Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных, оперируемых по поводу рака щитовидной железы

В.И. Черний, Н.Н. Смирнова, А.А. Егоров, Е.А. Котлова, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького
Кровь – интегрирующая система организма, обеспечивающая обмен метаболитами и информацией между тканями и клетками, пластическую и защитную функции. Изменения в системе гемостаза являются причинами развития как геморрагических, так и тромботических осложнений, возникающих у пациентов с самыми разными заболеваниями. Исследованию гемостаза в последние годы уделяется большое внимание. Появляются новые диагностические методы, лекарственные препараты, схемы лечения больных.
Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и связанные с ним осложнения (в первую очередь, тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА]) относятся к наиболее распространенным и представляющим опасность для жизни пациентов заболеваниям системы кровообращения. Ежегодно ТГВ и ТЭЛА диагностируют у 100-160 человек на 100 тыс. населения. Около 30% из них умирают в ближайший месяц, еще у 20% больных в течение последующих двух лет развивается рецидив заболевания [13, 30]. Среди факторов риска развития ТГВ особое значение имеет факт лечения больного в стационаре. Госпитализация пациента, изменение привычного образа жизни и режима питания, гиподинамия и психоэмоциональный стресс усиливают нарушения свертываемости крови, повышая риск развития тромбоэмболических осложнений более чем в 10 раз [2, 7]. Кроме того, во время оперативного вмешательства эти нарушения усиливаются еще больше за счет попадания из тканей в сосудистое русло значительного количества тканевого тромбопластина и активированного фибринстабилизирующего фактора, а также применения миорелаксантов при общей анестезии, когда перестает функционировать мышечно-венозная помпа голени, нарушается тонус брюшной стенки и диафрагмы [15]. Учитывая столь высокую медицинскую и социальную значимость венозного тромбоза, профилактику тромбоэмболических осложнений следует рассматривать как важный и обязательный элемент повседневной работы врачей стационара. При этом необходимо учитывать рекомендации, основанные на материалах рандомизированных многоцентровых исследований [9, 11] и содержащие следующие противопоказания к назначению низкомолекулярного гепарина (НМГ):
• понижение свертывания крови различного генеза;
• эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, особенно с тенденцией к возникновению кровотечения;
• септический эндокардит;
• спинальная или эпидуральная пункция;
• травмы и оперативные вмешательства на центральной нервной системе, органах зрения и слуха;
• симпатическая блокада;
• повышенная чувствительность к гепарину;
• тяжелые нарушения функции печени и почек;
• выраженная артериальная гипертензия;
• ретинопатии и кровоизлияния в стекловидное тело.
Известно, что наличие новообразования является одним из факторов риска развития венозного тромбоэмболизма (ВТЭ). Для онкологических больных были определены многие специфические механизмы тромбоза. Гиперкоагуляционный эффект опухолей обусловлен повышенным содержанием тромбопластинов и ингибиторов протеолиза. Выделение клетками опухолей ингибиторов антитромбина, кофактора гепарина, плазминогена, а также продукция антиплазмина стимулируют активность свертывающей системы. Некоторые продукты опухолевых клеток способны одновременно с активацией коагуляционного каскада угнетать синтез тромбомодулинов эндотелиальными клетками [18]. В настоящее время тромбоз является ведущей причиной смерти онкологических пациентов, при этом риск развития ТГВ и летальной ТЭЛА при любом хирургическом вмешательстве у людей с онкологическими заболеваниями в 2-3 раза выше, чем при их отсутствии [14].
Патология щитовидной железы может значительно и разнонаправлено влиять на гемостаз. На биохимическом уровне тиреоидные гормоны вызывают протромботический и антифибринолитический эффекты [25]. Состояние тиреотоксикоза, как правило, характеризуется снижением активности фибринолиза, что проявляется снижением уровней плазминогена, тканевого активатора плазминогена (t-PA), возрастанием концентрации ингибитора t-PA (PAI-1) [20, 22]. Существуют работы, указывающие на состояние гипокоагуляции при гипертиреоидных состояниях [26, 27]. Известно, что тиреотоксикоз характеризуется повышенным потреблением витамин-К-зависимых факторов свертываемости крови II, VII, X за счет ускорения скорости метаболизма [20]. Возможно, при длительном повышении уровней тироксина (T4) и трийодтиронина (T3) развивается гипокоагулемия потребления. Выраженный гипотиреоз характеризуется тенденцией к кровотечению [29]. При субклиническом и легком гипотиреозе некоторые исследователи, напротив, отмечают увеличение риска развития тромбоза [21].
Выявляемость рака щитовидной железы (РЩЖ) составляет 0,13%, а смертность – 0,004%. Если учитывать микрокарциномы, обнаруживаемые при аутопсии (латентный рак), то РЩЖ определяется у 1-2 человек из 10. Если заболевание обнаруживается в возрасте 30-60 лет, прогноз его благоприятен. Распределение по полу 1:4-6, у женщин РЩЖ встречается чаще [5]. Среди гистологических типов рака, диагноз которого подтверждается во время операции, наиболее распространен папиллярный рак. Он составляет более 90% всех случаев заболевания дифференцированным раком. Злокачественные опухоли щитовидной железы (ЩЖ) составляют 0,5-2,2% среди всех злокачественных новообразований и редко сопровождаются изменениями гормональной активности ЩЖ [10].
Исследования, направленные на определение эффективных и безопасных доз НМГ для профилактики тромбозов при хирургических вмешательствах по поводу РЩЖ, несомненно, являются на сегодняшний день актуальными.
Принимая во внимание обилие факторов, способных влиять на функции свертывающей системы крови при различных видах хирургической патологии и разных видах анестезии, трудно предсказать общие закономерности ее изменений в периоперационном периоде. При исследовании системы гемостаза у отдельного контингента больных необходима конкретизация при определенных оперативных вмешательствах с применением одной из стандартных методик анестезии.

Цель данного исследования – изучение исходного состояния системы гемостаза и влияние на нее в периоперационном периоде различных способов профилактики тромбоэмболических осложнений с помощью НМГ у больных, оперированных по поводу РЩЖ с применением комбинированной ингаляционной анестезии севофлюраном.

Материалы и методы исследования
Исследование проводилось на базе отделения анестезиологии, первого торакального отделения, отделения ИТ Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения в 2008-2009 гг. В исследование были включены 66 человек (9 мужчин и 57 женщин), оперировавшихся по поводу РЩЖ без тяжелой сопутствующей патологии (физический статус по ASA II-III). Пациенты с сахарным диабетом, нарушениями ритма и неврологическими заболеваниями исключались из трайла. Возраст больных колебался в диапазоне 16-79 лет. Объем оперативного вмешательства был распределен следующим образом: тиреоидэктомии – 26, гемитиреоидэктомии – 23, субтотальные резекции ЩЖ – 17. Все больные имели умеренную степень риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений [28].
Для исследования изменений исходного состояния системы гемостаза у больных РЩЖ и влияния на него оперативного вмешательства (травма ЩЖ) были набраны контрольная группа 1 (20 здоровых добровольцев) и контрольная группа 2 (20 человек – больные, оперированные по поводу РЩЖ под комбинированной ингаляционной анестезией севофлюраном с миорелаксацией, интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких [ИВЛ] без применения НМГ для профилактики ВТЭ). После анализа полученных данных был сделан вывод об исходной склонности к гиперкоагуляции пациентов с РЩЖ и необходимости профилактики ВТЭ. В дальнейшем пациенты были разделены на 3 группы по применявшемуся НМГ для профилактики ТГВ и ТЭЛА. В 1-й группе (n = 20) применялся фрагмин (дальтепарин) по 0,2 мл (2500 МЕ анти-Ха-активности) п/к за 12 часов до операции; во 2-й группе (n = 24) – фраксипарин (надропарин) в дозе 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха-активности) п/к за 12 часов до операции; в 3-й группе (n = 22) – цибор (бемипарин) в дозе 0,2 мл (2500 МЕ анти-Ха-активности) п/к за 12 часов до операции (20 человек). После операции препараты вводили один раз в сутки до активизации больного.
Вид анестезиологического пособия у всех пациентов – комбинированная ингаляционная анестезия севофлюраном с интубацией трахеи и ИВЛ. В премедикацию были включены: атропин (1 мг/10 кг в/в), сибазон (0,2 мг/кг в/в), фентанил (50 мкг в/в), димедрол (10 мг в/в), дексаметазон (4 мг). Индукция анестезии осуществлялась тиопенталом натрия (5-6 мг/кг в/в) и фентанилом (3 мкг/кг в/в).
Интубация трахеи осуществлялась после миорелаксации дитилином (2 мг/кг) с предшествующей прекураризацией ардуаном (0,01 мг/кг). Параметры ИВЛ были следующие: минутный объем дыхания определялся по величине ЕtCO2, соответствующей нормокапнии (33-40 мм рт. ст.), – в среднем 6-8 л/мин. Дыхательный объем составлял 6-8 мл/кг массы тела. Пиковое давление на вдохе не превышало 25 см вод. ст., FiO2 составляла 0,8-0,9.
Для поддержания анестезии проводилась ингаляция паров севофлурана от 0,8 до 2,5 об. %. Доза подбиралась в зависимости от показателей частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД). Выбиралась максимальная концентрация (но не более 1,5 МАК), не приводящая к снижению уровня АД и ЧСС более чем на 20% от исходного.
Использовался циркуляционный реверсивный дыхательный контур. В течение первых 10 минут проводилась вентиляция с газотоком О2 9 л/мин с целью денитрогенизации и насыщения организма анестетиком. В дальнейшем использовался газоток 1-1,5 л/мин O2. Ингаляция анестетика прекращалась за 10 минут до окончания операции, а газоток увеличивался до 9 л/мин О2. Поддержание анальгезии, миорелаксации и вегетативного торможения осуществлялось введением фентанила, ардуана и диазепама по стандартным методикам.
Интраоперационный мониторинг включал наблюдение за состоянием кожных покровов, величиной и фотореакцией зрачка, аускультацию дыхательных шумов в легких, измерение ЧСС, АД, SpO2, EtCO2, регистрацию фотоплетизмограммы, электрокардиограмму во втором стандартном отведении с анализом вариабельности сердечного ритма (ВСР), измерение уровня гликемии.
Кровь для анализа забирали из локтевой вены в пластиковую пробирку с цитратом натрия (1 часть цитрата натрия на 9 частей крови).

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), концентрацию фибриногена определяли с помощью наборов реагентов предприятия «Технология-Стандарт» (г. Барнаул, РФ) и коагулометра К-3002 OPTIC (Польша). Концентрацию глюкозы определяли глюкозо-оксидантным методом с целью контроля степени операционного стресса.

Диагностическое значение показателей коагулограммы [3, 17]
Укорочение АЧТВ. Иногда определяется у больных с тромбофилией. Это может быть связано с резистентностью фактора V к активному протеину С, повышенным уровнем фактора VIII или повышением активированных факторов свертывания. Однако чаще всего укорочение АЧТВ объясняется нарушениями работы с кровью на преаналитическом этапе.
Удлинение АЧТВ. Происходит при:
• врожденном или приобретенном дефиците факторов II, V, VIII, IX, X, XI, XII, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена;
• снижении активности фактора VIII на фоне болезни Виллебранда;
• лечении гепарином, гирудином;
• наличии в крови продуктов деградации фибрина (ПДФ), волчаночного антикоагулянта;
• нарушении функции печени;
• коагулопатии потребления (диссеминированное внутрисосудистое свертывание – ДВС-синдром);
• тяжелой дисфибриногенемии или афибриногенемии.
Удлинение ПВ. Происходит при:
• врожденном дефиците факторов II, V, VII, X;
• хронических заболеваниях печени с нарушением функции, дефиците витамина К (холестаз, мальабсорбция, дисбактериоз);
• лечении антикоагулянтами непрямого действия;
• гипофибриногенемии (< 0,5 г/л);
• дисфибриногенемии и нарушении полимеризации фибрина;
• ДВС-синдроме;
• наличии ингибиторов свертывания (гепарин, ПДФ).
Укорочение ПВ. Происходит при:
• состоянии гиперкоагуляции;
• массивном поступлении тканевого тромбопластина в кровоток (травма, некроз);
• повышенной свертываемости во время беременности и после родов.
Увеличение ТВ. Происходит при:
• снижении концентрации фибриногена < 0,5 г/л (врожденная или приобретенная гипо-, афибриногенемия);
• качественных изменениях молекулы фибриногена (дисфибриногенемия);
• наличии физиологических (гепарин) и патологических (ПДФ, моноклональные белки) ингибиторов тромбина и фибринообразования;
• наличии парапротеинемии, уремии, в некоторых случаях волчаночных антикоагулянтов.
Повышение концентрации фибриногена. Может превышать 10 г/л при тяжелых бактериальных инфекциях, при травме и тромбозе. Повышение уровня фибриногена в острой фазе воспаления, как правило, имеет транзиторный характер. У курящих людей уровень фибриногена в плазме крови несколько выше, чем у некурящих. К значительному росту уровня фибриногена приводят заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, гемолитико-уремический синдром), коллагенозы (ревматоидный артрит, узелковый периартериит), ночная пароксизмальная гемоглобинурия, новообразования (рак легкого). При атеросклерозе наблюдается устойчивое увеличение уровня фибриногена, трудно корригируемое лекарственными препаратами.
Снижение концентрации фибриногена. Наблюдается при врожденном дефиците фибриногена, печеночно-клеточной недостаточности, ДВС-синдроме, острых фибринолитических состояниях, поражениях костного мозга (лейкоз, опухолевые метастазы), при инфекционном мононуклеозе, а также при физической перегрузке. Гипофибриногенемию могут вызвать такие лекарственные препараты, как вальпроат натрия, фибраты, фенобарбитал, стрептокиназа, урокиназа, L-acпapaгиназа.
Повышение концентрации РФМК. Наблюдается при ряде форм патологии, характеризующихся активацией свертывания крови (ДВС-синдром, тромбозы, тромбофилии), происходит расширение пула фибриногена. В норме в крови из пула фибриногена присутствует практически только один фибриноген в количестве 1,8-3,5 г/л. Все остальные продукты находятся в минимальном количестве, которое практически не определяется лабораторными тестами. При ДВС-синдроме за счет свободного тромбина происходит постоянный процесс трансформации фибриногена в фибрин с появлением в крови фибринопептидов А и В, накоплением мономеров фибрина. Активация фибринолиза сопровождается повышенным образованием ПДФ. ПДФ взаимодействуют с фибрин-мономерами, увеличивая количество РФМК. РФМК – это фибрин-мономеры и олигомеры, а также их комплексы с ПДФ.
Определение ВСР признано наиболее информативным неинвазивным методом количественной оценки вегетативной регуляции сердечного ритма [24]. ВСР в полной мере отражает степень напряжения регуляторных систем, обусловленную возникающей в ответ на стрессорное воздействие активацией симпатоадреналовой системы [1]. При помощи компьютерного анализа девиаций синусового сердечного ритма исследуют общую вариабельность (статистические методы) и периодические составляющие ВСР (спектральный анализ) [4].
Применялся расчет спектральных показателей ВСР при помощи реанимационно-хирургического монитора UTAS-300 встроенной программой обработки кардиоинтервалограммы:
• VLF% – процент мощности в диапазоне Ј 0,04 Гц общей мощности спектра (показатель надсегментарной симпатической регуляции);
• LF% – процент мощности в диапазоне 0,04-0,15 Гц общей мощности спектра (показатель сегментарной симпатической регуляции);
• HF% – процент мощности в диапазоне 0,15-0,4 Гц общей мощности спектра (показатель вагусной регуляции);
• LF/HF – показатель симпатовагусного баланса [24].
Исследования проводились на следующих этапах:
• за сутки до операции (до введения НМГ);
• в начале операции (через 20 мин после разреза кожи);
• в конце операции (после наложения последнего шва на кожу);
• на следующие сутки после операции (до введения очередной дозы НМГ); ВСР на этом этапе не исследовалась.

Статистический анализ полученных данных проводился следующим образом: характер распределения данных в выборке определялся при помощи критерия Шапиро-Уилка. Учитывая малые объемы выборок, а также то, что нормальное распределение данных встречалось очень редко, для дальнейшего анализа было решено использовать непараметрические методы. Для множественных сравнений и сравнений с контрольной группой (исходные показатели) использовался анализ Крускалла-Уоллиса и критерий Данна. Расчеты производились при помощи пакета статистических программ MEDSTAT [6].

Результаты исследования и их обсуждение
Влияние операции и анестезии на свертывающую систему крови требует особого внимания анестезиолога. Поскольку оперативное вмешательство вызывает в организме стрессовое состояние, при котором всегда нарушается микроциркуляция и баланс в системе гемостаза, представляет интерес воздействие на эти процессы анестезии как средства защиты от операционной агрессии. Во время анестезии на свертывающую систему крови влияют не столько свойства анестетика, сколько степень угнетения или возбуждения симпатоадреналовой активности [17].
Для того чтобы доказать отсутствие существенного влияния на свертывающую систему крови активации симпатической нервной системы, во время исследования проводился количественный мониторинг активности автономной нервной системы при помощи спектрального анализа ВСР. Также измерялся уровень одного из плазменных маркеров стресса – глюкозы. Продукция глюкозы увеличивается за счет гликогенолиза в печени, индуцируемого симпатической адренергической стимуляцией [8].
Не было найдено статистически значимого различия в показателях спектрального анализа ритма сердца (VLF, LF, HF) и уровня глюкозы плазмы крови на всех этапах наблюдения в сравнении с исходным уровнем, определенным за сутки до операции. Результаты представлены в таблицах 1 и 2. Это дало основание полагать, что проводимая анестезия была адекватна хирургической агрессии. Следовательно, полученные в результате исследования изменения показателей коагулограммы во время операции не были обусловлены самой операцией и проводимой анестезией. Об этом также свидетельствует и тот факт, что в контрольной группе 2 не было обнаружено статистически значимых изменений АЧТВ, ПВ и ТВ во время операции в сравнении с исходным уровнем (табл. 3).

Таблица 1. Концентрация глюкозы (ммоль/л) в плазме крови у больных, оперированных по поводу РЩЖ под комбинированной ингаляционной анестезией севофлюраном с применением различных НМГ для профилактики тромбоэмболических осложнений (медиана, i-iii квартили)
До операции Начало операции Конец операции Сутки после операции Значимость различий с исходным уровнем, р
Фрагмин
5,1 (4,8-5,8) 6,5 (6,1-6,6) 6,6 (5,9-6,9) 5,6 (5,3-6) 0,085
Фраксипарин
6,7 (6,1-7,1) 6,2 (5,9-7,6) 6,8 (5,8-8,2) 5,4 (5,3-6) 0,07
Цибор
5,6 (5,4-6,7) 6,1 (6-7,8) 6,9 (6-8,4) 5,8 (5,7-6,1) 0,381

Таблица 2. Показатели спектральной мощности ВРС у больных, оперированных по поводу РЩЖ под комбинированной ингаляционной анестезией севофлюраном с применением различных НМГ для профилактики тромбоэмболических осложнений (медиана, I-III квартили)
Показа-тель ВСР Сутки до операции Начало операции Конец операции Значимость различий с исходным уровнем, р
Фрагмин
VLF, мс2 358 (34-1916) 139 (60-370) 97 (37-148) 0,424
LF, мс2 138 (65-753) 83 (22-548) 146 (59-332) 0,846
HF, мс2 125 (17-1646) 436 (46-718) 348 (129-429) 0,71
LF/HF 1,53 (0,95-1,68) 0,95 (0,56-1,19) 0,52 (0,25-1,09) 0,132
Фраксипарин
VLF, мс2 507 (43-1413) 186 (52-456) 121 (55-434) 0,927
LF, мс2 602 (30-3510) 119 (48-2903) 343 (92-1575) 0,884
HF, мс2 3039 (139-5368) 379 (227-6173) 310 (65-5904) 0,414
LF/HF 0,53 (0,45-1,2) 0,39 (0,17-0,67) 0,5 (0,22-1,37) 0,805
Цибор
VLF, мс2 271 (174-671) 124 (61-139) 393 (132-720) 0,065
LF, мс2 471 (170-2087) 266 (71-492) 1124 (147-3341) 0,546
HF, мс2 476 (156-2881) 389 (213-1693) 1825 (378-4398) 0,369
LF/HF 0,56 (0,43-1,22) 0,65 (0,24-1,91) 0,59 (0,43-1,48) 0,897

Таблица 3. Показатели коагулограммы у больных контрольной группы 2 (медиана, I-III квартили)
Показатель, с До операции Начало операции Конец операции Значимость различий с исходным уровнем, р
ПВ 14,7 (13,3-16,2) 13,25 (12,5-15,3) 13,6 (12,4-14,9) 0,163
ТВ 13,2 (12,4-15) 14,1 (12,5-15,7) 14,5 (13-15,6) 0,318
АЧТВ 35,6 (34,5-36,6) 36,6 (34,9-41,3) 36,3 (35,5-40,5) 0,247

При сравнении исходного состояния системы гемостаза пациентов с РЩЖ и здоровых добровольцев (контрольная группа 1) было выявлено укорочение ТВ и повышение концентрации РФМК (табл. 4). Это дало основание предполагать сдвиг механизмов системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции у больных РЩЖ. Далее было выявлено, что длительность ТВ не меняется статистически значимо у данного контингента больных во время операции без применения НМГ (табл. 3). Таким образом, у больных, оперированных по поводу рака ЩЖ под комбинированной ингаляционной анестезией севофлюраном с миорелаксацией, интубацией трахеи и ИВЛ без применения НМГ для профилактики ВТЭ, сохраняется исходная тенденция к гиперкоагуляции в течение всего оперативного вмешательства. Данное обстоятельство послужило поводом для включения НМГ в методику анестезиологического пособия у больных РЩЖ. Следует также отметить, что аналогичные результаты о состоянии системы гемостаза больных РЩЖ в предоперационном периоде были получены в последующем, при объединении данных по показателям коагулограммы в трех исследуемых группах пациентов (общее количество – 66 человек).

Таблица 4. Показатели коагулограммы у больных, оперированных по поводу РЩЖ под комбинированной ингаляционной анестезией севофлюраном без применения НМГ для профилактики ВТЭ (медиана, I-III квартили)
Показатель, с Контрольная группа (здоровые, n = 20) Больные РЩЖ (n = 20) Значимость различий, р
ПВ, с 14 (12-15,5) 14,7 (13,35-16,2) 0,121
ТВ, с 15 (14,5-16) 13,2 (12,4-15) 0,02
АЧТВ, с 36 (33-38) 35,6 (34,15-36,65) 0,592
РФМК, мг/дл 2,5 (1,5-3) 5,25 (4-9,5) 0,002
Фибриноген, г/л 2,95 (2,5-3,65) 2,72 (2,4-3,2) 0,409

В дальнейшем представляло интерес обоснование выбора НМГ у данного контингента больных. С этой целью были изучены показатели коагулограммы в трех группах пациентов с применением для профилактики ВТЭ различных НМГ: одного из первых, появившихся на рынке, – фраксипарина, более современного – фрагмина и НМГ второго поколения – цибора.
Нами был выбран предоперационный старт тромбопрофилактики. Мы опирались на тот факт, что процесс тромбообразования у больных, склонных к ВТЭ, начинается во время оперативного вмешательства. Этому способствуют попадание при хирургической травме из тканей в сосудистое русло значительного количества тканевого тромбопластина и активированного фибринстабилизирующего фактора, а также применение миорелаксантов при общей анестезии, когда перестает функционировать мышечно-венозная помпа голени, нарушается тонус брюшной стенки и диафрагмы [15].
Как показывает практика, основной проблемой, с которой сталкиваются врачи при профилактическом предоперационном назначении НМГ, – это возможный риск интраоперационной кровоточивости.
При назначении НМГ с целью профилактики тромбоэмболических осложнений в общей хирургии за 2 часа до операции, согласно официальным рекомендациям фирм-производителей, мы наблюдали повышенную кровоточивость у части пациентов после операций по поводу РЩЖ (обильное промокание послеоперационной повязки).
1ch.jpg 2ch.jpg
В связи с этим мы применяли и считаем оправданным введение НМГ с учетом динамики анти-IIa- и анти-Ха-активности. Известно, что анти-IIа-активность НМГ менее длительна, чем анти-Ха-активность. Так, у клексана максимум анти-IIа-активности развивается через 4 часа после подкожной инъекции и наблюдается еще в течение 5 часов. Максимум анти-Ха-активности клексана развивается через 5 часов после подкожной инъекции и наблюдается еще в течение 19 часов [16]. Таким образом, оправдан опыт применения клексана за 12-16 часов до плановой операции. Это позволяет начать операцию на фоне отсутствия анти-IIa-активности, то есть с минимальным риском развития кровотечения. Продолжающееся действие на фактор Ха позволит снизить интраоперационное тромбообразование. Сходная фармакокинетика была выявлена при изучении фраксипарина [23]. В медицинской инструкции по применению фрагмина с целью профилактики ТГВ и ТЭЛА у онкологических больных рекомендуется старт терапии вечером накануне операции.
3ch.jpg 4ch.jpg
Назначение НМГ второго поколения цибора для профилактики ТГВ и ТЭЛА при общехирургических вмешательствах с умеренным риском возникновения ВТЭ в соответствии с инструкцией фирмы-производителя (2500 МЕ за 2 часа до операции) вызвало негативную оценку хирургов по причине повышенной интраоперационной кровоточивости. По-видимому, не последнюю роль в повышении кровоточивости играет характер оперируемой ткани – щитовидная железа. Учитывая наибольшую анти-Ха-активность цибора в сравнении с другими НМГ, а также наибольший период полувыведения при подкожном введении (5-6 часов) [19], мы считаем целесообразным старт терапии за 12 часов до плановой операции, несмотря на то, что производитель отрицает наличие анти-IIa-активности при использовании профилактических доз препарата (2500 и 3500 МЕ). 5ch.jpg

Обоснованность нашего решения подтверждается данными M. Borrel et al. (2001), которые провели сравнительное исследование профиля фармакокинетики (Anti-FXa activity) бемипарина (3500 МЕ) и эноксапарина (4000 МЕ). Кривая анти-Ха-фактора активности первые 6 часов после введения НМГ была идентичной, а с 6 до 24 часа кривая анти-Ха-фактора активности была несколько лучше у бемипарина. Таким образом, если оправдан опыт применения клексана за 12 часов до плановой операции [26], то по данным профиля фармакокинетики (Anti-FXa activity) бемипарина, его использование тем более оправдано.

Считается, что применение НМГ в профилактических дозах не требует контроля коагулограммы и незначительно влияет на АЧТВ, ПВ и ТВ. Однако, учитывая все многообразие факторов, способных влиять на систему гемостаза во время операции и анестезии, а также индивидуальную чувствительность пациента к НМГ, мы считаем целесообразным измерение коагулограммы у больных с умеренным и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений, профилактически получающих НМГ.
При исследовании параметров коагулограммы в периоперационном периоде в группах больных, получавших с целью профилактики ТГВ и ТЭЛА различные НМГ, были получены следующие результаты.
При использовании фрагмина (дальтепарина) было выявлено статистически значимое удлинение ТВ во время оперативного вмешательства по сравнению с исходным уровнем. Аналогичные результаты получены и у пациентов, получавших цибор (бемипарин). Применение фраксипарина (надропарина) вызывало сходную тенденцию, однако статистически значимых результатов получено не было (рис. 1).
Сравнение ТВ во время оперативного вмешательства и в раннем послеоперационном периоде в группах фраксипарина и фрагмина с контрольной группой не выявило статистически значимых отличий. В группе цибора ТВ во время операции было статистически значимо выше, чем в контрольной (табл. 5).
Таким образом, выявленное у данного контингента больных исходное укорочение длительности ТВ в предоперационном периоде в сравнении с контрольной группой (что наряду с повышением концентрации РФМК мы расценили как склонность к гиперкоагуляции) исчезает во время операции и длится, по крайней мере, до начала первых суток после операции при использовании фраксипарина, фрагмина и цибора для профилактики ТГВ и ТЭЛА за 12 часов до хирургического вмешательства по поводу РЩЖ.
При исследовании АЧТВ не было найдено статистически значимого различия на всех этапах наблюдения. Но при сравнении у пациентов всех трех групп на каждом из этапов наблюдения была виявлена разница между длительностью АЧТВ в первые сутки после операции. В группе пациентов, получавших фрагмин, АЧТВ было длиннее, чем у больных, которым назначался цибор (рис. 2).
Результаты исследования ПВ, концентрации РФМК и фибриногена в изучаемых группах больных представлены на рис. 3, 4 и 5. Не было олучено статистически значимых различий ни во время сравнения данных показателей на этапах наблюдения с исходным уровнем внутри каждой группы, ни при сравнении между группами на каждом из этапов.

Таблица 5. Длительность ТВ* у больных, оперированных по поводу РЩЖ под комбинированной ингаляционной анестезией севофлюраном с применением для профилактики тромбоэмболических осложнений различных НМГ (медиана, I-III квартили)
Контрольная группа До операции Начало операции Конец операции Сутки после операции
15 (14,5-16) Фрагмин
12,5 15,7 15,5 14,5
(12,3-14,1)** (13,8-17,6) (14,2-17,5) (14-15,1)
Фраксипарин
12,9 16 15,1 13,9
(12,5-13,4)** (14,2-18,4) (14,6-17) (12,1-17,2)
Цибор
15,3 16,2 17,2 14,2
(13,7-15,5) (16-17,1)** (15,8-17,8)** (13,5-14,5)
Примечания: * – измеряется в секундах; ** – р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.

Необходимо отметить, что полученные величины максимумов и минимумов ПВ, ТВ и АЧТВ не выходили за пределы нормальных значений более чем на 25% (за исключением экстремальных значений в выборках, которые могли быть обусловлены погрешностями преаналитического и аналитического этапов клинической лабораторной диагностики). Это свидетельствует о безопасности применения фрагмина, фраксипарина и цибора за 12 часов до операции для профилактики развития ТГВ и ТЭЛА у больных, подвергающихся операционному вмешательству по поводу РЩЖ с применением комбинированной ингаляционной анестезии севофлюраном.

6ch.jpg

Ни у одного пациента с РЩЖ, получавшего НМГ в периоперационном периоде для профилактики ТГВ и ТЭЛА, не были зафиксированы тромбоэмболические осложнения в время пребывания в стационаре. Интересным выводом исследования явилось то, что при объединении данных со всех трех групп пациентов была обнаружена корреляционная связь между величинами показателей ВСР и некоторыми показателями коагулограммы во время операции, что еще раз доказывает влияние симпатоадреналовой системы на свертывающую систему крови (рис. 6). Выявлено, что активность симпатического звена автономной нервной системы (величина мощности колебаний кардиоинтервалов в диапазонах VLF, LF, а также соотношение LF/HF) отрицательно коррелирует с АЧТВ, положительно – с концентрацией РФМК. В то же время активность парасимпатического звена (мощность в диапазоне HF) положительно коррелирует с ПВ и ТВ.

Выводы
1. У больных РЩЖ наблюдается исходная тенденция к гиперкоагуляции, обусловленная подострой тромбинемией (укорочено ТВ и повышена концентрация РФМК по сравнению со здоровыми людьми).
2. Применение для профилактики ВТЭ при операциях по поводу РЩЖ фрагмина, фраксипарина и цибора подкожно за 12 часов до хирургического вмешательства устраняло укорочение ТВ, выявленное в дооперационном периоде. Это доказывает эффективность данного режима введения НМГ.
3. Показатели коагулограммы (ПВ, ТВ, АЧТВ) во время оперативного вмешательства и в начале первых суток после него при использовании фрагмина, фраксипарина и цибора подкожно за 12 часов до операции для профилактики ВТЭ у больных, оперированных по поводу РЩЖ, не выходили за пределы 25% от нормального уровня, что доказывает безопасность данного режима введения НМГ.
4. Комбинированная ингаляционная анестезия севофлюраном с миорелаксацией, интубацией трахеи и ИВЛ предупреждает напряжение симпатоадреналовой системы пациентов во время операций по поводу РЩЖ (по данным спектрального анализа ВРС и уровня гликемии).
5. Обнаружена корреляционная связь между показателями спектрального анализа ВРС и некоторыми показателями коагулограммы во время операций по поводу РЩЖ, что подтверждает влияние вегетативной нервной системы на свертываемость крови.

6. НМГ второго поколения бемипарин (цибор) обладает лучшими фармакокинетическими параметрами по сравнению с другими НМГ, что может подтвердиться при исследовании анти-Ха-активности или клинически.

Литература
1. Баевский Р.М., Кириллов О.И., Клецкин З.С. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. – М.: Наука, 1984.
2. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П. и др. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. – Москва-Амстердам, 1999.
3. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. – Москва-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005.
4. Кирячков Ю.А., Хмелевский Я.М., Воронцова Е.В. Компьютерный анализ вариабельности сердечного ритма: методики, интерпретация, клиническое применение // Анестезиология и реаниматология. – 2000. – № 2. – С. 56-61.
5. Кубарко А.И., Yamashita S. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. – Минск-Нагасаки, 1998.
6. Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н., Панченко О.А. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat. – Донецк: Издатель Е.К. Папакица, 2006.
7. Манихас Г.М., Квачевская Ю.О., Зельдович Д.Р. Опыт применения эноксапарина в онкогинекологической практике // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 1999. – № 4. – С. 47-52.
8. Осипова Н.А., Петрова В.В., Береснев В.А., Митрофанов С.В. Cовременные средства и методы анестезии и аналгезии в большой хирургии. Регионарная анестезия и лечение боли: Тематический сборник. – Москва-Тверь, 2004. – С. 8-17.
9. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. – М., 1999.
10. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. – М., 1984.
11. Руксин В.В. Гепарины в клинической практике. – СПб.: СПбМАПО, 2000.
12. Сhadarevian R., Bruckert E., Leenhardt L. et al. // J Clin Endocrin Metab. – 2001. – Vol. 86, № 2. – Р. 2732-2737.
13. Савельев В.С., Гологорский В.А., Кириенко А.И., Гельфанд Б.Р. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений / Под ред. В.С. Савельева / Флебология: руководство для врачей. – М.: Медицина, 2001. – С. 390-408.
14. Саенко В.Ф., Сухарев И.И., Гомоляко И.В., Влайков Г.Г. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии. – К., 1997.
15. Тарабрин О.А. Диагностика и коррекция состояния тромбоопасности у больных с аденомой простаты на этапах хирургического лечения. – Одесса: ОЦНТЭИ, 1998.
16. Черний В.И., Колесников А.Н., Городник Г.А. Оценка риска возникновения тромбоэмболических осложнений и эффективность различных методов профилактики у пациентов в критическом состоянии // Практична ангіологія. – 2008. – № 7-8. – С. 28-34.
17. Черний В.И., Колесников А.Н., Кабанько Т.П. Современные направления в интенсивной терапии и профилактике нарушений гемостаза в медицине критических состояний (практическое руководство для врачей). – Донецк: Новый мир, 2006.
18. Черний В.И., Новикова Р.И., Штутин С.А., Смирнова Н.Н. Избранные вопросы анестезиологии / Анестезиология: В 5-ти томах. – К.: Здоров’я, 2004.
19. Borrell M. et al. // Thromb Haemost. – 2001. – Vol. 86.
20. Burggraaf J., Lalezari S., Emeis J.J. et al. // Thyroid. – 2001. – Vol. 11, № 2. – Р. 153-160.
21. Сhadarevian R., Bruckert E., Leenhardt L. et al. J. // Clin Endocrin Metab. – 2001. – Vol. 86, № 2. – Р. 2732-2737.
22. Erem Clinical Endocrinology. – 2006. – Vol. 64. – С. 323-329.
23. Fareed J., Walenga J.M., Williamson K. еt al. Studies on the antithrombotic effects and pharmacokinetics of heparin fractions and fragments // Semin Thromb Hemost. – 1985. – Vol. 11. – Р. 56-74.
24. Heart rate variability. Standard of measurement, physiological, and clinical use. Task Force of European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology // EuroHeart J. – 1996. – Vol. 17. – Р. 354-381.
25. Horne M.K., Singh K.K., Rosenfeld K.G. et al. // J Clin Endocrin. – 2004. – Vol. 91, № 9. – Р. 4469-4473.
26. Morishita E., Hashimoto T., Asakura H. et al. // Thromb Hemost. – 1998. – Vol. 79, № 5. – Р. 919-923.
27. Negrev N.N., Radev R.Z., Velikova M.S. Intern // J Immunopathol Pharmacol. – 2008, Vol. 21, № 1. – Р. 221-226.
28. Samama C.M., Samama M.M. Prevention of venous thromboembolism. Congress ESA. Amsterdam. – 1999. – Р. 39-43.
29. Squizzato A., Gerdes V.E.A., Ageno W. et al. // Intern Emerg Med. – 2007. – Vol. 2. – Р. 76-83.
30. The Seventh ACCP conference on antithrombolytic and thrombolytic therapy // Chest. – 2004. – Vol. 126. – Р. 179-187.
Поделиться с друзьями: