Антитромботическая терапия при кардиоэмболическом инсульте

А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, Научный центр неврологии РАМН, г. Москва

Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой клинический синдром острого сосудистого поражения мозга и может являться исходом различных по своему характеру патологических состояний системы кровообращения: сосудов, сердца, крови [1]. Широкое внедрение кардиологических методов диагностики в клиническую ангионеврологическую практику значительно обогатило знания о состоянии сердца у больных с ИИ и способствовало углублению понимания роли сердца в генезе инсульта [2]. На сегодняшний день всестороннее изучение сердечно-сосудистой системы должно быть неотъемлемым элементом стандартного алгоритма диагностики и лечения пациента, так как этим закладываются основы профилактики повторного ИИ [2]. Вместе с тем, существующее этиологическое многообразие сердечных нарушений, ассоциированных с тромбоэмболическими осложнениями, диктует необходимость в упорядочении тактических аспектов антитромботической терапии в рамках вторичной профилактики кардиоэмболических инсультов (КЭИ) [3].

Кардиоэмболический инсульт
Современные представления о роли и месте кардиальных заболеваний в патогенезе церебральной эмболии формировались постепенно. Так, в середине ХХ столетия полагали, что доля кардиогенной эмболии не превышает 3-8% среди всех ИИ [4, 5]. В то время диагностика КЭИ базировалась на следующих трех критериях:
1) наличии установленного кардиального повреждения с высоким эмбологенным потенциалом (острый инфаркт миокарда и ревматический митральный стеноз с мерцательной аритмией [МА]);
2) внезапном появлении максимальных по выраженности неврологических симптомов;
3) анамнестических указаниях на системную эмболию [6].
Сегодня наряду с характерными клиническими признаками одним из основных критериев КЭИ считается наличие потенциального кардиального источника эмболии и отсутствие признаков стенозирующего поражения артерий головы [1, 7, 8]. Такой подход предопределил увеличение доли кардиогенной эмболии среди причин ишемического поражения мозга до 20% и более, так как эмбологенная патология сердца после введения в ангионеврологическую практику чреспищеводной эхокардиографии (ЧЭхоКГ) стала обнаруживаться у 40-50% больных с ИИ [9, 10]. Действительно, регистры инсульта последних десятилетий продемонстрировали, что 22-39% нарушений мозгового кровообращения являются по своей природе кардиоэмболическими [11-13].
Среди многообразия причин кардиогенной эмболии ведущее значение имеет неревматическая фибрилляция предсердий (ФП) [14-17]. Причем, по нашим данным, лидирующие позиции занимает пароксизмальная ФП, которая была зарегистрирована как изолированное кардиальное нарушение у 22,1% больных с КЭИ, тогда как постоянная форма в качестве единственной причины инсульта была выявлена лишь у 9,6% пациентов [18]. Это может быть обусловлено, с одной стороны, сходной частотой тромбообразования, а с другой – различными обстоятельствами, инициализирующими собственно эмболизацию. При пароксизмальной МА условия, предрасполагающие к эмболическому событию, создаются, как правило, после восстановления синусового ритма, когда возобновившееся сокращение ушка левого предсердия (ЛП) способствует отрыву находящегося в нем тромботического материала и его поступлению в кровоток. При постоянной форме МА, характеризующейся постоянной акинезией ушка ЛП, отсутствует механическое воздействие на тромб, поэтому риск эмболических событий может быть ощутимо меньше [19].
Постинфарктные изменения левого желудочка являются второй по частоте причиной кардиогенной эмболии. В нашем исследовании они как единственная причина инсульта были выявлены у 16,3% больных. Хорошо известно, что гипокинетичный сегмент способен вызвать внутрижелудочковые циркуляторные нарушения и привести к образованию между трабекулами мелких тромбов с последующей их эмболией [20]. Так, при аутопсических исследованиях тромбы выявлялись при инфаркте миокарда у каждого четвертого больного, не получавшего антикоагулянты [21]. Вместе с тем, особо необходимо подчеркнуть, что постинфарктная аневризма и внутрижелудочковый тромбоз вопреки распространенному существующему предположению оказались в нашем исследовании далеко не самой частой находкой. По-видимому, следует согласиться с другим обоснованным мнением, что тромбы в хронических левожелудочковых аневризмах редко эмболизируют, так как изолированы от гидравлических сил, действующих внутри просвета, и имеют широкое прикрепление к эндокарду [6].
Далее по частоте встречаемости среди причин КЭИ следуют ревматические пороки митрального и аортального клапанов (в нашем исследовании – 12,5% больных), что согласуется с результатами других авторов [22]. Причиной эмболических осложнений при данной патологии являются как собственно клапанные изменения, так и нередко сопутствующая ревматическому пороку постоянная ФП. Необходимо отметить, что причиной кардиогенной эмболии может служить не только стеноз, но и недостаточность клапанов, тогда как ранее считалось, что к эмболическим осложнениям приводит преимущественно митральный стеноз [23].
При других видах кардиальной патологии частота развития КЭИ специально не рассматривалась, и на долю этих нарушений суммарно отводилось около 10% [9]. На наш взгляд, это не совсем корректно, поскольку разница в риске развития эмболических осложнений среди отдельных прочих кардиальных нарушений велика и в общей сложности эти заболевания превышают указанный процент. Так, число больных, у которых КЭИ развился вследствие пролапса митрального клапана, составило 8,7% и было ненамного меньше количества больных с изолированной постоянной МА. При этом высокий эмбологенный потенциал пролапса митрального клапана, в первую очередь, определяет имеющаяся миксоматозная дегенерация створок, а не степень пролабирования или регургитации.
Несколько реже причиной КЭИ являются протезированные клапаны сердца (в нашем исследовании – у 6,7% больных), притом что еще недавно тромбоэмболия считалась одним из самых частых серьезных осложнений протезированных клапанов сердца [24]. Появление новых современных модификаций искусственных клапанов в значительной мере было обусловлено именно попытками уменьшения эмболических осложнений, прежде всего церебральных. На сегодняшний день риск инсульта у больных с механическими клапанными протезами в аортальной позиции и получающих антикоагулянты невелик и составляет менее 1% в год. При протезированном митральном клапане этот риск несколько выше – 2% в год [6]. В нашем исследовании аортальные протезы послужили причиной инсульта у 2,9% пациентов, а митральные – у 3,8% больных. При этом у всех оперированных больных были имплантированы механические искусственные клапаны. Полагают, что биопротезированные клапаны по сравнению с механическими имеют более низкий эмболический потенциал. Возможно, с этим обстоятельством можно связать отсутствие в наблюдаемой группе больных с КЭИ пациентов с биопротезами.
Инфекционный эндокардит послужил причиной КЭИ у 5,8% больных, аневризма межпредсердной перегородки – у 4,8%. Среди других нечастых причин кардиогенной эмболии следует назвать кальциноз митрального кольца и асептический эндокардит – по 2,9% больных. Еще реже церебральные эмболические осложнения были вызваны наличием кальцифицирующего аортального стеноза, миксомы ЛП, дилатационной кардиомиопатии и открытого овального окна (ООО): перечисленную кардиальную патологию имели по 1,9% больных с КЭИ.
Повышенный интерес, проявляемый к ООО как фактору риска эмболических событий, заставляет нас более подробно остановиться на этой патологии. ООО на протяжении многих десятилетий привлекает к себе внимание в качестве одной из самых необычных причин кардиоцеребральной эмболии [25-28]. В многочисленных публикациях отмечалось значительное преобладание числа больных, перенесших цереброваскулярные события и имеющих ООО, по сравнению с распространенностью данной аномалии в общей популяции [29, 30].
Недавние исследования продемонстрировали, что увеличение риска церебральных эмболических событий находится в прямой зависимости от размера ООО, оцененного с помощью ЧЭхоКГ [31-33]. Кроме того, у пациентов с ООО существует повышенный риск повторных цереброваскулярных ишемических нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки), колеблющийся в пределах 1,7-4,7% новых эпизодов в год [34, 35]. Все это послужило поводом к технической разработке оперативной коррекции порока как открытым доступом [36], так и с помощью транскатетерной окклюзии овального окна. О транскатетерном закрытии ООО у 36 пациентов, перенесших парадоксальную эмболию, впервые сообщили в 1992 г. N.D. Bridges et al. [37]. В течение 8-месячного послеоперационного наблюдения повторных церебральных эмболических событий не зарегистрировано. Сходные результаты были представлены D.J. Ende et al. [38]: они наблюдали в течение 32 месяцев после операции 10 аналогичных пациентов и не отметили у них повторных церебральных эпизодов. V. Thijs et al. [39] и К. Billinger et al. [40] сообщили о многолетнем (4 и 6 лет) проспективном послеоперационном наблюдении соответственно 113 и 597 пациентов. Эти больные ранее перенесли различные, в том числе и повторные, эмболические эпизоды (инсульт, транзиторные ишемические атаки и периферические эмболии) на фоне ООО и не имели конкурирующих причин эмболии. В этих исследованиях было продемонстрировано значительное снижение риска повторных ишемических событий.
Однако наряду с достигнутыми успехами стали возникать определенные сомнения в существовании тесной патогенетической связи межпредсердного шунта и эмболических осложнений [41, 42]. Проспективное Лозаннское исследование инсульта у пациентов с парадоксальной эмболией [43] продемонстрировало низкую (1,9% в год) инцидентность повторного инсульта и отсутствие корреляции повторных событий с выбранной тактикой лечения (хирургическое закрытие межпредсердного дефекта или антикоагулянтная и антиагрегантная терапия). Действительно, при наличии очень малого дефекта и относительно крупного эмболического фрагмента вероятность реализации мозгового события крайне ничтожна [34]. И хотя установлено, что пузырьки воздуха могут перемещаться из правой в левую половину сердца достаточно часто, с тромбом это происходит очень редко, по крайней мере, это трудно доказать при жизни и использовать для постановки диагноза [44]. По мнению Ч.П. Ворлоу и соавт. [45], несмотря на то что открытое овальное отверстие часто встречается у здоровых людей, парадоксальная эмболия из правой половины сердца в ЛП и затем в мозг становится причиной ишемии мозга довольно редко. В связи с этим наиболее приемлемым можно считать рекомендации по вторичной профилактике инсульта Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта [46]. В них указывается, что парадоксальная эмболия не является преобладающим механизмом инсульта у больных с ООО и закрытие последнего должно осуществляться при повторном криптогенном инсульте, развившемся на фоне оптимальной консервативной терапии.
Самой редкой причиной КЭИ в нашем наблюдении оказался острый инфаркт миокарда (ОИМ) – 1% больных, что согласуется с результатами более ранних исследований [47]. Так, ИИ имел место всего лишь у 0,04-1,9% пациентов с данной коронарной патологией [23, 47]. При этом необходимо учесть, что анализировались все случаи ИИ, а не только кардиоэмболического. Столь значительное снижение частоты возникновения тромбоэмболических осложнений при ОИМ стало возможным благодаря широкому применению антикоагулянтной терапии у данной категории больных [6].
Таким образом, наиболее частыми причинами КЭИ являются:
• неревматическая пароксизмальная МА;
• постинфарктный кардиосклероз;
• ревматические пороки сердца;
• неревматическая постоянная МА;
• пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией створок.
К менее частым причинам можно отнести:
• инфекционный эндокардит;
• протезированные клапаны сердца;
• аневризму межпредсердной перегородки;
• кальциноз митрального кольца;
• асептический эндокардит.
В качестве наиболее редких причин КЭИ выступают:
• кальцифицирующий аортальный стеноз;
• миксома ЛП;
• дилатационная кардиомиопатия;
• ООО;
• ОИМ.

Представленный перечень нарушений – потенциальных причин кардиогенных эмболических инсультов – весьма обширен. Поэтому основу эффективной вторичной профилактики КЭИ составляют взвешенный индивидуальный подход к пациенту, целенаправленное кардиологическое обследование, комплексный анализ клинико-инструментальных данных и знание современных мировых и европейских рекомендаций по профилактике повторного инсульта.

Антикоагулянтная терапия

В настоящее время наибольшая доказательная база в отношении медикаментозных методов профилактики КЭИ сложилась по терапии оральными (непрямыми) антикоагулянтами [46]. Лечение непрямыми антикоагулянтами рекомендуется больным, перенесшим КЭИ вследствие ФП (постоянной, пароксизмальной), на фоне ОИМ, при наличии тромбоза левого желудочка, пациентам с митральным пороком сердца независимо от наличия ФП, при неишемической дилатационной кардиомиопатии, при наличии протезированных клапанов. Препаратом выбора является варфарин, высокая терапевтическая активность которого продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях [46]. Важнейшим условием эффективности профилактики эмболических осложнений является достижение необходимого уровня гипокоагуляции, которому соответствует целевой уровень международного нормализованного отношения (MHO) 2,0-3,0. Профилактика повторного инсульта у пациентов с протезированными клапанами сердца также базируется на убедительных доказательствах эффективности антикоагулянтов, полученных в ряде проспективных рандомизированных исследований. Рекомендации, разработанные Европейским обществом кардиологов, диктуют назначение антикоагулянтной терапии и достижение должного уровня MHO в зависимости от типа протезированного клапана [48]. Пациентам с механическими клапанами и ИИ/системной эмболией рекомендуется достижение MHO на уровне 3,0 (2,5-3,5). Пациентам с ИИ и биопротезированными (тканевыми) клапанами сердца и без указаний на какие-либо другие источники эмболии показано назначение варфарина с достижением MHO 2,0-3,0.

Антитромбоцитарная терапия
В случае иных причин КЭИ либо при наличии противопоказаний к применению антикоагулянтов антитромботическая терапия основывается на использовании тромбоцитарных антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, дипиридамол медленного высвобождения). Комбинированное лечение варфарином в сочетании с антиагрегантами назначается при ОИМ, а также больным при развитии повторного КЭИ на фоне предшествующей эффективной гипокоагуляции с достижением целевого уровня MHO.
Для пациентов с ИИ и ООО антитромбоцитарная терапия является оправданной для профилактики повторных нарушений мозгового кровообращения. Применение варфарина целесообразно только у пациентов группы высокого риска, имеющих также другие показания для назначения оральных антикоагулянтов, например гиперкоагуляция или свидетельство о наличии венозного тромбоза. В настоящее время имеется недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать оперативное закрытие ООО у пациентов с первым инсультом. Это вмешательство может обсуждаться у пациентов с повторным криптогенным инсультом, развившимся на фоне проводимой оптимальной медикаментозной терапии.
Вместе с тем, несмотря на, казалось бы, исчерпывающие рекомендации, в повседневной клинической практике непрямые антикоагулянты зачастую не назначаются в силу различных причин субъективного и объективного характера. В этих случаях вместо непрямых антикоагулянтов для профилактики КЭИ у больных с МА обычно используют аспирин, который вдвое менее эффективно предупреждает инсульт. В поисках более подходящего решения проблемы было проведено исследование ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) W (Warfarin), призванное изучить эффективность и безопасность комбинации клопидогреля и аспирина у больных с МА в сравнении с варфарином [49].
В исследование были включены 6 706 больных с МА. У всех имелся, по меньшей мере, один из следующих факторов риска: возраст 75 лет и старше, наличие артериальной гипертонии, инсульт, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца. После рандомизации больные получали клопидогрель (75 мг/сут) и аспирин (75-100 мг/сут) или варфарин под контролем MHO (2-3). Первичными исходами считали любое серьезное сосудистое событие (инсульт, внемозговая системная эмболия, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистых причин). Предполагалось, что наблюдение за пациентами будет продолжаться 42 месяца, однако исследование было приостановлено досрочно после 1,3 года наблюдения, когда стало очевидным явное преимущество варфарина перед комбинированной антиагрегантной терапией.
За время наблюдения частота первичных исходов составила 3,9% в год в группе варфарина и 5,6% – в группе комбинированного антитромбоцитарного лечения (р < 0,0003). Среди отдельных компонентов первичных комбинированных исходов варфарин достоверно снизил риск инсульта (1,4% против 2,4% в год; р = 0,001) и внемозговой системной эмболии (0,1% против 0,4% в год; р = 0,005), но не оказывал существенного влияния на риск развития инфаркта миокарда или смертность от сердечно-сосудистых причин. Не было различий между группами и по показателям общей смертности. Также не было различий и в частоте геморрагических осложнений. Все это позволило сделать вывод, что варфарин более эффективен, чем комбинация клопидогреля и аспирина, и остается препаратом первого ряда для профилактики инсульта и других тромбоэмболических осложнений у больных с МА.
Тем не менее, у ряда пациентов к назначению варфарина имеются объективные противопоказания. К ним относятся: невозможность регулярного амбулаторного контроля, индивидуальная непереносимость, повышенный риск частых падений, неконтролируемая эпилепсия, желудочно-кишечные кровотечения. И в подобных случаях врач вынужден назначать антитромбоцитарную терапию, преимущественно аспирин. Предположение, что добавление клопидогреля к аспирину позволит в большей степени уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с МА, положено в основу другой ветви исследования ACTIVE – ACTIVE A (Aspirin).
В исследование ACTIVE А были включены 7 554 больных с МА, повышенным риском инсульта (в том числе повторного) и противопоказаниями к назначению непрямых антикоагулянтов [50]. Имеющиеся факторы риска были аналогичными испытанию ACTIVE W. После рандомизации все больные получали аспирин (75-100 мг/сут), к которому в одной группе добавлялся клопидогрель (75 мг/сут), а в группе сравнения – плацебо. Первичными исходами считали любое серьезное сосудистое событие (инсульт, внемозговая системная эмболия, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистых причин). Наблюдение за больными продолжалось в среднем 3,6 года. Частота первичных исходов в группе комбинированной терапии составила 6,8% в год (832 пациента), в группе монотерапии – 7,6% в год (924 больных). Относительный риск составил 0,89 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,81-0,98; р = 0,001). Из первичных исходов в группе комбинированной терапии наиболее значительным было снижение риска инсульта (2,4% в год против 3,3% в год). Относительный риск составил 0,72 (95% ДИ 0,62-0,83; р < 0,001). Различия между группами больных в частоте инфаркта миокарда были недостоверными, хотя частота коронарных осложнений в группе комбинированной терапии была меньше. Комбинация клопидогреля и аспирина сопровождалась статистически достоверным повышением риска развития крупных и малых кровотечений. Существенно увеличивался риск развития желудочно-кишечных кровотечений (относительный риск 1,96; 95% ДИ 1,46-2,63, р < 0,001) и внутричерепных кровоизлияний (относительный риск 1,87; 95% ДИ 1,19-2,94, р = 0,006).
В итоге, по данным исследования ACTIVE A, на каждую 1 тыс. пациентов, пролеченных в течение 3 лет, предотвращено дополнительно 34 сосудистых события, из них 28 инсультов (из них 17 фатальных или инвалидизирующих) и 6 инфарктов миокарда. Зарегистрировано дополнительно 20 случаев серьезных (не мозговых) кровотечений, 3 из которых – фатальны. Однако абсолютный риск геморрагических осложнений, несмотря на значительные различия, не выглядел столь драматично. Так, число пациентов с крупными кровотечениями в группе монотерапии составило 1,3%, а в группе комбинированной терапии – 2,0% [50]. Более того, сравнительная оценка риска геморрагических осложнений, отмеченных при лечении варфарином и комбинацией аспирина и клопидогреля в исследовании ACTIVE W [49], обнаруживает полную идентичность.

Таким образом, подходы к профилактике КЭИ с помощью антитромботической терапии столь же многообразны, как и сами его причины. Диагностика инсульта как кардиоэмболического не должна ограничивать выбор антитромботического средства только антикоагулянтами. Определение индивидуальной тактики антитромботического лечения базируется на верификации конкретной кардиальной причины инсульта, наличии противопоказаний и ограничений к использованию антикоагулянтов с точки зрения возможного риска геморрагических осложнений. Антитромбоцитарная терапия, в том числе комбинированная (клопидогрель и аспирин), может рассматриваться в качестве разумной альтернативы применению оральных антикоагулянтов.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в сборнике «Неотложные состояния в неврологии», Москва, 2009, с. 152-157.
Поделиться с друзьями: