Разделы: Обзор |

Диабетическая болезнь почек. Основные направления нефропротекции

Л.К. Соколова, ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко АМН Украины», г. Киев

Изучение диабетической нефропатии (ДН), или, как сейчас принятo говорить согласно KDOQI-2007, диабетической болезни почек, имеет долгую историю. Первое описание ДН принадлежит Гиппократу. С того времени и до 1800 г. поражение почек рассматривалось как первопричина сахарного диабета (СД). В 1801 г. Erasmus Darvin, обратив внимание на повышение белка в моче у длительно болеющих СД, предположил, что существует обратная связь. В первой половине ХХ века, в 1936 г., P. Kimmelstiel и C. Wilson составили морфологическую картину узелкового гломерулосклероза у пациентов с СД, болевших более 15 лет и имевших отечный синдром, протеинурию, артериальную гипертензию (АГ) и азотемию. До второй половины XX века ДН не придавали большого значения, так как до терминальной почечной недостаточности доживали единицы, смертность в основном была связана с острыми осложнениями СД или ишемической болезнью сердца. В послевоенные годы повсеместное внедрение инсулина породило эпидемию ДН, поскольку увеличилось число выживших больных СД. Методы лечения ДН включали сердечные гликозиды, ртутные мочегонные, диету и, к сожалению, были малоэффективными. В конце 60-х гг. появился новый метод лечения терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) – хронический гемодиализ. Смертность при хроническом диализе достигала тогда 80% в год. В середине 80-х гг. благодаря работам B. Brenner, T. Hosteffer, G. Viberti и C. Mogensen сформирована современная концепция повреждения почек при СД и определены принципы лечения ДН.

Итак, возникнув в начале ХХ века, проблема ДН актуальна и сейчас, поскольку это осложнение диабета до сих пор остается фатальным, так как неизбежно ведет к смерти больных от терминальной почечной недостаточности. Так, смерть от этой причины ожидает каждого третьего больного СД 1-го типа и каждого пятого с СД 2-го типа. В течение последнего десятилетия в США и ряде стран Европы и Азии ДН вышла на первое место по потребности в заместительных видах терапии почечной недостаточности (гемодиализ или трансплантация почки). До 80-90-х гг. прошлого столетия среди пациентов с СД в лечении гемодиализом нуждались в основном больные СД 1-го типа (до 90%), небольшая доля приходилась на больных СД 2-го типа (до 10%). В последние годы большие опасения внушает растущая тенденция к увеличению потребности в лечении гемодиализом больных СД 2-го типа. Сейчас их доля в общей структуре диализной терапии в мире составляет от 40 до 60%. Таким образом, ДН представляет глобальную медицинскую, социальную и экономическую проблему современного общества.

Опасность этого осложнения состоит в том, что развиваясь достаточно медленно и постепенно, ДН долгое время остается незамеченной, поскольку клинически не вызывает у больного ощущения дискомфорта. И только уже на выраженной (нередко далеко зашедшей) стадии поражения почек у пациента появляется клиническая симптоматика нефропатии. Однако на этой стадии радикально помочь больному не всегда возможно.

Первые три стадии ДН не диагностируются при стандартном обследовании больного, однако только эти стадии являются обратимыми при своевременной диагностике. Появление протеинурии – первого рутинного лабораторного признака ДН – свидетельствует уже о глубоком и необратимом поражении почек.

Поражения почек формируют главную причину смертности нефрологических пациентов – кардиоваскулярную. Возникновение диабетической болезни почек приводит к драматическому росту сердечно-сосудистой патологии уже при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 80 мл/мин/1,73 м2, а вероятность смертельного исхода для такого пациента в 12 раз выше, чем вероятность дожить до диализа. Хроническая болезнь почек вызывает столь выраженные и быстро прогрессирующие сосудистые изменения (эндотелиальная дисфункция, атеросклеротические процессы, гипертрофия, фиброз и ремоделирование среднего слоя артериальной стенки, тромбоэмболические нарушения), что в 30 лет сосуды такого больного соответствуют сосудам здорового человека в 75 лет. Риск смерти и развития сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек особенно высок при снижении СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2.

Патогенез диабетической нефропатии
Из всего многообразия механизмов развития ДН наиболее обоснованными и доказанными являются следующие: гипергликемия, гиперлипидемия, внутриклубочковая гипертензия, АГ.

Гипергликемия
Гипергликемия, безусловно, является основным инициирующим метаболическим фактором в развитии диабетического поражения почек. Именно гипергликемия приводит к специфическим изменениям почечной ткани – диффузному или узелковому гломерулосклерозу, не обнаруживаемому ни при одном другом заболевании. Хотя факт повреждающего воздействия гипергликемии установлен уже давно, механизмы этого действия удалось уточнить только в 90-е гг. Это – неферментативное гликозилирование белков почечных мембран, изменяющее их структуру и функцию; прямое токсическое воздействие глюкозы на ткань почек, приводящее к активации фермента протеинкиназы С, которая, в свою очередь, нарушает проницаемость почечных сосудов.

Гиперлипидемия
Гиперлипидемия – другой метаболический фактор прогрессирования ДН, роль которого долгое время не принималось во внимание. В последние годы гиперлипидемия стала рассматриваться как мощный нефротоксичный фактор, поскольку была установлена полная аналогия между процессом формирования нефросклероза (гломерулосклероза) и механизмом развития атеросклероза сосудов.

Внутриклубочковая гипертензия
Внутриклубочковая гипертензия является ведущим гемодинамическим фактором прогрессирования ДН, заключающимся в высокой активности почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС), а именно – в высокой активности почечного ангиотензина II. Именно этот вазоактивный гормон играет ключевую роль в нарушении внутрипочечной гемодинамики и развитии структурных изменений почек при диабете.

Артериальная гипертензия
АГ, возникая вторично вследствие диабетического поражения почек, превращается в самый мощный фактор прогрессирования почечной патологии, по силе своего повреждающего воздействия во много раз превосходящего влияние метаболического фактора (гипергликемии и гиперлипидемии).

Таким образом, развитие диабетической болезни почек происходит в несколько этапов: сначала на фоне СД появляются функциональные изменения в почках (измененная почечная гемодинамика, клубочковая гипертензия), вскоре появляются АГ, микро-, а затем макроальбуминурия, постепенно формируются структурные изменения в почках (утолщение гломерулярной базальной мембраны, мезангиальное расширение, микрососудистые нарушения), уменьшается СКФ; конечным итогом всех этих нарушений становится ХПН. При этом важно отметить, что риск смерти от терминальной ХПН появляется лишь к концу первого десятилетия от постановки диагноза и возрастает во втором-третьем десятилетиях, в то время как постоянно увеличивающийся риск кардиоваскулярной смерти сопровождает пациента со второго полугодия от момента постановки диагноза.

Скрининг ДН на различных стадиях ее развития
В повседневной практике многие клиницисты при установлении диагноза «диабетическая нефропатия» руководствуются исключительно наличием такого признака, как протеинурия. Однако основным критерием, свидетельствующим о развитии патологии почек у пациента, сегодня принято считать меняющуюся СКФ.

Учитывая основные механизмы развития диабетической болезни почек, первостепенными направлениями профилактики и лечения данной патологии были и останутся идеальная коррекция гипергликемии, коррекция гиперлипидемии, нормализация АД.

При отсутствии протеинурии необходимо исследовать наличие микроальбуминурии
1. При СД 1-го типа:

•не реже 1 раза в год спустя 5 лет от начала заболевания (при дебюте диабета после пубертата);
•не реже 1 раза в год с момента установления диагноза «сахарный диабет» в возрасте до 12 лет.

2. У больных СД 2-го типа не реже 1 раза в год с момента установления диагноза СД.

Маркеры поражения почек
Артериальное давление (АД) > 130/80 мм рт. ст.
Альбуминурия > 0,033 г/л или наличие протеинурии (+).
СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2.
Креатинин крови > 107 мкмоль/л у женщин и > 115 мкмоль/л у мужчин.

Целевые значения в лечении диабетической болезни почек
АД < 130/80 мм рт. ст. (при СД – < 125/75 мм рт. ст.).
Протеинурия < 30 мг/сут.
СКФ > 90 мл/мин/1,73 м2.
Гемоглобин > 110 г/л.
Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 7,0%.
Липопротеиды низкой плотности < 2,6 ммоль/л.

В результате многих исследований СД 1-го и 2-го типов получены убедительные доказательства того, что риск возникновения микрососудистых осложнений СД, в частности ДН, можно снизить благодаря тщательному гликемическому контролю. Это касается не только первичной, но и вторичной профилактики осложнений. Результаты исследований DCCT и UKPDS показали, что имеется четкая корреляция между уровнем HbA1c и микроангиопатическими осложнениями. В исследовании DCCT, которое было проведено более 15 лет назад с участием пациентов с СД 1-го типа, было показано, что снижение уровня HbA1c на 10% ассоциировалось с уменьшением на 60% риска возникновения нефропатии или ее прогрессии. Данные, полученные в исследовании UKPDS, выявили линейную зависимость между этими показателями: при снижении уровня HbA1c на 1% риск развития микроваскулярных осложнений уменьшался на 25%. При этом существенное снижение абсолютного риска в этих двух исследованиях отмечено при HbA1c < 7,5%. Такие же закономерности были выявлены в более ранних европейских исследованиях СД 1-го типа, а также в исследованиях СД 2-го типа Kumamoto и Steno-2. Из проведенных в последние годы крупных исследований заслуживают внимания результаты ADVANCE, в котором в ходе пятилетнего наблюдения за пациентами группы интенсивного сахароснижающего лечения с уровнем HbA1c < 6,5% было достигнуто выраженное снижение риска развития ДН на 21% и макроальбуминурии на 30%. Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что адекватный контроль гликемии с достижением целевого уровня HbA1c < 7,0% способствует снижению риска развития ДН.

Участие АГ в патогенезе прогрессирования ДН подтверждено многочисленными проспективными интервенционными исследованиями, доказавшими положительное влияние нормализации АД на СКФ и протеинурию. Оказалось, что в то время как у больных с ДН, не получающих гипотензивной терапии, снижение СКФ составляет 10-14 мл/мин/год, то при лечении антигипертензивными препаратами темп снижения фильтрационной функции при ДН замедляется до 5-6 мл/мин/год, а при использовании ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) – до 2,5-3 мл/мин/год. В широкомасштабных клинических исследованиях было подтверждено, что иАПФ уменьшают микроальбуминурию и протеинурию, замедляют прогрессирование ДН в развернутые клинические стадии.

Необходимость достижения оптимального уровня АД стоит и при решении вопроса о прогрессировании почечной патологии. Ранее считалось, что на стадии ХПН, когда большая часть клубочков склерозирована, требуется поддержание более высоких цифр системного АД для обеспечения адекватной перфузии почек и сохранения остаточной фильтрационной функции. Однако анализ результатов последних проспективных исследований показал, что значения АД, превышающие 120 и 80 мм рт. ст., даже на стадии ХПН только ускоряют прогрессирование почечной патологии. Следовательно, как на самых ранних стадиях поражения почек, так и на стадии ХПН для замедления темпов прогрессирования ДН требуется поддержание АД ниже 125/75 мм рт. ст.

При этом установлено, что применение иАПФ эффективно при ДН и без повышения уровня АД, что объясняется способностью данных лекарственных средств устранять внутриклубочковую гипертензию. Этот факт, в свою очередь, подтверждает важную роль местной клубочковой гипертензии в патогенезе ДН. Нефропротекторные свойства иАПФ были доказаны как для больных СД 1-го типа, так и СД 2-го типа. Позитивные почечные эффекты блокады РАС при использовании иАПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) прослеживаются на всех стадиях ДН: на этапе первичной профилактики ДН (снижается риск развития микроальбуминурии), на этапе перехода микроальбуминурии в протеинурию, на стадии развития почечной недостаточности. Эти эффекты не зависели от антигипертензивного действия препаратов и наблюдались даже у пациентов с нормальным АД.

Подобные успехи нефропротекции позволили внести иАПФ и АРА во все без исключения международные и национальные рекомендации как препараты первого ряда для лечения и профилактики прогрессирования ДН. Несмотря на выраженный нефропротекторный эффект иАПФ и АРА у больных СД, полностью остановить прогрессирование диабетического поражения почек пока не удается. Это может быть связано, прежде всего, с неполной блокадой РАС при использовании современных лекарственных средств.

Причины неполной блокады РАС при применении иАПФ связаны с наличием феномена «ускользания» от действия этой группы препаратов, то есть постепенного ослабления как антигипертензивного, так и нефропротекторного эффектов иАПФ. Феномен «ускользания» от действия иАПФ развивается приблизительно у 50% больных СД с ДН через 3-6 лет их стабильного применения. Причин развития такого феномена может быть несколько (злоупотребление поваренной солью, генетическая нечувствительность к действию препаратов), но наиболее вероятным фактором является активация альтернативных путей образования ангиотензина II. Поэтому в последние годы возникает интерес к непосредственной фармакологической блокаде активного ренина. Контроль активности ренина позволяет рассчитывать на эффективное управление активностью большинства компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В связи с этим прямой ингибитор ренина алискирен, эффективность которого удалось продемонстрировать в крупных контролируемых клинических исследованиях, может оказаться особенно эффективным с точки зрения предупреждения почечного поражения у больных АГ и СД.

Несмотря на то что эффективность в предупреждении снижения СКФ, микроальбуминурии и ее прогрессирования у больных СД и ДН является специфическим классовым свойством иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, тем не менее, этот эффект по-разному выражен у каждого из представителей классов в отдельности и имеет разную доказательную базу. Доказано, что оптимальны в отношении выраженного гипотензивного действия и коррекции протеинурии блокаторы РАС с почечным путем выведения. Однако их следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При значительно сниженной СКФ возможна кумуляция назначенного антигипертензивного средства. Если уровень СКФ < 30 мл/мин, то все-таки следует назначать антигипертензивное средство с двойным путем выведения.

Среди иАПФ можно выделить 4 препарата, основной путь выведения которых – почечный. Это периндоприл, лизиноприл, эналаприл, рамиприл. Из них липофильную природу имеют периндоприл и рамиприл. Липофильность относится к свойствам, во многом определяющим фармакокинетику препарата и его целевое использование. Такие антигипертензивные средства более предпочтительны для длительного назначения. И, наконец, в отношении использования периндоприла накоплена убедительная доказательная база относительно его нефропротекторных свойств. В исследовании ADVANCE общая смертность в группе пациентов, получающих в качестве антигипертензивной терапии фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида (нолипрел форте), а также сахароснижающее средство диабетон МR, была ниже на 18% по сравнению с контрольной группой, кардиоваскулярная – на 24%, риск возникновения почечных событий – ниже на 33%.

Таким образом, комплексная терапия СД путем контроля гликемии (достижение уровня HbА1с < 7,0% в соответствии с современными стандартами) и АГ путем контроля АД (систолическое АД/диастолическое АД < 125/75 мм рт. ст.) занимает центральное место в лечении диабетической болезни почек.

При выявлении дислипидемии (гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия) у больных с микроальбуминурией необходимо провести комплекс мер, направленных на нормализацию липидного обмена, поскольку гиперлипидемия выступает одним из основных факторов прогрессирования ДН. Эти меры включают в себя как немедикаментозную терапию, так и назначение активных лекарственных средств. Успешная гиполипидемическая терапия с использованием статинов позволяет существенно замедлить скорость развития ДН. Целевым уровнем липопротеидов низкой плотности считается показатель < 3 ммоль/л, триглицеридов – < 1,7 ммоль/л.

Таким образом, основные направления нефропротекции тесно связаны с механизмами развития и прогрессирования ДН. Адекватная нефропротекция – это комплексный подход к лечению пациента с достижением целевых уровней гликемии, АД и уровня липидов.

Литература
1. MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 829-840.
2. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. – 2000. – Vol. 321. – P. 405-412.
3. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. – 1998. – Vol. 317. – P. 703-713.
4. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease // Am J Kidney Dis. – 2007. – Vol. 49 (Suppl. 2). – P. Sl-180.
5. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105-87.
6. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease // Am J Kidney Dis. – 2003. – Vol. 41 (Suppl. 4). – P. Sl-92.

Поделиться с друзьями: