показали наличие четкой и независимой связи между повышением концентрации СРП и риском коронарных событий, однако причинно-следственную связь этих явлений еще предстоит установить [41, 42].

JUРITER [43] – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование первичной профилактики у лиц с нормальным и низким уровнем ЛПНП и повышенным сердечно-сосудистым риском вследствие увеличения концентрации вчСРП. В исследование включили 17 802 пациентов из 26 стран (ЛПНП < 130 мг/дл [3,36 ммоль/л] и вчСРП > 2 мг/дл), которые были рандомизированы на 2 группы: в 1-й группе пациенты принимали розувастатин в дозе 20 мг/сут, во 2-й – плацебо. Исследование JUРITER отличалось от предыдущих исследований эффективности статинов в первичной профилактике тем, что проводилось у группы лиц с умеренным уровнем ЛПНП в крови (в среднем 108 мг/дл). Кроме того, в исследовании участвовала 6 801 женщина (38,2%) и 5 577 пациентов с МС (32,1%). Большинство пациентов имели избыточный вес или страдали ожирением. В марте 2008 г. было принято решение о досрочном прекращении клинического исследования JUРITER на основании рекомендаций Независимого комитета по мониторингу данных (Independent Data Monitoring Сommittee) ввиду того, что имелись явные доказательства уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди пациентов, принимавших розувастатин по сравнению с теми, кто принимал плацебо (средняя продолжительность составила приблизительно 2 года).

Недавно стали доступны окончательные данные исследования JUРITER [44]. На фоне приема розувастатина наблюдалось снижение уровня ЛПНП на 50%, вчСРП – на 37%. Частота первичной комбинированной конечной точки (ИМ, инсульт, артериальная реваскуляризация, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или смерть от сердечно-сосудистой причины) при использовании розувастатина составила 0,77 на 100 человеко-лет периода наблюдения и 1,36 – в группе плацебо (отношение рисков [ОР] = 0,56; р < 0,00001); соответственно частота ИМ – 0,17 и 0,37 (ОР = 0,46; р = 0,0002), инсульта – 0,18 и 0,34 (ОР = 0,52; р = 0,002), реваскуляризации и нестабильной стенокардии – 0,41 и 0,77 (ОР = 0,53; р < 0,00001), комбинированной конечной точки (ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистой причины) – 0,45 и 0,85 (ОР = 0,53; р < 0,00001) и смерти от любой причины – 1 и 1,25 (ОР = 0,80; р = 0,02).В группе розувастатина не отмечалось существенного повышения частоты миопатии или рака, однако несколько чаще врачи сообщали о СД. Таким образом, это исследование первичной профилактики у лиц без гиперлипидемии, но повышенным уровнем вчСРП, продемонстрировало значительную эффективность розувастатина в снижении частоты больших кардиоваскулярных событий.

Выводы
Принимая во внимание вышеизложенные данные, следует сделать вывод о том, что розувастатин благоприятно влияет на весь спектр липидных параметров. Результаты ранее проведенных рандомизированных исследований указывают на то, что интервенции, приводящие к снижению концентрации ЛПНП, существенно уменьшают частоту ИБС и основных кардиоваскулярных событий у большинства лиц. Тем не менее, каждое исследование в отдельности имеет некоторые ограничения по оценке специфических исходов или категорий участников. Был проведен проспективный метаанализ данных 14 рандомизированных исследований с участием 90 056 пациентов, принимавших статины. Оценивалось влияние снижения уровня ЛПНП на каждые 1 ммоль/л на различные клинические исходы. В течение более 5 лет 8 186 человек умерли, у 14 348 – имели место большие ССС и у 5 103 – развился рак. Среднее изменение уровня ЛПНП к первому году варьировало от 0,35 до 1,77 ммоль/л (в среднем 1,09 ммоль/л). Отмечалось пропорциональное снижение смертности от всех причин на 12% при снижении ЛПНП на каждый 1 ммоль/л. Это отражает снижение коронарной смертности на 19% и незначительное уменьшение некоронарной сосудистой смертности. Соответственно, имело место снижение частоты ИМ и коронарной смерти, необходимости в проведении коронарной реваскуляризации, частоты фатального и нефатального инсульта. В целом, это означает снижение частоты любого большого кардиоваскулярного события на 21%. Эти благоприятные эффекты были существенными в течение первого года, а в дальнейшем еще больше увеличивались. Данные о том, что статины повышают вероятность развития рака, ни в целом, ни каких-либо специфических локализаций, отсутствуют.

Степень уменьшения частоты основных кардиоваскулярных событий значительно варьировала при различных показателях ЛПНП. Длительная терапия розувастатином, снижая уровень ЛПНП, оказывает отчетливый благоприятный эффект и приводит к существенному уменьшению частоты больших сосудистых событий у всех пациентов группы высокого риска [45].

Для того чтобы определить, насколько статины уменьшают сывороточную концентрацию ЛПНП, частоту острых коронарных событий и инсульта при использовании определенных препаратов, доз и длительности лечения, было проведено 3 метаанализа, которые включили 164 краткосрочных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования шести статинов и снижения уровня ЛПНП, 58 рандомизированных исследований любых способов снижения холестерина и ССС, 9 когортных исследований и те же 58 исследований по инсульту. Вычислялась степень снижения ЛПНП в зависимости от вида и дозы статина и соответственно степень снижения риска инсульта и ССС при той или иной степени снижения концентрации ЛПНП. Таким образом, по данным 164 трайлов были рассчитаны следующие показатели: уменьшение ЛПНП на 2,8 ммоль/л (60%) при лечении розувастатином в дозе 80 мг/день, 2,6 ммоль/л (55%) – аторвастатином в дозе 80 мг/день, 1,8 ммоль/л (40%) – аторвастатином в дозе 10 мг/день, ловастатином в дозе 40 мг/день, симвастатином в дозе 40 мг/день или розувастатином в дозе 5 мг/день (во всех случаях средняя концентрация ЛПНП до лечения была 4,8 ммоль/л). Снижение уровня ЛПНП при лечении правастатином и флувастатином было наименьшим. По данным 58 исследований, снижение ЛПНП на каждый 1 ммоль/л уменьшало частоту ишемических событий в течение первого года лечения на 11%, на втором году – на 24%, третий-пятый год – на 33%, при более длительной терапии – на 36%. В целом, по данным этих исследований, частота ИБС уменьшилась на 20%, 31% и 51% при снижении концентрации ЛПНП соответственно на 0,5, 1,0 и 1,6 ммоль/л. Таким образом, через несколько лет терапии снижение уровня на 1,8 ммоль/л уменьшает частоту случаев ИБС на 61%. Что касается инсультов, то их частота уменьшается на 10% при снижении ЛПНП на каждый 1 ммоль/л и на 17% – при снижении на 1,8 ммоль/л. Розувастатин уже в минимальной дозе (5 мг/сут) может снизить уровень ЛПНП на 1,8 ммоль/л, что уменьшит риск событий при ИБС на 60%, а инсульта – на 17%. Предполагают, что терапия в обычной дозе 10 мг/сут позволяет добиться еще лучших результатов [46].

Проспективный метаанализ данных 18 686 пациентов с СД (1 466 – с СД 1-го типа и 17 220 – с СД 2-го типа) и 71 370 пациентов без СД был проведен по результатам 14 рандомизированных исследований с использованием статинотерапии. Получены средние взвешенные величины, отражающие влияние лечения статинами на клинические исходы при уменьшении ЛПНП на 1 ммоль/л. В течение 4,3-летнего среднего периода наблюдения имели место 3 247 больших ССС у лиц с СД. Отмечалось снижение смертности от всех причин на 9% при снижении ЛПНП на каждый 1 ммоль/л у пациентов с СД и аналогичное снижение на 13% у лиц без СД. Эти данные отражают существенное снижение сосудистой смертности и отсутствие влияния на несосудистую смертность у пациентов с СД. Отмечено значительное снижение частоты больших сосудистых событий на 21% при уменьшении ЛПНП на каждый 1 ммоль/л как у пациентов с СД, так и без него. Розувастатин в стандартной дозе 10 мг/сут приводит к снижению уровня ЛПНП более чем на 2 ммоль/л. Поэтому у пациентов с СД, которые относятся к группе высокого риска развития ССС, ожидается уменьшение частоты сосудистых событий более чем на 50% при длительной терапии [46].

По данным более ранних эпидемиологических исследований, низкий уровень ЛПВП (< 1 ммоль/л) – характерный признак дислипидемии при СД 2-го типа и МС, который является независимым предиктором повышенного кардиоваскулярного риска. Благоприятные эффекты ЛПВП объясняются способностью этих частиц удалять холестерин из клеток и наличием противовоспалительных, антиоксидантных и антитромботических свойств, которые улучшают эндотелиальную функцию, тормозят развитие атеросклероза и уменьшают таким образом сердечно-сосудистый риск. По существу, повышение уровня ЛПВП и агрессивное снижение уровня ЛПНП обеспечивает дополнительные преимущества, позволяющие уменьшить кардиоваскулярный риск. По данным исследований, повышение ЛПВП на 0,03 ммоль/л (1 мг/дл) уменьшает сердечно-сосудистый риск на 2-3% при 4-летнем периоде наблюдения. Повышение уровня ЛПВП можно добиться с помощью изменения образа жизни (отказ от курения, аэробные нагрузки, похудение и диета) и фармакологических препаратов, включая ниацин, фибраты, тиазолидиндионы и секвестранты желчных кислот) [48].

Розувастатин повышает уровень ЛПВП на 4-6 мг/дл, и, видимо, именно этот механизм позволяет дополнительно снизить сердечно-сосудистый риск на 6-8%. Согласно данным исследования JUРITER, розувастатин оказывает положительные эффекты при назначении лицам группы риска [40]. На сегодня имеются данные о благоприятном влиянии розувастатина при его использовании у большого сегмента лиц общей популяции со средним кардиоваскулярным риском. В абсолютном числе этот сегмент представляет большую часть кардиоваскулярных событий. Таким образом, основываясь на данных JUРITER, следует ожидать пересмотра целей терапии и категорий пациентов для назначения статинотерапии.

Список литературы находится в редакции.
Перевод подготовил К. Кремец.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале Vascular Health and Risk Management, 2009, Vol. 5, Р. 343-352.


1 Department of Clinical and Experimental Medicine, Federico II University of Naples, Italy.

Поделиться с друзьями: