Разделы:
Обзор
Фибраты в лечении смешанных дислипидемий
Кардиоваскулярная патология (КВП), как известно, является «убийцей номер один» на планете, забирая ежегодно более 17 млн жизней во всем мире (Всемирная организация здравоохранения, 2006). Одним из основных факторов риска развития КВП является дислипидемия, реальная распространенность которой в США составляет 17,6%, а расчетная – 35,6% (National Cholesterol Education Program, 2002) [1]. В свете этих данных терапия дислипидемии рассматривается как значимая мера, направленная на снижение риска развития КВП. Высокая распространенность дислипидемии в США и других странах обусловливает высокий риск развития кардиальных событий. Современное лечение дислипидемии статинами фокусируется на снижении концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и игнорирует такие важные показатели, как уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ).
Данные многих исследований указывают на то, что ЛПНП – не единственный фактор, повышающий риск развития КВП. Несмотря на то что большинство врачей осведомлено о значении гипертриглицеридемии, этот показатель часто упускается. Известно, что терапия статинами снижает риск развития кардиоваскулярных событий примерно лишь на треть. Этот риск еще выше у пациентов с диабетом. По данным HPS (Heart Protection Study), на фоне статинотерапии он снижался только на 22%, а по данным CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), – на 32% [3]. В трайле HHS (Helsinki Heart Study) с целью первичной профилактики КВП назначали фибраты, в результате терапии которыми остаточный риск развития упомянутых заболеваний снижался на 71% [3]. Подобным образом, по данным FIELD (The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Trial) [4], применение фибратов для первичной профилактики КВП приводило к снижению остаточного риска с 19% до 8,9%. Более 80% пациентов, принимавших участие в FIELD, достигли целевых показателей в соответствии с ATP III (метаболический синдром). Пациенты с выраженной дислипидемией (уровень ТГ > 2,3 ммоль/л и низкая концентрация ЛПВП) имели наибольший риск развития КВП (17,8% в течение 5 лет). Фенофибрат (Трайкор) наиболее эффективно (на 27%) снижал риск развития КВП у лиц с выраженной дислипидемией. Итак, хотя статинотерапия снижает риск развития КВП, она не влияет на риск развития КВП, обусловленный низкой концентрацией ЛПВП и высоким уровнем ТГ. Терапия фибратами влияет на все три показателя (хотя некоторые фибраты не снижают уровень ЛПНП).
Гиперлипидемии могут проявляться повышением содержания в крови хиломикронов (ХМ), ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПоНП). ХМ и ЛПоНП переносят, соответственно, диетарные (потребляемые с пищей) и синтезируемые печенью ТГ. Эти ТГ расщепляются липопротеинлипазой на свободные жирные кислоты и глицерол. Фибраты представляют собой амфипатические карбоксильные кислоты, которые применяют для лечения дислипидемии, так как эти препараты умеренно снижают концентрацию ЛПНП, значительно – ТГ и повышают концентрацию ЛПВП. Известно по крайней мере 5 механизмов [5], посредством которых фибраты влияют на уровни липопротеидов: повышение активности липопротеинлипазы, расщепляющей богатые ТГ липопротеиды; индукция синтеза жирных кислот в печени и снижение печеночной продукции ТГ; индукция образования ЛПНП с более высокой аффинностью к соответствующим рецепторам, результатом чего является снижение концентрации ЛПНП; уменьшение обмена ТГ между ЛПоНП и ЛПВП; повышение образования ApoA-I и ApoA-II в печени, в результате чего растет синтез ЛПВП.
Фенофибрат (Трайкор) является пролекарством, которое после абсорбции гидролизуется тканевыми и плазменными эстеразами и преобразуется в активный метаболит – фенофиброевую кислоту. Вещество практически полностью связывается с белками плазмы (99%). Период Т1/2 фенофибрата (Трайкор) составляет примерно 20 часов. По сравнению с другими фибратами, эффективность фенофибрата (Трайкор) в меньшей степени зависит от приема жирной пищи. Он метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками. Фенофибрат (Трайкор) обладает наиболее сбалансированными показателями фармакокинетики по сравнению с другими фибратами (хорошее отношение «гиполипидемический эффект/переносимость»).
В исследовании ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [6] изучали сравнительную эффективность комбинации симвастатина и фенофибрата (Трайкор) с монотерапией симвастатином в лечении лиц с диабетом 2-го типа и высоким риском развития кардиоваскулярных событий. Случайным образом 5 518 пациентов распределили на группы: прием симвастатина в комбинации с фенофибратом (Трайкор) или в сочетании с плацебо (пациенты не знали, какую именно вторую таблетку они получают). Первичными конечными точками были несмертельный ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин. Средний период наблюдения составил 4,7 лет.
В трайле ACCORD подвергалось проверке предположение о том, что терапия фенофибратом (Трайкор), позволяющая повысить уровень ЛПВП и уменьшить концентрацию ТГ, в сочетании со статином позволяет в большей мере снизить риск сердечно-сосудистых событий. Хотя полученные данные в целом не подтверждают упомянутую гипотезу (частота достижения первичных точек значимо не отличалась между группами), они заставляют задуматься о причинах таких результатов. По всей видимости, комбинированная терапия статином и фибратом приносит пользу некоторым подгруппам пациентов, вследствие чего остальные подгруппы будто нивелируют общий эффект. При анализе данных выяснилось, что на лечение влиял пол – позитивный эффект комбинированной терапии отмечался у мужчин, чего нельзя сказать о женщинах. Кроме того, имела значение гетерогенность базовых показателей липидограммы: благоприятный эффект терапии фибратом отмечался у пациентов с большой концентрацией ТГ и низкой – ЛПВП.
Авторы ACCORD на основании анализа субгрупп заключают, что добавление фенофибрата (Трайкор) к статинотерапии оказывает благоприятный эффект у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и выраженной дислипидемией. Эта точка зрения согласуется с данными рекомендаций NCEP III (National Cholesterol Education Program III), в которых говорится о необходимости добавления фибрата пациентам, у которых гипертриглицеридемия и низкие концентрации ЛПВП персистируют, несмотря на терапию статинами.
По данным FIELD [4], при терапии фенофибратом (Трайкор) частота побочных эффектов невелика. Наиболее серьезными побочными эффектами были эмболия легочной артерии и панкреатит, которые развивались с частотой 1,1% и 0,8% соответственно (аналогичные показатели в группе плацебо составили 0,7% и 0,5%). В 14% случаев имеется повышение концентрации креатинина, которое однако является обратимым. В ряде других исследований было также отмечено повышение концентрации креатинина (КК) во время терапии фенофибратом (Трайкор). По данным ACCORD КК действительно повышалась через некоторое время после рандомизации, однако она затем оставалась постоянной (по сравнению с группой плацебо); при этом не отмечалось значимой разницы в частоте развития тяжелой почечной патологии и необходимости в гемодиализе. Более того, имело место уменьшение выраженности макро- и микроальбуминурии среди пациентов принимавших фенофибрат (Трайкор). Предполагали также повышенный риск миозита и рабдомиолиза при комбинированной терапии статинами и фибратами. Однако по данным ACCORD это допущение не подтвердилось: фенофибрат (Трайкор), в отличие от гемфиброзила не повышает сывороточные концентрации статинов. Было показано, что на протяжении 5 лет частота осложнений при применении комбинированной терапии фенофибратом (Трайкор) и симвастатином была практически такой же, как и при применении монотерапии симвастатином.
Таким образом, фибраты повышают содержание ЛПВП и снижают ЛПНП и ТГ. Современная терапия статинами влияет преимущественно на ЛПНП. В результате, несмотря на лечение, остается резидуальный (остаточный) кардиоваскулярный риск, что диктует необходимость применения фенофибратов (Трайкор) наряду со статинами.
По мнению Farnier et al. [7], фенофибрат (Трайкор) при смешанных дислипидемиях назначают пациентам, которые имеют высокий кардиоваскулярный риск, не достигшим целевого показателя ЛПВП, или имеющим высокие уровни ТГ либо низкие ЛПВП, показана комбинированная терапия статинами и фенофибратом (Трайкор). В свете растущей распространенности метаболического синдрома и диабета такая терапия будет применяться все чаще. Пациентам со смешанными дислипидемиями, которым статин противопоказан, или они его не переносят, назначают монотерапию фенофибратом (Трайкор).
В заключение следует отметить, что несмотря на значительный прогресс в лечении дислипидемий статинами, остается ряд факторов риска, которые не получают должного внимания. Фенофибрат (Трайкор) представляет собой препарат, который благоприятно влияет на атерогенный профиль липопротеидов и является важной альтернативой или дополнением статинотерапии.
Литература
1. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel
on Detection, Evaluation, & Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 3143-3421.
2. Collins R., Armitage J., Parish S. et al. Heart protection study // Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 2005-2016.
3. Seth Loomba R., Arora R. Fibrates: where are we now? // Ther Adv Cardiovasc Dis. – 2009. – Vol. 3 (1). – P. 91-96.
4. Scott R., O'Brien R., Fulcher G. et al. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study Investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study // Diabetes Care. – 2009. – Vol. 32 (3). – P. 493-498 (Epub 2008, Nov 4).
5. Staels B., Dallongeville J., Auwerx J. et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 2088-2093.
6. ACCORD Study Group (Ginsberg H.N., Elam M.B., Lovato L.C. et al.) Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus // N Engl J Med. – 2010. – Vol. 362 (17). – P. 1563-1574 (Epub 2010, Mar 14).
7. Farnier M. Update on the clinical utility of fenofibrate in mixed dyslipidemias: mechanisms of action and rational prescribing // Vasc Health Risk Manag. – 2008. – Vol. 4 (5). – P. 991-1000.
Обзор подготовил К. Кремец.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
