Изучение эффективности терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом и его комбинации с гидрохлортиазидом у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела:

исследование ХАРИЗМА

И.П. Колос 1, Т.В. Мартынюк 1, А.С. Сафарян 2, Д.В. Небиеридзе 2, И.Е. Чазова 1

Untitled

У большинства пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО), такими как инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия напряжения, сердечная недостаточность (СН), инсульт (МИ)/транзиторная ишемическая атака, поражение периферических артерий и т.д., развитию поражений органов-мишеней (ПОМ) длительное время предшествует наличие ряда факторов риска (ФР). Метаболический синдром (МС), включающий повышение артериального давления (АД), избыточную массу тела (МТ), такие метаболические изменения, как нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), представляет собой целый кластер ФР. Основными особенностями МС являются:
• высокая распространенность (до 30-40%) у пациентов среднего и старшего возрастов;
• сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность выше, чем у людей без МС [1-4];
• в 3-6 раз выше риск развития сахарного диабета (СД) [5-6], так же как и риск возникновения артериальной гипертензии (АГ) [7-10];
• частое субклиническое ПОМ, такое как микроальбуминурия (МАУ), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [11-13], повышение артериальной жесткости [14], гипертрофия миокарда левого желудочка, диастолическая дисфункция, увеличение левого предсердия [1, 11-12, 15-17].
В ряде исследований показано увеличение толщины интима/медиа сонных артерий [18]. Во многих случаях эти нарушения были независимы от наличия или отсутствия АГ как компонента МС [1, 19]. Так как риск развития ССО у пациентов с МС и АГ высок, контроль АД является важной частью тактики ведения таких пациентов. В рекомендациях Рабочей группы по борьбе с АГ Европейского общества кардиологов отмечено [20], что у пациентов с АГ и МС при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов ангиотензиновых рецепторов (АРА) по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов реже возникает СД [21-24], и эти препараты оказывают благоприятное влияние на органы-мишени. Так как пациенты с МС часто имеют избыточную МТ и соль-зависимую АГ [25], тиазидные диуретики (тД) в небольших дозах могут рассматриваться в качестве препарата второй или третьей линии.
Как было показано в ряде исследований, ИАПФ Хартил® является хорошо изученным и проверенным препаратом с убедительной доказательной базой для лечения пациентов как с АГ, так и при высоком риске развития ССО у пациентов с нормальным уровнем АД [26]. Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study), посвященное оценке влияния рамиприла на сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость у пациентов с высоким риском, было завершено на 6 месяцев ранее срока в связи с достоверным снижением риска сердечно-сосудистой смертности, ИМ и МИ в группе рамиприла.
Целью настоящего открытого многоцентрового исследования в параллельных группах пациентов с АГ I-II степеней (ст.) явилась оценка антигипертензивного эффекта рамиприла (Хартил®, ЭГИС ОАО, Венгрия), назначаемого в разное время суток, в течение 16 недель в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом (Гхт) у больных с мягкой или умеренной АГ и избыточной МТ – «ХАРИЗМА» (ХАРтил и его комбинация с гИдрохлортиаЗидоМ у пациентов с Артериальной гипертонией и избыточной массой тела).

 

Материал и методы исследования
В исследование были включены 68 пациентов с АГ I-II ст. Подходящими для исследования считались пациенты обоих полов в возрасте > 18 лет с мягкой или умеренной АГ – систолическое АД (САД) в положении сидя ? 140 мм рт. ст. и < 180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) в положении сидя ? 90 мм рт. ст. и < 110 мм рт. ст. В исследование могли быть включены пациенты, не принимающие антигипертензивные препараты.

 

Дизайн исследования
После 5-7-дневного «отмывочного» периода 68 пациентов были рандомизированы методом «конвертов» на две группы: 29 включенных в исследование пациентов с АГ в течение 4 недель принимали Хартил® в дозе 5 мг/сут в утренние часы (с 8:00 до 10:00), 39 пациентов из I группы – рамиприл 5 мг/сут в вечерние часы (с 21:00 до 23:00). Спустя 4 недели терапии пациентам обеих групп, не достигшим целевого уровня АД (целевое АД < 140/90 мм рт. ст.), доза рамиприла удваивалась до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения при недостижении целевого АД пациентам обеих групп присоединяли Гхт в дозе 12,5 мг/сут. Общая продолжительность участия в исследовании – 16 недель. На 1, 2, 4-м (8-я неделя) и 6-м (16-я неделя) визитах проводились физикальное обследование, измерение роста, веса, вычислялся индекс МТ (ИМТ), выполняли ручное измерение АД, оценка частоты сердечных сокращений (ЧСС), регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), суточное мониторирование (СМ) АД (Spacelabs 90217, USA), общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, определяли МАУ. На 3-м и 5-м визитах проводилось ручное измерение АД, оценка ЧСС, вычисляли ИМТ. При необходимости корректировалась доза антигипертензивных препаратов по схеме.
Критериями включения в исследование были возраст пациентов > 18 лет, АГ I-II ст. (САД ? 140 и < 180 мм рт. ст., ДАД ? 90 и < 110 мм рт. ст.), ИМТ > 25 кг/м2, отсутствие в анамнезе приема ИАПФ или АРА, или завершение лечения этими препаратами не менее чем за 7 дней до включения в исследование.
Критериями исключения явились непереносимость ИАПФ; участие в любом другом исследовании в течение 30 дней, предшествующих скринингу; вторичные формы АГ; перенесенный острый ИМ; хроническая СН II-IV функциональных классов по классификации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA); нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев до включения в исследование; СД 1-го типа или декомпенсация при СД 2-го типа; хроническая почечная недостаточность; тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня печеночных ферментов в 3 раза и более нормы); регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов (за исключением ингаляционных форм), транквилизаторов; беременность, период лактации, неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста; онкологические заболевания в анамнезе.
Критериями оценки служили: n и % пациентов, достигших целевого уровня АД (140/90 мм рт. ст.); снижение ДАД в положении сидя (в %); снижение САД в положении сидя (в %). Безопасность проводимой терапии оценивалась по регистрации: нежелательных явлений (НЯ), АД и ЧСС, ЭКГ в 12 отведениях.

 

Статистический анализ
Полученные первичные данные обрабатывались на компьютере с использованием прикладных программ Statisticа 6.0. Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартного отклонения (M ± SD). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий) был принят равным 0,05. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для независимых выборок и для парных измерений.

 

Результаты
В исследовании приняли участие 68 пациентов. Все пациенты были рандомизированы методом «конвертов» на две группы – I и II: 29 пациентам Хартил® в дозе 5 мг/сут был назначен в утренние часы (8:00-10:00) (группа I), 39 (группа II) – в вечерние часы (21:00-23:00). Исходная характеристика пациентов представлена в таблице 1.

 

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов

 

По типу терапии группы между собой статистически не отличались. Через 16 недель лечения 9 пациентов (31%) в I группе завершили исследование на монотерапии Хартилом® в дозе 5 мг/сут и 8 (21%) – во II; на монотерапии рамиприлом в дозе 10 мг/сут 5 (17%) пациентов из I группы и 11 (29%) – из II. К моменту завершения исследования Хартил® 10 мг/сут и Гхт 12,5 мг/сут принимали 5 (17%) пациентов из I группы и 6 (16%) – из II; Хартил® 10 мг/сут и Гхт 25 мг/сут – по 10 больных – 34% и 26% в I и II группах соответственно. 3 пациентам (8%) из II группы в связи с непереносимостью рамиприла была назначена другая терапия. Целевых значений САД достигли 56 пациентов (92%), ДАД – 61 пациент (100%).
По данным офисного измерения САД, через 16 недель лечения Хартилом® достоверно снизилось со 154 ± 7 мм рт. ст. и со 159,4 ± 9,4 мм рт. ст. до 128,5 ± 7 мм рт. ст. и 131 ± 6,7 мм рт. ст. в I и II группах соответственно (р < 0,05). С 8-й недели терапии исходные различия в уровнях САД между группами нивелировались и к 16-й неделе различия были недостоверными (р > 0,05) (рис. 1).
Похожая динамика наблюдалась при измерении ДАД (рис. 2). Через 16 недель лечения Хартилом® ДАД достоверно (р < 0,05) снизилось с 96 ± 6 мм рт. ст. и 97,3 ± 6,6 мм рт. ст. до 81,8 ± 6,4 мм рт. ст. и 83 ± 4,9 мм рт. ст. в I и II группах соответственно.
Исходно при СМАД группы между собой достоверно не отличались (рис. 3). Через 8 и 16 недель лечения рамиприлом среднее САД снизилось достоверно со 139 ± 14 мм рт. ст. и 144 ± 14 мм рт. ст. до 132,6 ± 11 мм рт. ст. и 135,7 ± 13 мм рт. ст. и до 128,7 ± 7,6 мм рт. ст. и 128,3 ± 7 мм рт. ст. в I и II группах соответственно.
Среднее ДАД по данным СМАД (рис. 4) также достоверно снизилось с 86 ± 12 мм рт. ст. и 88 ± 10 мм рт. ст. до 83,4 ± 8,86 мм рт. ст. и 84,1 ± 9,2 мм рт. ст. на 8-й неделе и до 82,7 ± 7 мм рт. ст. и 81 ± 7,3 мм рт. ст. на 16-й неделе лечения в I и II группах соответственно.
Основной задачей исследования было изучение влияния утреннего и вечернего приема рамиприла на профиль АД. Вне зависимости от времени приема препарата АД как в дневные (д) часы (I группа), так и в ночное (н) время (II группа) снижалось достоверно (р < 0,05), при этом различия между группами были незначимыми. САДд по данным СМАД достоверно (р < 0,05) снизилось со 143 ± 14,5 мм рт. ст. и 148,5 ± 13 мм рт. ст. до 139,4 ± 22 мм рт. ст. и 139,5 ± 13 мм рт. ст. через 8 недель и до 132 ± 8 мм рт. ст. и 133 ± 6 мм рт. ст. через 16 недель лечения в I и II группах соответственно (рис. 5).
Вне зависимости от времени приема рамиприла ДАДд также не отличалось на 8-й и 16-й неделе лечения (рис. 6): с 88 ± 11 мм рт. ст. и 91,3 ± 9 мм рт. ст. (исходно, р < 0,05) ДАДд снизилось до 85,6 ± 8 мм рт. ст. и 86,5 ± 9,3 мм рт. ст. через 8 недель и до 84 ± 4,6 мм рт. ст. и 84,4 ± 6,6 мм рт. ст. в I и II группах соответственно.
САДн и ДАДн на фоне антигипертензивной терапии снижались почти на 10 мм рт. ст. Как и в дневные часы, различия между группами по времени приема Хартила® были недостоверными. Среднее САДн (рис. 7) снизилось с исходного 125,7 ± 12,7 мм рт. ст. и 128,4 ± 13,5 мм рт. ст. до 119,7 ± 13 мм рт. ст. и 122 ± 13,6 мм рт. ст. на 8-й неделе и до 115,2 ± 7,7 мм рт. ст. и 115 ± 9 мм рт. ст. на 16-й неделе лечения в I и II группах соответственно.

 

 

 

 

 

 

ДАДн при СМАД достоверно снизилось с исходных 78,6 ± 12 мм рт. ст. и 78,8 ± 12 мм рт. ст. до 74,7 ± 9,7 мм рт. ст. и 74 ± 12 мм рт. ст. на 8-й неделе и до 71,5 ± 6,7 мм рт. ст. и 68,7 ± 13,3 мм рт. ст. на 16-й неделе в I и II группах соответственно (рис. 8).
Хартил® оказывал благоприятное влияние на уровень МАУ, за 16 недель лечения он снизился у всех пациентов в целом на ~ 30-35%. При этом время приема рамиприла не сказывалось на МАУ (рис. 9).
Лечение Хартилом® хорошо переносилось пациентами. 64 (94%) больных отметили переносимость лечения как отличную и хорошую, и только 4 (6%) как удовлетворительную. НЯ имели место лишь у 5 (7%) пациентов:
у 3 (4%) – сухой кашель (определенная связь), у 2 (3%) на фоне лечения – частые гипертонические кризы (сомнительная связь).
Несмотря на исходные отличия по ряду биохимических показателей между группами (табл. 2), через 16 недель лечения (6-й визит) основные показатели безопасности приема препарата отличались от исходных данных недостоверно (р > 0,05).

 

Обсуждение
Проведено открытое многоцентровое исследование в параллельных группах по изучению антигипертензивного эффекта рамиприла, назначаемого в разное время суток, у пациентов с АГ I-II ст. Полученные результаты показывают, что рамиприл в качестве монотерапии или в комбинации с Гхт эффективно и безопасно снижает АД до целевых цифр у больных с мягкой и умеренной АГ. Применение рамиприла в утренние или вечерние часы существенно не сказывается на эффективности и безопасности лечения.

 

Таблица 2. Биохимические показатели безопасности
терапии рамиприлом

 

В течение 16 недель лечения Хартилом® было отмечено постепенное, клинически и статистически значимое снижение САД и ДАД при «офисном» измерении АД и по данным СМАД. При ручном измерении через 16 недель САД снизилось в I и II группах на 25 мм рт. ст. (16%) и 29 мм рт. ст. (18%) соответственно, ДАД – на 14 мм рт. ст. (15%) и 14 мм рт. ст. (14%) соответственно. В исследовании DREAM (Diabetes REduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) прием рамиприла в течение 2 месяцев снизил САД/ДАД на – 8,2/-4,3 мм рт. ст. [27], тогда как в настоящей работе САД/ДАД в I группе снизилось на -18/-9 мм рт. ст., во II группе – на -19/-9 мм рт. ст. По исходным характеристикам пациенты, включенные в исследование, были более близки к участникам исследования DREAM. Этим можно объяснить схожесть полученных результатов. Более высокие темпы снижения АД, скорее всего, можно объяснить тем, что все пациенты страдали АГ, тогда как в исследовании DREAM AГ имели только 43,3% пациентов.
Интересным оказался тот факт, что назначение рамиприла в разное время суток существенно не влияло на эффективность (степень снижения АД по данным клинического измерения, уровень МАУ) и безопасность (биохимические показатели, ЭКГ) терапии. Несмотря на исходные различия в уровне САД/ДАД по данным клинического измерения, с 8-й недели лечения АД между двумя группами статистически значимо не отличалось.
При анализе литературы в базе данных PubMed не обнаружены исследования, посвященные сравнительной оценке эффективности и переносимости терапии Хартилом® в зависимости от утреннего или вечернего приема препарата. Перед началом исследования предполагали, что Хартил® у пациентов с АГ и МС при утреннем или вечернем назначении будет обладать хронобиологическим действием, что могло бы быть использовано в клинической практике. Однако убедительных данных о влиянии такого режима назначения рамиприла на АД, МАУ и т.д. получить не удалось. По данным СМАД, суточный, дневной и ночной уровни САД между группами статистически значимо не отличались. Исходно ДАДд при СМАД в группе утреннего приема (группа I) было немного ниже, чем во II группе вечернего приема: 87,9 ± 11 мм рт. ст. vs 91,3 ± 8,9 мм рт. ст. соответственно (р < 0,05), но уже через 8 недель лечения различия становятся статистически незначимыми.
Уровень суточной МАУ снизился в I и II группах с исходных 19,5 ± 13,3 и 21 ± 22,4 мг/24 часа до 14,6 ± 9 и 14,5 ± 10,7 мг/24 часа на 8-й неделе и 12 ± 8,9 и 13,8 ± 12,6 мг/24 часа на 16-й неделе лечения (р < 0,05). В ряде рандомизированных клинических исследований у пациентов с АГ, СД и диабетической нефропатией, недиабетическим поражением почек изучалось действие различных классов антигипертензивных препаратов на функцию почек, в частности на протеинурию и МАУ, СКФ и развитие хронической почечной недостаточности. Обнаружено, что АРА более эффективно снижают экскрецию белка с мочой, чем b-адреноблокаторы (b-АБ) [28], антагонисты кальциевых каналов (АК) [29] и тД [30]; блокаторы альдостерона были более эффективны, чем АК [31], и ИАПФ эффективнее, чем АК [32]. В настоящей работе рамиприл назначали однократно в разное время суток. Не было выявлено статистически значимых различий в суточной экскреции альбумина между группами утреннего и вечернего приема. Как и в ряде других работ, рамиприл оказывал нефропротективное действие через 16 недель лечения; уровень МАУ снизился на ~ 30-35%.
Лечение рамиприлом в комбинации с Гхт хорошо переносилось и не сопровождалось серьезными побочными явлениями. Эти данные согласуются с результатами исследования НОРЕ [26], в котором на фоне терапии рамиприлом кашель отмечался у 7,3%, неконтролируемая АГ – у 2,3% пациентов. В настоящем исследовании кашель и неконтролируемая АГ возникли у 3% и 4% пациентов соответственно. Несмотря на статистически значимые различия в исходных показателях, через 16 недель лечения рамиприлом клинически значимые изменения биохимических показателей отсутствовали.
Таким образом, не было обнаружено значимых отличий в эффективности и безопасности между утренним и вечерним приемами рамиприла у пациентов с АГ и МС, поэтому можно рекомендовать однократный прием препарата вне зависимости от времени суток.

 

Выводы
Хартил® клинически и статистически значимо снижает АД, уменьшает уровень МАУ у пациентов с АГ I-II ст. вне зависимости от времени однократного приема препарата.
Лечение Хартилом® было безопасным и хорошо переносилось пациентами. Серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было.

 

Список литературы находится в редакции.

 

 

 


1 ФГУ Российский кардиологический научно?производственный комплекс Росмедтехнологии.
2 ФГУ Государственный научно?исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии, Москва, Россия.
Поделиться с друзьями: