Разделы: Рекомендации |

Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр)

Untitled

Окончание. Начало в «Практичній ангіології» № 5-6 (34-35), 2010.

Медикаментозное лечение ХСН. Общие принципы
Принципы медикаментозной терапии любого заболевания и ХСН, в частности, в первой декаде XXI века строятся на основе «медицины доказательств». Иными словами, только препараты, эффективность (в том числе и по влиянию на прогноз больных) и безопасность которых доказаны в длительных многоцентровых двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях, могут быть рекомендованы к широкому клиническому применению. Точно так же все рекомендации по дозам лекарственных средств и кратности их приема даются на основании контролируемых исследований, доказавших эффективность того или иного метода терапии. Лишь при отсутствии подобных исследований в расчет принимаются результаты фармакокинетических исследований. На основании имеющихся в настоящее время сведений и формируются современные принципы медикаментозной терапии ХСН.
Все лекарственные средства для лечения ХСН можно разделить на три основные категории соответственно уровню доказательности (схема 4).

nazrek1.png

Основные средства – это лекарства, эффект которых доказан, не вызывает сомнений и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (уровень доказательности А).
1. ИАПФ, которые показаны всем больным ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации.
2. АРА II, которые применяются в основном в случаях непереносимости иАПФ в качестве средства первой линии для блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у больных с клинически выраженной декомпенсацией, а также в дополнение к иАПФ; у пациентов с ХСН, у которых эффективность одних иАПФ недостаточна.
3. b-АБ – нейрогормональные модуляторы, применяемые «сверху» (дополнительно) к иАПФ.
4. Антагонисты рецепторов к альдостерону, применяемые вместе с иАПФ и b-АБ у больных с выраженной ХСН (III-IV ФК) и пациентов, перенесших в прошлом острый инфаркт миокарда (ОИМ).
5. Диуретики показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме.
6. Сердечные гликозиды – в малых дозах. При МА они остаются средством первой линии, а при синусовом ритме и ишемической этиологии ХСН применение требует осторожности и контроля.
7. Этиловые эфиры ПНЖК (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) [омакор].
Итак, к основным средствам лечения ХСН относятся 7 классов лекарственных средств. По сравнению с рекомендациями 2003 и 2006 гг. повышен «статус» АРА II, в первую очередь кандесартана, эффективность которого подтверждена в многоцентровой многонациональной программе CHARM [139-141]. Учитывая нейрогормональную концепцию развития и прогрессирования ХСН, 4 из 7 классов основных препаратов для лечения ХСН – иАПФ, b-АБ, антагонисты альдостерона и АРА – относятся к нейрогормональным модуляторам. Необходимо отметить, что сердечные гликозиды обладают нейромодуляторными свойствами и один из петлевых диуретиков – торасемид – также способен влиять на компоненты РААС.
В литературе имеются данные двух исследований о возможности улучшения прогноза больных при применении комбинации вазодилататоров (нитратов [изосорбида динитрат] с гидралазином [апрессином]). Однако результаты небольшого исследования V-НeFT [142] были подтверждены только для лиц негроидной расы (A-НeFT) [143], что не является поводом для включения подобной комбинации в число основных средств лечения для российской популяции. Побочные же реакции подобного лечения (тахикардия, гипотония, головная боль) столь выражены, что в эру иАПФ рекомендовать подобный метод лечения нецелесообразно. В Европейских рекомендациях (1997) указывалось, что такая комбинация может быть правомочной заменой иАПФ при непереносимости последних. Однако сегодня обоснованной заменой при плохой переносимости иАПФ выглядят другие нейрогормональные модуляторы – АРА, а кандесартан может использоваться наравне с иАПФ.
Дополнительные средства, эффективность и (или) безопасность которых показана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения (уровень доказательности В):
• статины, рекомендуемые к применению у всех больных с ишемической этиологией ХСН; кроме того, обладающие способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами ИБС;
• непрямые антикоагулянты, показанные к использованию у большинства больных ХСН, протекающей на фоне МА, а также у пациентов с ХСН и синусовым ритмом.
Этот раздел наиболее динамичен и переменчив, так как составляющие его препараты, подтвердив свою эффективность и безопасность, переходят в разряд основных, а не подтвердив, остаются лишь вспомогательными средствами лечения ХСН. Так, еще в Российском формуляре по лечению сердечно-сосудистых заболеваний (1999) эту группу составляли, наряду с АРА, антагонисты альдостерона (спиронолактон) и длительнодействующие дигидропиридины (амлодипин). Однако за прошедшие годы все сомнения о целесообразности использования спиронолактона были сняты, и он перешел в группу основных средств лечения ХСН [144]. Для амлодипина ситуация обратная – его эффективность не была подтверждена и препарат может быть отнесен лишь к вспомогательным средствам лечения ХСН [145, 146].
За 6 лет, прошедших со времени опубликования предыдущих рекомендаций по диагностике и лечению ХСН, в группе основных средств лечения АРА поднялись на вторую позицию.
Вспомогательные средства, эффект и влияние которых на прогноз больных ХСН не доказаны, что соответствует III классу рекомендаций или уровню доказательности С. В принципе этими препаратами не следует (да и невозможно) лечить ХСН, и их применение диктуется определенными клиническими ситуациями, осложняющими течение собственно декомпенсации:
• ПВД – нитраты, применяемые только при сопутствующей стенокардии;
• БМКК – длительнодействующие дигидропиридины при упорной стенокардии и стойкой АГ, плохо корригируемой легочной гипертензии и выраженной клапанной регургитации;
• антиаритмические средства (кроме b-АБ, входящих в число основных препаратов, в основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях;
• аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесенного ИМ;
• негликозидные инотропные стимуляторы – при обострении ХСН, протекающей с низким сердечным выбросом и упорной гипотонией.
К сожалению, хотя вспомогательные препараты не относятся собственно к средствам лечения декомпенсации, полностью обойтись без них не удается. Между тем, в этот раздел на сегодня включен минимум препаратов, по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА, наиболее часто сочетающихся с основными и дополнительными средствами лечения декомпенсации [102, 147]. Разумеется, препараты этой группы также назначаются только в дополнение к основным средствам лечения ХСН.
По данным европейских исследований (Euroaspire I и II, Improvement HF, Euroheart Survey), в которых принимала участие и Россия, показана явная полипрагмазия в лечении ХСН – большинству больных назначается 6 (максимум до 14) различных лекарственных средств [26, 148-150]. Поэтому задача на сегодня – критическое отношение к назначению каждого препарата для лечения декомпенсации. Хотя, как свидетельствуют результаты российского эпидемиологического исследования ЭПОХА, при переходе на амбулаторный этап лечения больные ХСН получают в среднем всего лишь 2,4 препарата [102, 147]. Поэтому критическое отношение к назначению необходимых лекарственных средств может подразумевать как разумное уменьшение, так и обоснованное увеличение количества необходимых лекарств.

Основные препараты для медикаментозного лечения ХСН со сниженной систолической функцией сердца
В этом разделе обсуждаются принципы лечения больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (< 40%). Особенностям лечения пациентов с сохраненной систолической функцией сердца посвящен специальный раздел.
ИАПФ. Этот класс лекарств, безусловно, относится к первой линии в лечении ХСН. Еще в 1995 г. в классическом метаанализе, включавшем более 7 100 больных, была продемонстрирована способность иАПФ к снижению риска смерти больных ХСН на 23%, причем за первые 90 дней лечения этот эффект еще более выражен (снижение риска 44%) [151]. Эти результаты неоднократно подтверждены во множестве исследований и анализов, показавших, что положительные эффекты иАПФ не зависят от возраста, сохраняются в большинстве клинических ситуаций и при любой степени тяжести ХСН. По этим позициям класс рекомендаций I, уровень доказательности А.
Следует отметить, что эффективность использования иАПФ может несколько снижаться при ишемической этиологии ХСН [15, 151, 152] и у женщин [151, 152], а также ослабляться одновременным применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (в меньшей степени – малыми дозами аспирина) [153]. Эти данные получены в основном из результатов ретроспективных метаанализов и имеют уровень доказательности С, однако игнорировать их полностью не следует.
В частности, большое внимание обращает на себя меньшая эффективность иАПФ у женщин, однако до проведения специальных проспективных исследований этот вопрос остается пока открытым [154, 155].
Эффекты иАПФ могут ослабляться одновременным применением НПВП за счет конкурентной блокады синтеза простациклина, стимулируемого кининовой системой [156, 157]. Поэтому нужно избегать назначения НПВП больным ХСН, находящимся на приеме иАПФ, особенно при перегрузке жидкостью (в период декомпенсации). В меньшей степени этими свойствами обладают малые дозы аспирина, хотя и в этом случае описаны негативные взаимодействия аспирина с иАПФ [158]. Это также может быть связано с блокадой синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы [159]. Негативное взаимодействие аспирина и иАПФ при ХСН отмечено и в ретроспективных анализах крупных контролируемых плацебо исследований [160, 161] и в специально спланированных проспективных протоколах [157, 158]. Причем очевидно, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрель) не ослабляют эффектов иАПФ в той же степени, что и аспирин [162, 163]. Этот сложный вопрос неоднократно подробно обсуждался на конференциях ОССН [159, 164, 165]. Однако, по данным двух метаанализов, не выявлено существенного достоверного снижения эффектов иАПФ при одновременном применении аспирина [166, 167]. Поэтому сочетанное применение иАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно. Однако доказательств эффективности аспирина при длительном лечении ХСН не имеется [168] и, как говорилось выше, назначение аспирина может быть чревато увеличением количества декомпенсаций в результате обострения ХСН [66, 67].
Неправильно лечить иАПФ (впрочем, как и другими лекарственными средствами) больных ХСН на почве пороков сердца с преобладающими стенозами клапанных отверстий. Такие пороки должны корригироваться хирургическим путем. Однако для достижения компенсации до хирургической коррекции подобные больные должны лечиться в соответствии с общими принципами, хотя дозы всех препаратов, влияющих на пред- и посленагрузку (включая иАПФ), должны титроваться крайне медленно при тщательном контроле за состоянием и уровнем АД.
Основные позиции по применению иАПФ в лечении ХСН:
• иАПФ показаны всем больным ХСН (при любой этиологии и стадии процесса);
• иАПФ улучшают клиническую симптоматику, КЖ, замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больных ХСН, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации, т.е. позволяют достичь всех 6 целей в лечении ХСН;
• эти препараты эффективны от самых начальных стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, до самых поздних стадий декомпенсации;
• чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов;
• неназначение иАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти декомпенсированных больных;
• иАПФ в меньшей степени способны снижать смертность у женщин, особенно с бессимптомной дисфункцией ЛЖ; при наличии клинических признаков ХСН иАПФ оказывают положительный эффект, хотя и несколько менее выраженный, чем у мужчин (метаанализ исследований SAVE, SOLVD, CONSENSUS, SMILE, TRACE [154]).
В России зарегистрировано 11 иАПФ, имеющих в качестве показания ХСН: беназеприл, зофеноприл, каптоприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл. Хотя общепринята точка зрения, что имеет место так называемый класс-эффект при использовании иАПФ в лечении ХСН, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, степень доказательности их эффективности при лечении ХСН весьма различна. Ниже приведены данные, характеризующие иАПФ с максимальной степенью доказанности по лечению и профилактике именно ХСН с указанием контролируемых исследований, подтвердивших эту эффективность (табл. 13) [48, 52, 61, 63, 70, 76, 169-186].

nazrek2.png

Как видно, максимальную степень доказательности в лечении ХСН всех стадий имеют только классические иАПФ, абсолютно не потерявшие своего значения, – эналаприл и каптоприл (класс I, уровень доказательности А). Именно этим препаратам правильно отдавать предпочтение в терапии ХСН.
Также доказана лечебная эффективность и возможность профилактики ХСН при применении фозиноприла, периндоприла и лизиноприла (класс I, уровень доказательности В). Причем способность периндоприла достоверно уменьшать количество госпитализаций была доказана в группе больных пожилого возраста с ССФ ЛЖ [184]. Это единственное проспективное исследование, показавшее перспективность иАПФ (периндоприла) в лечении больных с ХСН-ССФ.
В двух контролируемых протоколах продемонстрирована способность фозиноприла увеличивать толерантность к физическим нагрузкам, замедлять прогрессирование ХСН и уменьшать число госпитализаций как в присутствии, так и в отсутствии параллельного применения сердечных гликозидов [183, 184]. В многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании с применением эналаприла продемонстрировано даже преимущество фозиноприла в эффективности и безопасности в предотвращении осложнений [185].
Один из первых иАПФ лизиноприл также изучался в качестве средства профилактики и лечения ХСН, хотя полученные данные менее убедительны, чем результаты исследований с применением каптоприла и эналаприла. Так, в исследовании GISSI-II у больных, перенесших ОИМ, продолжительность лечения лизиноприлом составила лишь 6 недель [61], а исследование ATLAS у больных ХСН не было контролируемым плацебо и ставило задачей сравнение эффективности разных доз иАПФ [185]. Хотя по влиянию на толерантность к нагрузкам и величину ФВ лизиноприл не уступал каптоприлу [186].
Учитывая, что лизиноприл не метаболизирует в печени и выводится на 100% почками в неизмененном виде, его применение должно быть ограничено при тяжелой ХСН, когда у большинства больных наблюдается ухудшение функции почек [187, 188]. В этих случаях выгоднее использовать фозиноприл и спираприл, имеющие два пути выведения из организма. Кроме этого, исследование ALLHAT продемонстрировало, что лизиноприл достоверно уступает диуретикам в предотвращении развития ХСН, в отличие от других иАПФ [43].
Таким образом, только пять иАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл и фозиноприл) могут быть в первую очередь рекомендованы для профилактики и лечения ХСН, хотя это не исключает возможности применения и других представителей этого класса.
Для профилактики ХСН у больных, перенесших ОИМ, могут применяться каптоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и зофеноприл (класс I, уровень доказательности А). Эти результаты были получены в классических исследованиях SAVE [70], AIRE [189], TRACE [190], SMILE [191] и FAMIS [180], продемонстрировавших способность разных иАПФ снижать риск обострения ХСН и смертности у пациентов с острым коронарным синдромом.
Периндоприл в исследовании PRE-MI продемонстрировал способность достоверно блокировать процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ, что является основным механизмом в предотвращении развития ХСН [192].
Для профилактики ХСН у пациентов с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в частности ИБС) возможно использование трех иАПФ – периндоприла, рамиприла и трандолаприла (класс I, уровень доказательности А). Причем степень доказательности профилактики ХСН при ИБС максимальна для периндоприла [52]. Рамиприл продемонстрировал способность предотвращать развитие декомпенсации у смешанной группы больных с ИБС, АГ, СД, периферическим атеросклерозом и перенесенным инсультом, что не позволяет дифференцировать его эффект у каждой из этих подгрупп пациентов [53]. В исследовании PEACE применение трандолаприла у больных с ИБС и ССФ сердца не снижало достоверно риск наступления смерти, развития нового ОИМ или реваскуляризации, но сопровождалось достоверным снижением развития новой ХСН [193]. Периндоприл в исследовании EUROPA достоверно уменьшал риск развития ХСН на 39%, превосходя по этому показателю трандолаприл (-25%) и рамиприл (-23%) [53, 193, 194]. Кроме того, у пациентов с инсультами в анамнезе (половина с АГ) применение периндоприла и его комбинации с индапамидом сопровождалось достоверным снижением риска развития ХСН на 26% [49].
Кроме иАПФ с полностью доказанной эффективностью в крупных международных многоцентровых исследованиях, о которых говорилось выше, необходимо упомянуть хинаприл и спираприл, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении ХСН на меньшем количестве пациентов [195-199].
Важную роль играет и тот факт, что эти препараты показали свою эффективность и в многоцентровых российских программах ВНОК и ОССН по лечению больных ХСН (САДКО-ХСН и КВАНК).
Следует напомнить, что максимальная информация по лечению ХСН иАПФ была получена в серии классических исследований с эналаприлом (SOLVD treatment, SOLVD prevention, V-НeFT II и CONSENSUS) у пациентов со всеми стадиями декомпенсации.
Побочные эффекты, требующие прекращения лечения, осложняют применение иАПФ достаточно редко.
Повышение уровня креатинина возможно у 5-15% больных ХСН и связано с основным механизмом действия иАПФ – блокадой влияния ангиотензина II на уровень почечной фильтрации, при этом может развиваться функциональная почечная недостаточность, что особенно опасно у больных с исходной гипонатриемией [200, 201]. Однако при медленном титровании доз иАПФ стойкая высокая азотемия (повышение уровня креатинина более чем в 2 раза выше нормы) и усугубление почечной недостаточности встречается у 1-2%. В этих случаях показано применение иАПФ, имеющих два пути выведения из организма (почки/печень): фозиноприла (50/50) и спираприла (50/50), рамиприла (70/30) и трандолаприла (30/70) (класс IIa, уровень доказательности В).
Следует избегать назначения лизиноприла, который выводится почками в неизмененном виде, что чревато опасным повышением концентрации препарата (класс IIa, уровень доказательности А).
Сухой кашель – типичный побочный эффект всех иАПФ (2-3% леченных иАПФ больных), связанный с блокадой деградации брадикинина и минимально выраженный у фозиноприла (уровень доказательности В) [202]. При развитии упорного кашля иАПФ должны быть заменены на АРА, которым не свойственно развитие этого осложнения.
Симптомная гипотония объясняется основными механизмами действия иАПФ, однако может затруднять начало терапии иАПФ. В небольшом количестве случаев (3-4%) это может требовать прекращения терапии иАПФ. Имеются сведения, что в наименьшей степени гипотония первой дозы развивается на фоне применения периндоприла (уровень доказательности В) [203, 204]. Следует помнить, что при развитии гипотонии на фоне лечения иАПФ дозу нужно уменьшить, а при прекращении лечения сделать все возможное для как можно более быстрого возврата к терапии иАПФ.
В таблице 14 представлены дозы иАПФ, наиболее исследованных в лечении и профилактике ХСН и имеющих это показание для применения в России.

nazrek3.png

Следует помнить, что при снижении почечной фильтрации < 60 мл/мин дозы всех иАПФ должны быть уменьшены вдвое, а при снижении < 30 мл/мин – на 75%. Это же относится и к лечению больных пожилого возраста с ХСН, у которых, как правило, нарушена почечная функция. Исключением из представленного списка является фозиноприл, дозу которого не нужно адаптировать при почечной недостаточности и у больных пожилого возраста, поскольку он имеет два взаимокомпенсирующихся пути выведения из организма – почки и желудочно-кишечный тракт в соотношении 50 : 50 (уровень доказательности В).
АРА II. К этой группе лекарственных средств относятся препараты, эффект которых при ХСН изучается более 10 лет (табл. 15). Однако появление АРА произошло уже после укрепления иАПФ на позициях основных средств лечения декомпенсации. Кроме того, учитывая абсолютные показания к назначению иАПФ всем пациентам с ХСН, невозможно было организовать контролируемые плацебо исследования с АРА в «эру иАПФ», что затрудняло оценку истинных возможностей препаратов этого класса у декомпенсированных больных. Хотя необходимо отметить «фирменную» особенность препаратов этого класса – прекрасную переносимость при минимуме побочных эффектов. Кроме того, АРА крайне редко вызывают кашель и стандартно рекомендуются для лечения ХСН при непереносимости иАПФ.
Ситуация изменилась лишь после завершения трех исследований, вошедших в программу CHARM, в которых изучалась эффективность и безопасность применения АРА кандесартана у пациентов с ХСН и сниженной или сохранной ФВ ЛЖ [139-141]. В программе CHARM было продемонстрировано достоверное снижение смертности и сердечно-сосудистых госпитализаций среди пациентов с классической СН и низкой ФВ (< 40%). Снижение риска смерти составляло 33% после первого, 20% – после второго и 12% – после третьего года наблюдения, что очень близко к показателям, полученным в исследовании SOLVD с «эталонным» иАПФ эналаприлом (23% через год, 23% через два и 16% через три года терапии соответственно). Кроме этого, в исследовании CHARM alternative более 2 тыс. пациентов принимали кандесартан в сравнении с плацебо без иАПФ, которые не могли быть назначены из-за наличия серьезных побочных реакций.
Титрование доз АРА проводится по тем же принципам, что и иАПФ. Стартовая доза кандесартана – 4 мг однократно в сутки, которая при стабильном АД и отсутствии осложнений удваивается каждые 3-5 дней до достижения дозировки 16 мг однократно в сутки. У больных с высоким уровнем АД максимальная доза – 32 мг однократно в сутки. При исходной гипотонии (САД < 100 мм рт. ст.) терапию безопасно начинать с дозы 2 мг/сут. Для валсартана стартовая доза – 40 мг --2 р/сут, которая может быть увеличена до 80 мг --2 р/сут и максимально до 160 мг --2 р/сут. При исходной гипотонии необходимо начинать с дозы 20 мг --2 р/сут.
Стартовая доза лозартана для лечения ХСН 50 мг --1 р/сут, которая должна титроваться до оптимальной – 150 мг/сут. При исходной гипотонии терапию начинают с дозы 25 мг --1 р/сут. Для профилактики ХСН (при АГ, СД и хронической ПН) рекомендуется назначать АРА лозартан в дозе 100 мг --1 р/сут.
Эффективность АРА при лечении пациентов с ХСН и ССФ ЛЖ выглядит умеренной. При применении кандесартана в группе больных ХСН и ФВ ЛЖ < 40% число госпитализаций из-за обострения ХСН достоверно снижалось, хотя улучшения прогноза не наблюдается [141]. Еще более разочаровывающие результаты были получены при попытке лечения ХСН с ССФ сердца в исследовании I-PRESERVE с ирбесартаном. Препарат не влиял ни на смертность, ни на число госпитализаций, ни на прогрессирование [57].
Достаточно сложным является и вопрос о комбинированном применении иАПФ и АРА. Здесь возможны два варианта – начало лечения сразу с комбинации иАПФ и АРА или присоединение АРА к лечению больных, находящихся на длительной терапии иАПФ при невысокой эффективности последней. Первый вариант – одновременное назначение иАПФ и АРА у больных ХСН – не исследовался, но попытки такого лечения пациентов, перенесших ОИМ [VALIANT], и пациентов высокого сердечно-сосудистого риска [ONTARGET] провалились. В обоих случаях дополнительного влияния на заболеваемость и смертность получено не было, а число побочных реакций (в том числе симптомных гипотоний и ухудшения функции почек) значительно увеличивалось [55, 63]. Таким образом, применение комбинации иАПФ с АРА в качестве стартового лечения не может быть рекомендовано ни одной категории кардиологических больных.
Возможности добавления АРА в качестве дополнительного блокатора РААС больным ХСН, находившимся на длительном лечении иАПФ, исследовались в специальных программах CHARM-аdditive (с кандесартаном) и Val-НeFT (с валсартаном) [140, 209]. Применение обоих АРА на фоне длительного лечения иАПФ приводило к дополнительному достоверному снижению комбинированной конечной точки (смерть + госпитализации из-за прогрессирования ХСН) на 13-15% в основном за счет снижения обострений ХСН. Кроме того, применение валсартана сопровождается клиническим улучшением и значительной блокадой процессов ремоделирования сердца [209-211].
Исходя из имеющихся на сегодня данных, АРА можно назначать дополнительно к иАПФ. Однако учитывая, что все пациенты с ХСН должны находиться на двойной терапии нейрогормональными модуляторами (иАПФ + b-АБ), в действительности речь идет о тройной нейрогормональной блокаде. Показано, что комбинация иАПФ с АРА (и нередко при дополнительном назначении b-АБ) способна в большей степени блокировать нейрогормоны и процессы ремоделирования, что показано для кандесартана [172] и валсартана [209, 211]. Однако тройная комбинация иАПФ + b-АБ + АРА может приводить к чрезмерному снижению уровня АД и реактивации нейрогормональных систем, ответственных за прогрессирование ХСН [212]. Поэтому при хорошей переносимости комбинации иАПФ (АРА) + b-АБ в качестве третьего нейрогормонального модулятора лучше использовать антагонисты альдостерона, а не АРА (иАПФ).
Не выявлено половых различий в эффективности АРА при ХСН (Val-НeFT, CHARM, ELITE-II), что выгодно отличает этот класс препаратов от иАПФ. Результаты когортных исследований и данные последних метаанализов показывают значительное преимущество АРА над иАПФ в лечении женщин, особенно при сочетании АГ и ХСН [213].
Блокаторы b-адренергических рецепторов. Рациональным обоснованием к применению b-АБ в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз (высокую смертность) этих пациентов [214]. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем со II стадии болезни или со II ФК начинают преобладать негативные дезадаптивные свойства катехоламинов [215-218]. В связи с этим применение b-АБ становится наиболее целесообразным и эффективным у пациентов с клинически выраженной тяжелой ХСН II-IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует достоверному увеличению как риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения b-АБ в лечении больных ХСН – это улучшение прогноза и снижение смертности.
В настоящее время доказано, что b-АБ оказывают блокирующее действие и на некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование ХСН – РААС, эндотелиновую систему и систему цитокинов. Таким образом, нельзя односторонне представлять роль b-АБ в лечении ХСН – это не только средства, блокирующие влияние катехоламинов на b-адренергические рецепторы (хотя это очень важно), но и комплексные нейрогормональные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты иАПФ [216, 219].
Негативные последствия гиперактивации САС максимально проявляются в результате чрезмерной стимуляции b1-рецепторов, поэтому применение b1-селективных (часто применяется термин «кардиоселективных») b-АБ в лечении больных ХСН вполне обосновано и эффективно. Хотя имеются предположения, что использование b-АБ с дополнительными свойствами, например b1-, b2-, a1-блокатора карведилола, может быть более эффективным за счет вазодилатирующих свойств (уровень доказательности С) [220-222].
К положительным свойствам b-АБ при ХСН относится способность:
• уменьшать дисфункцию и гибель кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза;
• уменьшать число гибернирующих (находящихся в «спячке») кардиомиоцитов;
• при длительном применении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики;
• повышать плотность и аффинность b-адренорецепторов, которые резко снижены у больных ХСН;
• уменьшать гипертрофию миокарда;
• снижать частоту сердечных сокращений (ЧСС), что является «зеркалом» успешного применения b-АБ у больных ХСН. Уменьшение ЧСС минимум на 15% от исходной величины характеризует правильное лечение b-АБ больных ХСН;
• уменьшать степень ишемии миокарда в покое и особенно при физической активности;
• несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий;
• оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти.
Таким образом, наряду с улучшением прогноза b-АБ уменьшают степень ремоделирования сердца, то есть оказывают кардиопротекторное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и снизить количество госпитализаций [223-227].
Главным же негативным свойством, в течение многих лет препятствующим включению b-АБ в число основных препаратов для лечения ХСН, считался их отрицательный инотропный эффект, который, по мнению многих кардиологов и терапевтов, был способен стимулировать усугубление проявлений ХСН. В настоящее время доказана некая двухфазность влияния b-АБ на центральную гемодинамику у больных ХСН [216, 228, 229]:
• действительно, в первые две недели лечения этими препаратами сердечный выброс может снижаться (как за счет уменьшения собственно сократимости, так и в результате снижения ЧСС), а клинические проявления ХСН даже несколько нарастать;
• но затем в результате уменьшения тахикардии и потребления миокардом кислорода гибернированные кардиомиоциты восстанавливают свою сократимость и сердечный выброс начинает расти; причем некоторые b-АБ (карведилол) при длительном применении позволяют добиваться большего роста ФВ, чем номинальные положительные инотропные агенты (в частности, сердечные гликозиды) [230].
Бета-АБ должны применяться у всех больных ХСН и ФВ < 40%, не имеющих противопоказаний, обычных для этой группы лекарственных средств. Это очень важное положение, ставшее постулатом лишь в последние годы. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (естественно, если САД исходно > 85 мм рт. ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению b-АБ. Хотя эффект от лечения более выражен у больных с исходной тахикардией (> 80 уд./мин) и достаточно высоким АД (САД > 100 мм рт. ст.) (уровень доказательности В).
Тем не менее, при обычных клинических ситуациях b-АБ должны применяться только «сверху» (дополнительно к иАПФ) и у больных, у которых достигнута стабилизация состояния. Важно помнить, что b-АБ не относятся к числу средств «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации.
В редких клинических ситуациях (преобладание выраженной тахикардии при невысоком АД, когда сочетание иАПФ и b-АБ затруднено) можно начать терапию с b1-селективного b-АБ бисопролола с последующим присоединением иАПФ (уровень доказательности В). Наиболее оправдан такой порядок лечения при исходно низкой ФВ < 28% (уровень доказательности В). Конечная цель в любом случае – максимально быстрый перевод больных ХСН на комбинацию иАПФ и b-АБ или b-АБ и иАПФ [222, 233].
У женщин b-АБ оказывают столь же выраженный эффект по снижению смертности, как и у мужчин (метаанализ исследований CIbIS-I, MERIT-НF, bEST, COPERNICUS, US Carvedilol HF, а также данные исследования CIbIS-II, SENIORS) [237].
В таблице 16 представлены оптимальные дозы b-АБ, применяющиеся в лечении ХСН.

nazrek4.png

nazrek5.png

Лечение b-АБ при ХСН должно начинаться осторожно, начиная с 1/3 терапевтической дозы, которая показана в таблице 16 как стартовая. Дозы увеличиваются медленно (не чаще 1 раза в 2 недели, а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД – 1 раз в месяц) до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая. Как и в случае с иАПФ, необходимо помнить, что у каждого больного своя оптимальная дозировка b-АБ.
Пример титрования дозы b-АБ приведем для бисопролола: 1,25 мг – 2 недели; затем 2,5 мг до 4-й недели; 3,75 мг до 6-й недели; 5 мг до 8-й недели; 7,5 мг до 10-й недели и затем – 10 мг к 12-й неделе лечения. При сомнительной переносимости периоды титрования составят промежутки по 4 недели и оптимальная доза будет достигнута лишь к 24-й неделе, то есть через полгода после начала терапии. Спешка при титровании дозы b-АБ больным ХСН не нужна.
Для метопролола сукцината шаги титрования составят: 12,5-25-50-75-100-200 мг.
Для карведилола: 3,125 мг - 2 р, затем 6,25 мг - 2 р, затем 12,5 мг - 2 р, затем 18,75 мг - 2 р и, наконец, 25 мг - 2 р.
В октябре 2006 г. в США была зарегистрирована новая форма карведилола фосфата для однократного применения.
Для небиволола (у больных старше 70 лет): 1,25 мг; затем 2,5; 5 мг; потом 7,5 и 10 мг.
Часть пациентов с ХСН в реальной практике уже может находиться на лечении нерекомендованными b-АБ (чаще всего атенололом или метопрололом тартратом короткого действия). Перевод на рекомендованные препараты следует осуществлять в соответствии с данными, представленными в таблице 17.
Если больные получают очень малые дозы атенолола (< 25 мг/сут) или метопролола тартрата (< 25 мг/сут), то титрование доз рекомендованных b-АБ необходимо начинать с общепринятых стартовых. Если пациенты принимали средние дозировки атенолола (25-75 мг/сут) или метопролола тартрата (25-75 мг/сут), то титрование рекомендованных b-АБ можно начать сразу со второй ступени. Наконец, если пациенты успешно принимали высокие дозы атенолола (> 75 мг/сут) или метопролола тартрата (> 75 мг/сут), то титрование бисопролола, карведилола или метопролола сукцината можно начать с третьей ступени. Между последним приемом атенолола или метопролола тартрата и первым приемом рекомендованного b-АБ, на который переводится больной, должно пройти 12 часов. В дальнейшем титрование доз рекомендованных b-АБ проходит по обычным принципам – увеличение доз каждые 2 недели, а при гипотонии и нестабильном состоянии – 1 раз в 4 недели.
В первые две недели лечения b-АБ возможно снижение сердечного выброса и обострение симптомов ХСН, что требует тщательного контроля. В этих случаях рекомендуется:
• некоторое увеличение дозы диуретиков;
• увеличение (если возможно) дозы иАПФ;
• применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция – левосимендана);
• более медленное титрование дозы b-АБ.
В случаях обострения ХСН на фоне длительного приема b-АБ следует попытаться оптимизировать другую терапию (диуретики, иАПФ, сердечные гликозиды), снизить дозу b-АБ, избегая его полной отмены. Отмена b-АБ может приводить к ухудшению течения ХСН, поэтому должна производиться лишь при невозможности продолжить лечение по принципам, указанным выше [238]. После стабилизации состояния лечение b-АБ должно быть возобновлено, начиная с меньших доз [239].
Противопоказания к назначению b-блокаторов при СН:
• бронхиальная астма и тяжелая патология бронхов;
• симптомная брадикардия (< 50 уд./мин);
• симптомная гипотония (< 85 мм рт. ст.);
• атриовентрикулярная блокада II степени и более;
• тяжелый облитерирующий эндартериит.
Наличие хронического бронхита, осложняющего течение ХСН, не является абсолютным противопоказанием к назначению b-АБ. Во всех случаях необходимо сделать попытку к их назначению, начиная с малых доз и придерживаясь медленного титрования. Лишь при обострении симптомов бронхообструкции на фоне лечения b-АБ от их применения придется отказаться. Средством выбора в такой ситуации является использование высокоселективного b1-блокатора бисопролола (уровень доказательности С) [240].
При сочетании ХСН и СД 2-го типа назначение b-АБ абсолютно показано. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются. Препаратом выбора в таких ситуациях является карведилол, который, в отличие от всех других b-АБ, даже улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину (уровень доказательности А) [241].
В настоящее время при непереносимости b-АБ у больных ИБС рекомендуется применение препаратов, изолированно снижающих ЧСС, или блокаторов If-каналов (ивабрадин). В исследовании bEAUTIFUL было доказано, что пациенты с ИБС и ЧСС > 70 уд./мин имеют достоверно более высокий риск смерти (на 34%), ОИМ и обострения ХСН (на 53%), несмотря на проводимую терапию, включавшую почти у 90% пациентов b-АБ. Причем зависимость между ЧСС и риском обострений ХСН была линейной, риск плохого прогноза максимально возрастал при ЧСС > 90 уд./мин. В исследовании bEAUTIFUL применение комбинации ивабрадина с b-АБ у больных ХСН и средней исходной ЧСС 78 уд./мин не снижало риска смерти и обострений ХСН, хотя способствовало достоверному снижению коронарных осложнений (ОИМ и необходимости в реваскуляризации). Результаты исследования SHIFT, в котором комбинация ивабрадина с b-АБ исследуется у пациентов с выраженной ХСН, помогут прояснить истинные позиции блокаторов If-каналов в лечении больных с декомпенсацией.
Как и в случае с иАПФ, приводим подробные правила безопасного лечения b-АБ больных ХСН, что позволяет максимально уменьшить риск развития осложнений.
1. Пациенты должны находиться на терапии иАПФ (при отсутствии противопоказаний) или на лечении АРА (первый выбор – кандесартан).
2. Пациенты должны находиться в относительно стабильном состоянии без внутривенной инотропной поддержки, без признаков выраженных застойных явлений на подобранных дозах диуретиков.
3. Лечение следует начинать с небольших доз (табл. 16) с последующим медленным повышением до целевых терапевтических дозировок, применявшихся в крупномасштабных исследованиях. При условии хорошей переносимости терапии b-АБ доза препарата удваивается не чаще, чем один раз в 2 недели. Большинство пациентов, получающих b-АБ, могут начинать лечение и наблюдаться в амбулаторных условиях.
4. В начале терапии и в процессе титрования могут развиться преходящие нарушения: гипотония, брадикардия и/или ухудшение СН, что требует своевременного их выявления и устранения. С этой целью целесообразно придерживаться следующей тактики:
– контроль за симптомами СН, признаками застоя жидкости, уровнем АД, ЧСС;
– при нарастании симптомов СН в первую очередь следует увеличивать дозу диуретиков и иАПФ (при неэффективности этой меры – временное снижение дозы b-АБ); после стабилизации состояния терапия b-АБ возобновляется, вновь начиная со стартовой дозы;
– при развитии гипотонии следует уменьшить дозу вазодилататоров; только при неэффективности этой меры показано временное снижение дозы b-АБ (до стабилизации АД);
– при возникновении брадикардии следует уменьшить дозу или прекратить прием препаратов, урежающих ЧСС; при необходимости возможно временное снижение дозы b-АБ либо их полная отмена в случае крайней необходимости;
– при достижении стабильного состояния необходимо возобновить лечение и/или продолжить титрование дозы b-АБ.
5. Если при декомпенсации СН пациент нуждается в инотропной поддержке, то средством выбора следует считать сенситизаторы кальция (левосимендан), поскольку их гемодинамические эффекты не зависят от степени блокады b-адренорецепторов [242].

Следующие категории больных ХСН при лечении b-АБ нуждаются в особом наблюдении специалиста-кардиолога:
• тяжелая ХСН (III-IV ФК);
• СН неизвестной этиологии;
• наличие относительных противопоказаний: брадикардия, низкое АД, плохая переносимость низких доз b-блокаторов, сопутствующий обструктивный бронхит;
• сведения об отмене b-блокаторов в прошлом из-за побочных реакций или обострения симптоматики ХСН.

Антагонисты альдостерона. С середины 60-х гг. XX века, на протяжении почти 40 лет, спиронолактон в дозах 100-300 мг/сут успешно применялся в комплексной диуретической терапии тяжелой ХСН как калийсберегающий диуретик [30, 216, 243, 244].
Показанием к такому использованию препарата является наличие декомпенсированной ХСН, гипергидратации и необходимости лечения активными диуретиками. Именно в качестве надежного партнера тиазидных и петлевых диуретиков следует рассматривать назначение спиронолактона. В период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН III-IV ФК) применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться сочетания его высоких доз с иАПФ или АРА, если параллельно правильно используются активные диуретики и достигается положительный диурез. Однако после достижения состояния компенсации применение высоких доз спиронолактона прекращается и рассматривается вопрос о длительном назначении невысоких доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора [30, 216].
Сложный период в «жизни» спиронолактона наступил после появления в практике иАПФ, которые в начальном периоде лечения снижают синтез альдостерона в организме. Поэтому появились рекомендации о нежелательном сочетании иАПФ и спиронолактона при лечении ХСН, так как это могло быть чревато развитием гиперкалиемии и ухудшением функции почек [242, 245, 246]. Однако на сегодня эта комбинация реабилитирована: не рекомендуется лишь сочетание больших доз спиронолактона и высоких доз иАПФ при длительном лечении ХСН. Для достижения состояния компенсации при обострении ХСН и гипергидратации такая комбинация, как уже сказано выше, показана, но требует тщательного контроля уровня калия и креатинина [247, 248].
При обострении явлений декомпенсации спиронолактон используется в высоких дозах (100-300 мг или 4-12 таблеток, назначаемых однократно утром или в два приема утром и в обед) на период 1-3-х недель до достижения компенсации. После этого доза спиронолактона должна быть уменьшена. Критериями эффективности применения спиронолактона в комплексном лечении упорного отечного синдрома являются:
• увеличение диуреза в пределах 20-25%; это хотя и не много, но особенно важно при упорных, рефрактерных отеках;
• уменьшение жажды, сухости во рту и исчезновение специфического «печеночного» запаха изо рта;
• стабильная концентрация калия и магния в плазме (отсутствие снижения), несмотря на достижение положительного диуреза.
В дальнейшем для длительного лечения больных с выраженной декомпенсацией III-IV ФК рекомендуется использование малых (25-50 мг) доз спиронолактона дополнительно к иАПФ и b-АБ в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать РААС, улучшать течение и прогноз больных ХСН (уровень доказательности А). В исследовании RALES было показано, что назначение 12,5-50 мг/сут (в среднем – 27 мг) спиронолактона плюс к иАПФ и b-АБ позволяло достоверно снижать риск смерти на 27%, причем как внезапной, так и связанной с обострением декомпенсации [144]. На сегодня именно сочетание трех нейрогормональных модуляторов иАПФ + b-АБ + антагонист альдостерона является наиболее рациональной схемой лечения больных тяжелой ХСН.
Нужно помнить, что концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к 3-му дню лечения и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его концентрация и действие пропадает (снижается) через трое суток.
Вопрос о применении малых доз антагонистов альдостерона в комбинации с другими нейрогормональными модуляторами для лечения больных с начальными стадиями ХСН (I-II ФК) остается открытым. Хотя уже имеются данные, что у пациентов, перенесших ИМ, осложнившийся развитием ХСН II ФК, применение нового антагониста альдостерона эплеренона (в России не зарегистрирован) позволяло снижать риск смерти, в том числе и внезапной (уровень доказательности В) [64]. Тем не менее, назначение малых доз спиронолактона больным ХСН II ФК, даже перенесшим ИМ, пока не может быть строго рекомендовано и остается на усмотрение врача.
Из основных побочных реакций спиронолактона (кроме возможной гиперкалиемии и нарастания уровня креатинина) следует отметить развитие гинекомастии (до 10% пациентов).
Следует помнить, что при наличии повышенного уровня креатинина сыворотки (> 130 мкмоль/л), почечной недостаточности в анамнезе, гиперкалиемии (причем даже умеренной – > 5,2 мкмоль/л) сочетание антагонистов альдостерона с иАПФ требует тщательного клинического и лабораторного контроля [247-249]. В таких ситуациях должен быть предусмотрен контроль уровней калия и креатинина плазмы через 2 и 4 недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом 1 раз в полгода. Это позволяет минимизировать число побочных реакций [64, 144].
Несмотря на необходимость контроля их использования, антагонисты альдостерона по праву занимают место в списке 6 основных групп препаратов, применяемых для лечения ХСН. По результатам исследованиий EPHESUS и RALES, различий в выраженности эффектов антагонистов альдостерона у больных ХСН разного пола не выявлено (уровень доказательности С).
Диуретические (мочегонные) средства в лечении ХСН. Задержка жидкости в организме и формирование отечного синдрома являются типичным и наиболее известным проявлением ХСН. Поэтому дегидратационная терапия представляет собой одну из важнейших составляющих успешного лечения больных ХСН.
Однако необходимо помнить, что в развитии отечного синдрома задействованы сложные нейрогормональные механизмы, и бездумная дегидратация вызывает лишь побочные эффекты и «рикошетную» задержку жидкости. То, что характеризуется как отеки, представляет собой накопление жидкости во внеклеточном пространстве. Поэтому для выделения этой жидкости из организма необходимо осуществление трех этапов:
1. Избыточная жидкость сначала должна быть переведена из внеклеточного пространства в сосудистое русло.
Для осуществления первого этапа используются активные мочегонные средства (диуретики), которые за счет снижения объема циркулирующей крови и гидростатического давления облегчают переход жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло. На этом этапе эффективно применение гемодинамически активных препаратов (положительные инотропные средства) и особенно – нейрогормональных модуляторов (иАПФ, АРА). Важным подспорьем на этом этапе является повышение онкотического (введение препаратов плазмы или альбумина) и осмотического давления (применение антагонистов альдостерона в высоких «диуретических» дозах, усиливающих ионообмен и уменьшающих выраженность гипонатриемии разведения).
2. Необходима доставка этой избыточной жидкости к почкам и обеспечение ее фильтрации.
На этом этапе эффективно применение препаратов, усиливающих почечную фильтрацию. При МА целесообразно использовать невысокие дозы дигоксина. При гипотонии и синусовом ритме используются положительные инотропные средства, из которых выделяется допамин. За счет влияния на допаминергические рецепторы этот препарат увеличивает долю почечного кровотока. При уровне САД выше 100 мм рт. ст. эффективно применение эуфиллина.
3. При попадании первичной мочи в почечные канальцы должна быть блокирована реабсорбция, что обеспечит избыточное выведение жидкости из организма.
Как раз в осуществлении этого этапа незаменимыми являются собственно диуретики.
Только при выполнении трех перечисленных условий удастся достичь положительного диуреза и начнется процесс дегидратации.
Следовательно, диуретики выполняют функцию лишь одного из компонентов дегидратационного лечения. Поэтому применение мочегонных препаратов должно быть строго обоснованным, обязательно сочетаться с использованием нейрогормональных модуляторов, таких как иАПФ и антагонисты альдостерона, а также препаратов, удерживающих жидкость в сосудистом русле и улучшающих почечный кровоток и фильтрацию.
Как это ни странно, но серьезных контролируемых плацебо исследований по применению диуретиков практически не проводилось (за исключением антагонистов альдостерона), поэтому все положения основываются на мнении экспертов. Формально это должно соответствовать уровню доказательности С, однако эксперты Европейского общества кардиологов сделали исключение и, учитывая громадный практический опыт по лечению мочегонными, уровень доказательности повышен до А (табл. 18).

nazrek6.png

Основные положения дегидратационной терапии, в том числе применения диуретиков, сводятся к следующему:
1. Диуретики (мочегонные средства) применяются для устранения отечного синдрома и улучшения клинической симптоматики у больных ХСН. При правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций, что соответствует достижению двух из шести основных целей при лечении ХСН. Большинство диуретиков (кроме торасемида) не замедляют прогрессирование ХСН и не улучшают прогноз больных. Их влияние на КЖ при неправильном назначении (ударные дозы раз в 3-4-5-7 дней) может быть даже негативным [30, 216, 243, 244, 250-252].
2. Лечение мочегонными средствами начинается лишь при клинических признаках застоя (стадия IIА, II ФК по классификации ОССН). Впрок мочегонными не лечат, поскольку они, как сказано выше, не замедляют прогрессирования ХСН.
3. Лечение мочегонными начинается с применения слабейшего из эффективных у данного конкретного больного препаратов. Предпочтение следует отдавать малым дозам торасемида (2,5-5 мг) или тиазидным диуретикам (гипотиазид) и лишь при их недостаточной эффективности переходить к назначению мощных петлевых диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид в более высоких дозах).
4. Лечение необходимо начинать с малых доз (особенно у больных, не получавших ранее мочегонных препаратов), в последующем подбирая дозу по принципу quantum satis.
5. Диуретики разделяются на группы соответственно локализации действия в нефроне. На проксимальные канальцы действуют слабейшие из мочегонных – ингибиторы карбоангидразы (ацетозоламид). На кортикальную часть восходящего колена петли Генле и начальную часть дистальных канальцев – тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипотиазид, индапамид, хлорталидон). На все восходящее колено петли Генле – самые мощные петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид). На дистальные канальцы – конкурентные (спиронолактон) и неконкурентные (триамтерен) антагонисты альдостерона, относящиеся к группе калийсберегающих мочегонных [30, 216, 243, 244, 250-252].
6. Основную роль в лечении отечного синдрома у больных ХСН играют тиазидные и петлевые диуретики.
7. Тиазидные диуретики (гипотиазид) нарушают реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте восходящей части петли Генле и в начальной части дистальных канальцев. Повышают диурез и натрийурез на 30-50%, эффективны при уровне фильтрации до 30-50 мл/мин. Поэтому при почечной недостаточности их применение бесполезно.
Гипотиазид – основной представитель класса тиазидных диуретиков, применяется, как правило, у больных с умеренной ХСН (II ФК) и может рассматриваться как стартовый препарат для лечения отечного синдрома. Стартовая доза препарата – 25 мг, максимальная – 100 мг, поскольку при ее превышении диуретический эффект увеличивается минимально, а риск типичных побочных явлений существенно возрастает. Как и у всех активных мочегонных салуретиков, в том числе и петлевых (действие основано на снижении реабсорбции натрия и осмотически связанной жидкости), основными недостатками являются гиперактивация РААС, приводящая к «рикошетной» задержке жидкости, а также электролитные расстройства (гипокалиемия и гипомагниемия). На третьем месте по значимости идут метаболические нарушения, вызываемые гипотиазидом за счет уменьшения циркулирующей крови (повышение уровней глюкозы и холестерина).
Поэтому применение и тиазидных, и петлевых диуретиков всегда должно сочетаться с блокаторами РААС (иАПФ, АРА, антагонисты альдостерона) и калийсберегающими препаратами (антагонисты альдостерона, реже – триамтерен). Следует помнить, что гипотиазид при всех своих положительных эффектах – препарат, требующий аккуратного и правильного применения во избежание серьезных нежелательных явлений.
Индапамид по профилю безопасности существенно превосходит гипотиазид, однако данных по его применению в лечении ХСН в настоящее время недостаточно. Еще один представитель этого класса диуретиков – хлорталидон обычно используется в лечении больных АГ. Но, как и индапамид, может быть применен у пациентов с начальными стадиями ХСН, при сохраненной фильтрационной функции почек.
К сожалению, в России не зарегистрирован самый сильный из современных тиазидных диуретиков – метолазон (дозы от 2,5 до 10 мг), который в США рассматривается как основное дополнение к петлевым диуретикам при рефрактерном отечном синдроме.
Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид) – самые эффективные мочегонные, блокирующие реабсорбцию натрия на всем протяжении восходящей части петли Генле и сохраняющие активность даже при хронической ПН и фильтрации > 5 мл/мин. Иными словами, они эффективны даже при явлениях почечной недостаточности. На сегодня именно петлевые диуретики – основа лечения отечного синдрома при ХСН.
Лидером в лечении отечного синдрома на протяжении более 40 лет является фуросемид [253, 254]. Препарат применяется как в виде внутривенных инъекций (особенно при обострениях ХСН), так и в виде таблеток для длительного поддерживающего лечения пациентов со II-IV ФК ХСН. Дозы фуросемида: стартовая – 20-40 мг, максимальная – до 500-600 мг, хотя имеются сведения об использовании гораздо больших доз (до 1800 мг). Диуретический эффект препарата длится 6-8 часов, поэтому сегодня для лечения наиболее тяжелых пациентов может быть рекомендовано двукратное (а в критических состояниях и длительное, иногда 24-часовое внутривенное капельное введение) в сутки применение фуросемида как альтернатива увеличению однократной дозы [252, 255]. Применение фуросемида чревато теми же побочными реакциями, что и при использовании гипотиазида. Наиболее серьезными можно считать гипокалиемию и гипомагниемию, повышение активности РААС, гипергликемию и увеличение уровня холестерина. Выход из положения – применение адекватных доз и сочетание с блокаторами РААС (иАПФ, АРА), особенно с антагонистами альдостерона, позволяющими предотвращать электролитные нарушения [216, 252].
Этакриновая кислота (стартовая доза – 25-50 мг/сут, максимальная – до 250 мг) по диуретическим свойствам мало отличается от фуросемида, хотя по химической структуре это единственный диуретик, не содержащий в молекуле остатков сульфомоильной кислоты. Поэтому при привыкании и снижении эффективности фуросемида может быть обоснован временный перевод «диуретикзависимых» больных на прием этакриновой кислоты. На поздних стадиях ХСН, при рефрактерном отечном синдроме возможно сочетание фуросемида и этакриновой кислоты.
Аналогичными с фуросемидом и этакриновой кислотой диуретическими свойствами обладает и буметанид (стартовая доза – 0,5-1,0 мг, максимальная – до 10 мг). Следует отметить, что в России буметанид обычно применяется в дозах, не превышающих 2 мг, что в тяжелых случаях, безусловно, мало для достижения оптимального диуреза. Поэтому сложилось мнение, что буметанид слабее фуросемида, хотя это вовсе не так.
В 2006 г. в России зарегистрирован торасемид, самый эффективный и безопасный петлевой диуретик. Стартовая доза препарата 2,5-5 мг, которая при необходимости может быть увеличена до 100-200 мг/сут.
Торасемид – типичный петлевой диуретик, блокирующий реабсорбцию натрия и воды в восходящей части петли Генле. По фармакокинетическим свойствам он превосходит фуросемид, имеет лучшую и предсказуемую всасываемость по сравнению с фуросемидом, причем его биоусвояемость не зависит от приема пищи и почти вдвое выше, чем у фуросемида [251, 256].
При почечной недостаточности период полувыведения торасемида не изменяется (метаболизм в печени – 80%) [257].
Но главными положительными отличиями торасемида от других петлевых диуретиков являются его дополнительные эффекты, в частности связанные с одновременной блокадой РААС.
Доказан дозозависимый блокирующий эффект торасемида на стимулируемый ангиотензином ІІ вход кальция в клетки [258].
В многочисленных исследованиях показаны антиальдостероновые эффекты торасемида, сопровождающиеся достоверным уменьшением фиброза миокарда и параллельным улучшением диастолических свойств миокарда [259]. Таким образом, торасемид – первый диуретик, способный не только влиять на симптоматику больных ХСН, но и на прогрессирование болезни и течение патологических процессов в сердечной мышце.

Окончание читать здесь

Поделиться с друзьями: