Разделы: Зарубежный опыт |

Стратегии дальнейшего снижения сердечно-сосудистого риска. Велика ли роль холестерина липопротеидов низкой плотности?

R.K. Sharma 1, V.N. Singh 2, H.K. Reddy 1

Остаточный (резидуальный) риск ишемической болезни сердца у пациентов после статинотерапии

Значительный кардиоваскулярный риск наблюдается у пациентов после проведения статинотерапии, о чем свидетельствуют многие результаты исследований. Несмотря на то что применение статинов очень эффективно, они не в полном объеме снижают риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при сахарном диабете (СД) [1, 3, 9-14]. Остаточный кардиоваскулярный риск был хорошо проиллюстрирован в Cholesterol Treatment Trialists (CTT). При проведении метаанализа 14 исследований (90 056 пациентов) было выявлено, что остаточный риск ИБС оставался высок у больных, которым проводилась монотерапия статинами. Данный метаанализ демонстрирует безопасность и эффективность статинотерапии, что подтверждается уменьшением случаев основных сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) до 39 мг/дл связано с 20% снижением несмертельных случаев инфаркта миокарда (ИМ), коронарной реваскуляризации и коронарной смерти [15]. Этот метаанализ подтвердил значительное сокращение случаев основной сосудистой патологии после статинотерапии у пациентов с СД или без него. Однако, как показало данное исследование, у пациентов с СД, которым проводилась статинотерапия, наблюдалось большее количество случаев возникновения ИБС, чем у пациентов группы плацебо, не страдающих СД [15]. Такие результаты были продемонстрированы при анализе субгруппы 18 686 пациентов с СД и 71 370 пациентов без данной патологии при продолжительности наблюдения 4,3 года.

Атерогенная дислипидемия
Такие патологии, как СД и метаболический синдром ассоциированы с атерогенной дислипидемией, которая характеризируется высоким уровнем триглицеридов (ТГ), повышением уровня ХС ЛПНП и снижением холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Такая дислипидемия приводит к повышению риска развития ИБС [16]. Согласно рекомендациям Национальной образовательной программы по холестерину США (NCEP ATP III), повышение уровня ТГ является маркером атерогенных остаточных липопротеидов [6] и наиболее простой мерой данного атерогенного остаточного липопротеида являются липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП). Комбинация ТГ и ЛПОНП образует холестерин нелипопротеидов высокой плотности (ХС не-ЛПВП).
Также в руководстве NCEP III утверждается, что уровень ХС не-ЛПВП определяется путем вычитания ХС ЛПВП от общего ХС и должен учитываться, если уровень ТГ > 200 мг/дл.

Все три компонента атерогенной дислипидемии (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ) связаны между собой, и каждое из значений является предиктором развития ИБС.

Холестерин ЛПНП
Понятия «ХС ЛПНП» и «ЛПНП» не являются синонимами. Холестерин ЛПНП – это комбинация ЛПНП и липидного холестерина.

ХС находится в липопротеидах в виде эфира холестерина, что и образовывает ХС ЛПНП. Липопротеиды различаются по размеру и содержанию эфира холестерина. Поэтому количество мелких плотных ЛПНП может быть повышено при одинаковом уровне ХС крови. Количество частиц ЛПНП является важным фактором риска при наличии мелких частиц ЛПНП. ХС ЛПНП определяется в стандартном липидном профиле, но данный профиль не имеет информации о размере частиц ЛПНП. Например, пациент с нормальным уровнем ХС ЛПНП может иметь увеличенное количество мелких плотных ЛПНП, что повышает риск развития ИБС [17].

Холестерин ЛПВП

Понятия «ХC ЛПВП» и «ЛПВП» не являются синонимами. ЛПВП – это липопротеид высокой плотности, который помогает липидам транспортироваться обратно в печень. ХС ЛПВП представляет частицы ЛПВП с эфиром холестерина внутри. Снижение ХС ЛПВП является другим независимым риском по развитию ИБС. Это серьезный фактор риска, который имеет обратную связь с риском развития ИБС [6]. При обсервационном исследовании было выявлено, что 2-3%-е снижение риска развития ИБС связано с повышением уровня ЛПВП на 1 мг/дл [18]. Другое исследование TNT (Treating to New Targets) продемонстрировало снижение риска развития ИБС в группе пациентов с повышенным уровнем ЛПВП [19]. Хотя данный механизм до конца не изучен, считается, что антиатерогенный эффект ХС ЛПВП может быть результатом и обратного холестеринового транспорта (RCT), антиоксидантных и противовоспалительных свойств [20]. Кроме того, имеет значение размер частиц ХС ЛПВП. Действтие белка-переносчика эфиров холестерина (БПЭХ) играет огромную роль в определении размера частиц ХС ЛПВП. БПЭХ – это белок плазмы, который синтезируется в печени. Белок, переносящий эфиры холестерина, осуществляет удаление из ЛПВП эфиров холестерина, образующихся там в результате действия ЛХАТ (лецитилхолестеролацилтрансферазы), и таким образом поддерживается непрерывность движения ХС из гепатоцитов в плазму. Это облегчает обмен ТГ, входящих в состав ЛПОНП, на эфиры холестерина из ЛПВП, в результате образуются еще более мелкие ЛПВП. Мелкие частицы ХС ЛПВП легко выводятся через почки, что приводит к снижению количества частиц ХС ЛПВП.

Триглицериды
Независимое прогностическое значение ТГ было продемонстрировано в исследовании PROVE IT-TIMI-22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infectious Therapy-Thrombolysis in Myocardial infarction) [8].

Данные исследования показывают роль интенсивной статинотерапии у пациентов с острым коронарным синдромом в условиях стационара. За 2 года наблюдений отмечено значительное снижение случаев заболевания у пациентов с ХC ЛПНП < 70 мг/дл. Была продемонстрирована связь ЛПНП и ТГ при определении их влияния на возникновение ИБС. После проведения многоуровневой проверки выявлено значительное уменьшение количества зафиксированных случаев заболевания в группе пациентов с уровнем ТГ < 150 мг/дл в сравнении с группой пациентов с уровнем ТГ > 150 мг/дл [8]. Также уровень ТГ < 150 мг/дл был связан со снижением риска развития ИБС независимо от уровня ХС ЛПНП. Достижение оптимального уровня ЛПНП и ТГ является существенным моментом в лечении пациентов с острой коронарной патологией.

Терапия, направленная на нормализацию ХС ЛПНП
Согласно NCEP и Американской ассоциации сахарного диабета (ADA), ХС ЛПНП является первичной целью при нормализации липидного статуса. Как было описано выше, есть несколько других атерогенных частиц, которые относятся к факторам риска развития ИБС. Вторичной терапевтической целью является ХС не-ЛПВП [6, 21]. Американская коллегия кардиологов (ACC) и ADA утверждают, что факторами, повышающими риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с СД с патологией ССС или же без нее являются курение, АГ, генетическая предрасположенность к заболеваниям ССС. Согласно Консенсуса ACC/ADA (2008), определены специфичные липидно/липопротеиновые значения, основанные на кардиоваскулярном риске, который базируется на нарушениях липопротеинового обмена и кардиометаболическом риске. Значения в группе высокого риска: ЛПНП – < 70 мг/дл, ХС не-ЛПВП – < 100 мг/дл и аполипропротеин B (Apo B) – < 80 мг/дл [22].

Хотя статины являются препаратами выбора, комбинированная терапия может быть необходима для нормализации всего липидного профиля.

Модифицирование остаточного кардиоваскулярного риска по ЛПНП с помощью статинов
Как уже упоминалось ранее, влияние на все атерогенные факторы является необходимым моментом при лечении пациентов с атеросклеротическими изменениями сосудов.
Кроме статинов, применяются следующие препараты:
1. Омега-3 жирные кислоты.
2. Ниацин.
3. Фибраты.
4. Комбинации статинов и ниацина.

5. Комбинации статинов и фибратов.

Омега-3 жирные кислоты
В 2007 г. Национальная ассоциация липидов (National Lipid Associations, NLA) пришла к заключению, что омега-3-терапия является безопасной терапевтической манипуляцией для снижения уровня ТГ [23]. Обсервационные исследования показали несколько кардиоваскулярных улучшений, таких как снижение сердечной аритмии, внезапной сердечной смерти и АД [24]. Механизм действия омега-3 жирных кислот для снижения уровня ТГ точно не ясен. Есть данные о том, что омега-3 жирные кислоты увеличивают уровень ТГ из циркулирующих ЛПОНП путем повышения активности липопротеидлипазы. Некоторые исследования показывают увеличение уровня ХС ЛПВП при применении высоких доз омега-3 жирных кислот. В исследовании JELIS (Japan Epa Lipid Intervention Study) комбинированное лечение статинами и омега-3 жирными кислотами сравнивали с монотерапией. При комбинированной терапии в сравнении с монотерапией статинами наблюдалось снижение основных коронарных событий в 19% случаев [25].

Другое исследование COMBOS (COMBination of prescription Omega-3 plus Simvastatin) также показывает, что применение комбинированной терапии омега-3 жирными кислотами и симвастатином снижает уровни ХС не-ЛПВП, ТГ и увеличивает уровень ЛПВП в сравнении с монотерапией [26]. Исследование AFFORD (Atorvastatin Factorial with Omega-3 fatty acids Risk Reduction in Diabetes) [27] не показало каких-либо выгод для снижения остаточного кардиоваскулярного риска в популяции пациентов с СД. Важно отметить, что пищевые добавки омега-3 жирных кислот не являются предметом регулирования Федерального управления по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В исследованиях использовали лекарственные препараты, содержащие омега-3 жирные кислоты (Омакор или Ловаза).

Ниацин
Никотиновая кислота уже давно известна своими липидомодифицирующими свойствами. Она имеет хорошо разработанный профиль, основанный на данных клинических испытаний в течение 20 лет. Является наиболее эффективным средством для повышения уровня ХС ЛПВП, и успешно использовалась в течение последних пяти декад [28]. Основные проведенные исследования не имеют каких-либо данных по потенциальному взаимодействию ниацина и статинов.
Проект The Coronary Drug Project (CDP) был проведен в период с 1966 по 1975 г. как рандомизированное исследование пациентов с ОИМ в анамнезе [29]. Первичная смертность не снижалась в группе ниацина. Однако наблюдалось значительное уменьшение комбинированных исходов, таких как смерть от ИБС, нефатальный ИМ и цереброваскулярная патология. Также отмечалось значительное снижение случаев кардиоваскулярной хирургии (47%) в группе ниацина [29, 30]. Также нужно добавить, что в течение следующих 9 лет после окончания исследования было отмечено снижение смертности на 11% (p = 0,0004) в группе ниацинa в сравнении с группой плацебо [31].
Ниацин снижает синтез ТГ в печени, что приводит к уменьшению синтеза частиц ЛПОНП, и увеличивает снижение APO-B и снижает катаболизм APO-A [32, 33]. Недавние исследования показывают, что повышение уровня APO A-1 влияет на повышение ХС ЛПВП [34]. Это может снизить уровень ABC A-1 (АТФ-связывающая кассета) транспортеров, что приведет к ЛПВП-медиированной эманации холестерина из периферичных клеток. [35] Сравнивая моностатинотерапию с комбинированной терапией (статины + ниацин), последняя показала большую безопасность у пациентов с дислипидемией. Безопасность и эффективность были проверены в исследованиях SEACOAST (Safety and Efficacy of a combination of Extended Release Niacin and Simvastatin trial) и OCEAN (Open label Evaluation of the safety and Efficacy of a combination of Niacin ER and Simvastatin) [36, 37]. В трайле SEACOAST сравнивали безопасность и эффективность монотерапии симвастатином с применением фиксированных доз комбинации симвастатина и ниацина ER у пациентов со смешанной дислипидемией.
Исследование SEACOAST-I по применению комбинации фиксированной дозы ниацина ER и симвастатина (1000/20 и 2000/20) показало значительное улучшение при патологиях ХС не-ЛПВП, ЛПВП, ТГ и липопротеина (а) по сравнению с результатами после применения монотерапии симвастатином. Наиболее показательными результатами в группе комбинированного лечения (ниацин/симвастатин) было увеличение ХС ЛПВП на 24%, снижение уровня ТГ на 38% и уровня липопротеина (а) – на 25% [36].
В следующем исследовании SEACOAST-II было показано снижение ХС не-ЛПВП в 17,1% случаев в группе ниацин/симвастатин 2000/40 в сравнении с 10,1% в группе монотерапии 80 мг ниацина. Исследование OCEAN было рандомизированным открытым мультицентровым, что позволило подтвердить безопасность и эффективность применения фиксированных доз комбинации ниацин/симвастатин у пациентов с повышенным уровнем ХС не-ЛПВП [37].
Главной целью исследования было определение долгосрочной безопасности применения препарата, вторичной – определение серологического уровня ХС не-ЛПВП, ХС ЛПНП и ТГ.
В субгруппах пациентов, которые применяли симвастатин, стабилизации ХС не-ЛПВП достигли 82% больных, стабилизации уровня ЛПВП – 85%, стабилизации уровня ТГ – 64%, стабилизации всех параметров – 65% [37].
Другое клиническое исследование (HATS) продемонстрировало эффективность применения комбинации ниацин/симвастатин. Это двойное слепое контролируемое плацебо испытание, в котором 160 пациентов были с низким уровнем ЛПВП и ЛПНП < 145 мг/дл. Коронарная ангиография была проведена на базовом визите и в течение следующих 2 лет. В конце исследования были оценены изменения результатов коронарной ангиографии и возникновения первого кардиоваскулярного события, такого как ИМ, смерть, коронарная реваскуляризация или инсульт. Был отмечен некоторый прогресс по результатам ангиографии в группе плацебо (3,9%) и регресс (0,4%) в группе ниацин/симвастатин. Авторы пришли к выводу, что лечение пациенов с патологией коронарной артерии с низким уровнем ЛПВП привело к легкой регрессии атеросклероза, но при этом уменьшило количество клинических осложнений на 90% в течение 3-летнего периода [38].
Более того, в трайле ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol) оценивали эффективность применения ниацина ER вместе со статинотерапией. В данном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании изучали применение 100 мг ниацина ER один раз в день у 167 пациентов с патологией коронарной артерии с низкими уровнями ХС ЛПВП. Главной целью исследования было изменение толщины интимы (CIMT) в течение 12 месяцев. В группе плацебо изменение толщины CIMT составило 0,044 мм, в группе ниацина – 0,023 мм. Субгрупповой анализ данного исследования также показывает, что пациенты, применяющие статинотерапию, имеют схожий прогресс CIMT независимо от статуса инсулинорезистентности. В трайле ARBITER-2 130 пациентов прошли 12-месячное слепое исследование и были переведены в следующее 12-месячное расширенное исследование ARBITER-3 [40]. Пациенты в исследовании ARBITER-3, включая пациентов из ARBITER-2, которые были на комбинированной терапии (ниацин/статин), продолжили свой режим в течение следующих лет. Сюда также были включены пациенты из исследования ARBITER-2, которые применяли только статин, и перешли на режим статин/ниацин на следующие 12 месяцев.
Была отмечена значительная регрессия атеросклероза в обеих группах 12 и 24 месяцев лечения в сравнении с моностатинотерапией [40].

Дискуссия по ниацину не может быть завершена без упоминания о наличии его побочного эффекта – гиперемии. Побочные эффекты ниацина наблюдались в 80% пациентов, которые проходили через некоторое время. Последние данные свидетельствуют о том, что гиперемия может быть маркером высокого липидного ответа на ниациновую терапию [41]. Это было отмечено в субгруппе из 77 пациентов в исследовании ARBITER-2. Интересно, что пациенты, которые сообщили о гиперемии, имели значительно больший ответ по увеличению ХС ЛПВП, чем у пациентов без гиперемии. Если эти результаты будут подтверждены в большем количестве исследований, пациенты смогут продолжать лечение ниацином, не рассматривая гиперемию как серьезный побочный эффект.

Фибраты и фенофибраты
В нескольких исследованиях подтверждены преимущества терапии фибратами при кардиоваскулярных заболеваниях. В исследовании HHS (Helsinki Heart Study) [42] показано 71%-е снижение возникновения ИБС у пациентов, принимающих гемфиброзил, по сравнению с пациентами группы плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в трайле VA-HIT (Veterans Affairs-High density lipoprotein Intervention Trial) [37], где отмечено 41%-е снижение риска развития ИБС и инсульта у пациентов группы гемфиброзила в сравнении с подгруппой больных СД, которые принимали плацебо. В трайле BIP [43] (Bezafibrate Infarction Prevention) оценивали долгосрочное влияние безафибрата на ССС. Данное исследование демонстрирует значительную долгосрочную кардиоваскулярную протекцию, которая была ослаблена вследствие применения недостаточно изученных гиполипидемических препаратов. Фибраты действуют путем активирования альфа-рецепторов пероксисом (PPRA), которые модулируют несколько аспектов липидного метаболизма, путем повышения экспрессии APO A-1, APO-11 и ABCA1 и путем снижения экспрессии APO C-111. Они также увеличивают количество частиц ХС ЛПВП. Фибраты увеличивают синтез липопротеидлипазы, что приводит к снижению ТГ и продукции ЛПОНП [44, 45]. Терапия фенофибратами была тестирована в исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) [46]. Данное исследование планировалось как изучение долгосрочного эффекта фенофибратов с участием большого количества пациентов (9 795) с СД 2-го типа в течение 5-летнего периода. Применение фенофибратов показало 11%-е снижение риска развития ИБС, 24%-е снижение возникновения нефатального ИМ и 21%-е снижение коронарной реваскуляризации.
Интересным аспектом этого исследования было определение воздействия СД на микрососудистые осложнения, такие как микроальбуминурия, диабетическая ретинопатия и ампутации. В общем анализе заданных целей была отслежена регрессия микроальбуминурии в группе фенофибрата [46].

Был также отмечен положительный эффект в подгруппе с диабетической ретинопатией. Группа фенофибрата показала 31%-е снижение в потребности первичного лазерного лечения по сравнению с группой плацебо [47]. Применение фенофибратов также сократило число нетравматических ампутаций у больных СД. Это свидетельствует о благотворном влиянии фенофибрата в предотвращении макро- и микрососудистых осложнений СД.

Комбинация фибратов и статинов
Так как фибраты влияют на все аспекты дислипидемии, их использование в комбинации со статинами является очень привлекательным [48]. Обе группы препаратов приводят к развитию миопатии, и риск возникновения неблагоприятных событий зависит от их фармакокинетического взаимодействия [49-53]. Несколько исследований показывают, что применение гемфиброзила воздействует на метаболизм статинов путем ингибирования глюкоронидации. Эта особенность может увеличивать концентрацию статинов, что в свою очередь может привести к развитию миозитов [48, 49]. В противоположность этому – фенофибраты не влияют на метаболизм статинов и поэтому их применение безопасно в комбинации со статинами [49].

Вследствие данных особенностей фармакокинетики NLA рекомендует избегать использования гемфиброзила в комбинации со статинами, и применение фенофибратов предпочтительно в комбинации со статинами [54]. Согласно обновленным NCEP ATP-III (2004), также было установлено, что, в отличие от гемфиброзила, фенофибраты не повышают уровень миозитов в комбинации со статинами [55].

Выводы
Крупные исследования показали преимущества снижения уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний, однако остается значительный остаточный риск, особенно у пациентов с СД. Остаточный риск возникает в основном из-за низкого уровня ХС ЛПВП и высокого уровня ТГ. NCEP рекомендует применять фибраты или ниацин как дополнительную терапию при комбинированной дислипидемии. Продолжающиеся исследования должны продемонстрировать преимущества применения комбинированной терапии при кардиоваскулярных заболеваниях.

Литература
1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994; 344 (8934): 1383-1389.
2. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group // N Engl J Med. 1998; 339 (19): 1349-1357.
3. Sacks F.M. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators // N Engl J Med. 1996; 335 (14): 1001-1009.
4. Shepherd J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group // N Engl J Med. 1995; 333 (20): 1301-1307.
5. Downs J.R. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA. 1998; 279 (20): 1615-1622.
6. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. 2002; 106 (25): 3143-3421.
7. Chapman M.J. et al. Raising high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid – a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C // Curr Med Res Opin. 2004; 20 (8): 1253-1268.
8. Miller M. et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial // J Am Coll Cardiol. 2008; 51 (7): 724-730. 9
. Shepherd J. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial // Lancet. 2002; 360 (9346): 1623-1630.
10. Sever P.S. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2003; 361 (9364): 1149-1158.
11. Davidson M.H. Reducing residual risk for patients on statin therapy: the potential role of combination therapy. Am J Cardiol. 2005;96(9A): 3K-13K; discussion 34K-35K.
12. Collins R. et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterollowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2003; 361 (9374): 2005-2016.
13. Shepherd J. et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study // Diabetes Care. 2006; 29 (6): 1220-1226.
14. Kearney P.M. et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis // Lancet. 2008; 371 (9607): 117-125.
15. Baigent C. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. 2005; 366 (9493): 1267-1278.
16. Garvey W.T. et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance // Diabetes. 2003; 52 (2): 453-462.
17. Otvos J.D. et al. Measurement issues related to lipoprotein heterogeneity. Am J Cardiol. 2002; 90 (8A): 22i-29i.
18. Gordon D.J. et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies // Circulation. 1989; 79 (1): 8-15.
19. Barter P. et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events // N Engl J Med. 2007; 357 (13): 1301-1310.
20. Berliner J.A. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation. 1995; 91 (9): 2488-2496.
21. Grundy S.M. Low-density lipoprotein, non-high-density lipoprotein, and apolipoprotein B as targets of lipid-lowering therapy. Circulation. 2002; 106 (20): 2526-2529.
22. Brunzell J.D. et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation // J Am Coll Cardiol. 2008; 51 (15): 1512-1524.
23. Bays H.E. Safety considerations with omega-3 fatty acid therapy // Am J Cardiol. 2007; 99 (6A): 35C-43C.
24. Bays H.E. et al. Prescription omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiologic mechanisms of action and clinical implications // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008; 6 (3): 391-409.
25. Yokoyama M. et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007; 369 (9567): 1090-1098.
26. Davidson M.H. et al. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Clin Ther. 2007; 29 (7): 1354-1367.
27. Holman R.R. et al. Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes (AFORRD): a randomised controlled trial // Diabetologia. 2009; 52 (1): 50-59.
28. Brown B.G. Expert commentary: niacin safety // Am J Cardiol. 2007; 99 (6A): 32C-34C.
29. The Coronary Drug Project Research Group: Clofibrate and niacin in coronary artery disease. JAMA. 1975; 231: 360-381.
30. Gans D.J. Letter: Coronary drug project // JAMA. 1975; 234 (1): 21-22.
31. Canner P.L. et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin // J Am Coll Cardiol. 1986; 8 (6): 1245-1255.
32. McKenney J. New perspectives on the use of niacin in the treatment of lipid disorders // Arch Intern Med. 2004; 164 (7): 697-705.
33. Ganji S.H. et al. Niacin and cholesterol: role in cardiovascular disease (review) // J Nutr Biochem. 2003; 14 (6): 298-305.
34. Lamon-Fava S. et al. Extended-release niacin alters the metabo-lism of plasma apolipoprotein (Apo) A-I and ApoB-containing lipoproteins // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28 (9): 1672-1678.
35. Rubic T. et al. Stimulation of CD36 and the key effector of reverse cholesterol transport ATP-binding cassette A1 in monocytoid cells by niacin. Biochem Pharmacol. 2004; 67 (3): 411-419.
36. Ballantyne C.M. et al. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I study) // Am J Cardiol. 2008; 101 (10): 1428-1436.
37. Karas R.H. et al. Long-term safety and efficacy of a combination ofniacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study // Am J Cardiovasc Drugs. 2008; 8 (2): 69-81.
38. Brown B.G. et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease // N Engl J Med. 2001; 345 (22): 1583-1592. Vascular Health and Risk Management 2009:5
39. Taylor A.J. et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins // Circulation 2004; 110 (23): 3512-3517.
40. Taylor A.J. et al. The effect of 24 months of combination statin and extended-release niacin on carotid intima-media thickness: ARBITER 3 // Curr Med Res Opin. 2006; 22 (11): 2243-2250.
41. Taylor A.J. et al. HDL-C response to extended release Niacin // J Clin Lipidiol. 2008; 2: 285-288.
42. Manninen V. et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment // Circulation. 1992; 85 (1): 37-45.
43. Goldenberg I. et al. Secondary prevention with bezafibrate therapy for the treatment of dyslipidemia: an extended follow-up of the BIP trial // J Am Coll Cardiol. 2008; 51 (4): 459-465.
44. Fruchart J.C. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators regulate genes governing lipoprotein metabolism, vascular inflammation and atherosclerosis // Curr Opin Lipidol. 1999; 10 (3): 245-257.
45. Barbier O. et al. Pleiotropic actions of peroxisome proliferator-activated receptors in lipid metabolism and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002; 22 (5): 717-726.
46. Keech A. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366 (9500): 1849-1861.
47. Keech A.C. et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial //. Lancet. 2007; 370 (9600): 1687-1697.
48. Grundy S.M. et al. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management // Circulation. 2004; 109 (4): 551-556.
49. Davidson M.H. Combination therapy for dyslipidemia: safety and regulatory considerations. Am J Cardiol. 2002; 90 (10B): 50K-60K.
50. Martin P.D. et al. An open-label, randomized, three-way crossover trial of the effects of coadministration of rosuvastatin and fenofibrate on the pharmacokinetic properties of rosuvastatin and fenofibric acid in healthy male volunteers // Clin Ther. 2003; 25 (2): 459-471.
51. Bergman A.J. et al. Simvastatin does not have a clinically significant pharmacokinetic interaction with fenofibrate in humans // J Clin Pharmacol. 2004; 44 (9): 1054-1062.
52. Backman J.T. et al. Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites // Clin Pharmacol Ther. 2005; 78 (2): 154-167.
53. Schneck D.W. et al. The effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2004; 75 (5): 455-463.
54. Davidson M.H. et al. Safety considerations with fibrate therapy // Am J Cardiol. 2007; 99 (6A): 3C-18C.
55. Grundy S.M. et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Circulation. 2004; 110 (2): 227-239.
56. Cannon C.P. Combination therapy in the management of mixed dyslipidaemia // J Intern Med. 2008; 263 (4):353-365.
57. Devine P.J. et al. Design and rationale of the ARBITER 6 trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol)-6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis (HALTS) // Cardiovasc Drugs Ther. 2007; 21 (3): 221-225.
58. Brousseau M.E. et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol // N Engl J Med. 2004; 350 (15): 1505-1515.
59. Nissen S.E. et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial // JAMA. 2003; 290 (17):2292-2300.

Перевод подготовила Ольга Денисюк.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале Vascular Health and Risk Management, 2009, Vol. 5, Р. 793-799.

1 Medical Center of South Arkansas, El Dorado, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR, USA.
2 Bayfront Medical Center, University of South Florida, St. Petersburg, FL, USA.
Поделиться с друзьями: