Разделы: Обзор |

Оптимизация статинотерапии для улучшения первичной профилактики ишемической болезни сердца

R.A. Hayward, H.M. Krumholz, D.M. Zulman, J.W. Timbie, S. Vijan 1
Статины – одни из наиболее эффективных препаратов в современной медицине. Несмотря на это, существует ряд спорных вопросов в отношении их применения, в частности, является ли снижение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) основным и единственным механизмом действия, каким именно пациентам следует назначать препараты, в какой дозе- Наиболее широко применяемый подход при назначении статинотерапии – это так называемая стратегия «лечить до цели» (англ. treat-to-target). В ее основе лежит подбор адекватных доз статина для достижения специфических целевых показателей ЛПНП. Именно этот подход лежит в основе рекомендаций NCEP III (National Cholesterol Education Program III).
Многие исследователи задавались вопросом о достоинствах стратегии «лечить до цели». Shepherd, ссылаясь на сложность, затратность и потенциальные побочные эффекты этого подхода, предложил подход «выстрели и забудь» (англ. fire-and-forget), при котором большинству пациентов с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) назначают низкую или среднюю дозу статина. Такая стратегия может оказаться более эффективной для общественного здравоохранения, чем лечение, основанное на определении концентрации ЛПНП. Сторонники индивидуализированного лечения пошли дальше, предположив, что стратегия «лечить до цели» является некорректной и что даже хорошо поддающиеся коррекции и модифицируемые факторы риска (например, уровень ЛПНП и артериальное давление) не следует рассматривать изолированно, а скорее в сочетании со всеми известными предикторами ожидаемой абсолютной чистой пользы лечения для данного конкретного пациента. В сущности, этот подход представляет попытку практиковать персонализированную медицину путем оценки трех факторов: риска развития нежелательных исходов без лечения (с применением предиктивных инструментов), ожидаемого снижения риска на фоне терапии (основываясь на данных рандомизированных контролируемых трайлов) и потенциальных отрицательных эффектов лечения (риски, побочные эффекты и т. д). Rind и Hayward предложили «индивидуализированное лечение» (англ. tailored treatment [tailored – «сшитый на заказ»]), при котором оценивают общий риск развития ИБС у пациента (с использованием лучших доступных мультивариабельных шкал) и затем назначают среднюю или высокую дозу потентного статина пациентам со средним или высоким риском развития ИБС соответственно. В отличие от подхода «выстрели и забудь», в котором применяется фиксированная доза препарата для всех пациентов, этот подход предусматривает индивидуальный выбор дозы в зависимости от потенциальной пользы и рисков.
В данном исследовании был проведен сравнительный анализ индивидуализированного подхода к терапии со стратегией «лечить до цели» в рамках, определенных рекомендациями NCEP III. Были использованы условия, наиболее благоприятные для применения стратегии «лечить до цели». Мы допустили, что снижение концентрации ЛПНП – единственный механизм действия статинов и идеальный обусловленный терапией индикатор степени снижения риска, признавая таким образом два основные принципа, лежащие в основе подхода «лечить до цели». Мы отдаем себе отчет в том, что первое допущение спорно, а второе – вообще неверно (при определении концентрации ЛПНП часто бывают значительные погрешности измерения). Но эти допущения были намеренно приняты, чтобы показать, что индивидуализированная стратегия по своей сути более эффективна, даже в условиях, благоприятных для применения подхода «лечить до цели».

Методы
Популяционные данные
Чтобы оценить распределение факторов риска развития ИБС в популяции американцев, применялись данные исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), которые основываются на интервьюировании, физикальных осмотрах и диагностических тестах выборки пациентов, репрезентативных для населения страны. Мы применяли NHANES 3 (1988-1994), так как в этой выборке показатели липидного обмена в основном соответствовали таковым у пациентов, не получавших лечения. Несмотря на то что в те времена уже применяли липидснижающие препараты, они не оказывали существенного влияния на показатели липидного обмена в масштабах популяции (низкая частота использования препаратов, плохой комплаенс, меньшая эффективность по сравнению со статинами).

Данные о популяции пациентов
В исследовании приняли участие пациенты в возрасте 30-75 лет, у которых не отмечалось сердечных приступов в анамнезе. Используя метод цепной подстановки, мы дополнили данные о 4 503 подходящих пациентах (англ. imputation method of chained equations) из базы NHANES с тем, чтобы создать виртуальную популяцию в 1 млн человек. В виртуальной популяции распределение ключевых показателей соответствовало таковому в NHANES; она репрезентативна в отношении популяции США.

Риск ИБС и смерти
Оценивался риск развития фатальных и нефатальных кардиальных событий у пациентов, не получавших лечения при помощи модели регрессии Weibull (Framingham Cohort Study).

Сравнение стратегий лечения
Были проанализированы благоприятные эффекты лечения в течение 5-летнего периода. Предположительно риск развития ИБС будет повторно оцениваться у большинства пациентов хотя бы каждые 3-5 лет. Оценивался также 10-летний период лечения. Анализ был ограничен исключительно статинами.
Стратегия «лечить до цели» основывалась на рекомендациях NCEP III. В соответствии с ними, встречаются ситуации, когда интенсификация терапии является «опциональной» (то есть необязательной, например, в случаях, когда пациент не имеет вообще или имеет лишь один фактор риска при уровне ЛПНП 4,14-4,92 ммоль/л). Поэтому были проанализированы два варианта подхода стратегии «лечить до цели»: интенсивный подход (при котором дозу статина повышали, даже если эта интенсификация была опциональной) и стандартный (при котором дозу не повышали, если это было необязательным). Кроме того, были проанализированы целевые показатели ЛПНП < 1,81 ммоль/л в свете довольно новых данных о том, что лиц с очень высоким риском развития ИБС следует лечить до достижения этого показателя. В рамках индивидуализированного лечения все пациенты с 5-15-процентным 5-летним риском развития ИБС получали среднепотентный статин (симвастатин в дозе 40 мг), а при риске > 15% – высокопотентный (аторвастатин 40 мг). Этот подход не предусматривает периодического определения концентрации ЛПНП и модификацию дозы. Ввиду того, что индивидуализированное лечение основывается на точной и постоянной оценке чистой пользы (или вреда), точное определение граничных точек терапии, очевидно, может проводиться более произвольным образом, чем это делается в большинстве современных рекомендаций. По этой причине в гайдлайнах по индивидуализированной терапии лучше очерчиваются «серые зоны», то есть когда ожидаемая польза оценивается как умеренная; в этих условиях преференции пациента являются основным фактором, определяющим то, будет ли проводиться интенсификация терапии. Тем не менее, для облегчения сравнения с рекомендациями NCEP III были предопределены граничные точки, в которых проводили интенсификацию терапии. Предполагалось, что это позволит предотвратить одно кардиальное событие, связанное с ИБС на каждые 50 пациентов, получающих лечение в течение 5 лет.

Базовые допущения и анализ чувствительности
В приложениях, которые доступны на www.annals.org, приведены наши базовые допущения. Мы оценивали относительное влияние дозы статина на концентрацию ЛПНП на основании данных обширного обзора литературы, проведенного Law et al. Взаимосвязь величины снижения уровня ЛПНП с клинической пользой базировалась на данных крупнейшего трайла HPS (Heart Protection Study), в ходе которого более чем 20 тыс. пациентов случайным образом получали плацебо или симвастатин в дозе 40 мг. Хотя благоприятные эффекты малых и средних доз статинов изучались в многочисленных трайлах, они значительно отличались в отношении соблюдения протокола, что усложняет интерпретацию обобщенных данных метаанализов. Кроме того, в добавочных анализах мы изменяли оценочную эффективность статинотерапии в соответствии с различными данными литературы и применяли оценки, базирующиеся на данных метаанализов трайлов по первичной профилактике. Наша оценка эффективности высоких доз потентного статина (аторвастатин 40-80 мг) и сравнение с низкими и средними дозами потентного статина (симвастатин 20-40 мг) основывались на суммарных данных всего лишь двух клинических трайлов, в которых изучался упомянутый вопрос (IDEAL [Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering] и TNT [Treating to New Targets]).
К сожалению, в этих трайлах не сообщалось об оценочных изменениях концентрации ЛПНП у конкретных пациентов на фоне статинотерапии, потому эти данные были взяты из других крупных исследований (AFCAPS/TexCAPS [Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study] и CARE [Cholesterol and Recurrent Events]). После коррекции данных на предмет отмены терапии мы получили суммарный коэффициент вариабельности 42,1%. Отрицательные эффекты (такие как негативное влияние болезни и лечения на качество жизни пациента) сложно точно определить, кроме того, они варьируют у различных пациентов. Риск развития побочных эффектов при терапии статинами растет при интенсификации лечения, поэтому мы анализировали как отрицательные эффекты, так и риск развития нежелательных лекарственных реакций, медицинские осложнения и лекарственные взаимодействия. В нашем исследовании не оценивались экономические показатели, потому как цены препаратов значительно варьируют в разных сегментах отрасли здравоохранения США.

Преимущества стратегий статинотерапии
Для каждой стратегии был проведен виртуальный анализ, основанный на наших допущениях и базовых моделях. Мы оценили число кардиальных событий, связанных с ИБС, и количество предупрежденных смертей. Затем оценили количество качественно прожитых лет (англ. quality adjusted life years, QALY), которых удалось бы добиться при использовании каждой из стратегий, и спроецировали показатели в популяционном (общий QALY) и личностном масштабах (QALY на 1 тыс. взрослых, получавших лечение). В итоге мы провели обширный анализ чувствительности.

Результаты
Стратегия «лечить до цели» (NCEP III)
В соответствии с подходом «лечить до цели», 37,9 млн американцев должны получать статины; из них 7,9 млн должны получать высокопотентные статины (аторвастатин 40 и 80 мг). Если сравнивать с отсутствием какого-либо лечения, то стандартный подход в соответствии с NCEP III должен спасать 48 QALY на каждые 1 тыс. человек, получающих лечение в течение 5 лет, а это 1,83 млн QALY для всего населения США. Для сравнения – при использовании интенсивного варианта подхода «лечить до цели» в соответствии с NCEP III 53,4 млн американцев должны были бы получать статины (это на 15,5 млн больше, чем при стандартном подходе); с другой стороны, это позволило бы предотвратить на 720-тыс. больше нефатальных кардиальных событий, связанных с ИБС, и на 30-тыс. больше смертей (примерно на 570-тыс. больше QALY).

Индивидуализированный подход
В соответствии с этой стратегией, примерно 53 млн американцев рекомендуется статинотерапия. Это примерно столько же, сколько и при интенсивном варианте «лечить до цели». Потентный статин в высокой дозе должны получать 13,3 млн человек. Это на 4,5 млн меньше, чем предусматривает интенсивный вариант по NCEP III. Индивидуализированный подход более эффективен, чем оба варианта стратегии NCEP III, в результате чего можно предупредить большее число смертей и случаев заболевания в популяции, повысить эффективность лечения (больше пользы на одного человека, получающего терапию). Например, индивидуализированный подход позволит сохранить на 520-тыс. больше QALY за 5 лет терапии, чем интенсивная стратегия лечения по NCEP III, а это на 10 QALY больше для каждой 1 тыс. пациентов.
Преимущества индивидуализированного подхода. Для сравнения альтернативных подходов более информативным представляется рассмотрение преимуществ или недостатков, связанных с теми или иными подходами. В целом, 70% пациентов получают одинаковое лечение в рамках индивидуализированной или интенсивной стратегии NCEP III – либо не принимают статин вообще, либо принимают симвастатин 20-40 мг или аторвастатин 40-80 мг. В общем, 13,6%-м людей в популяции рекомендовалось бы назначение более агрессивной статинотерапии в рамках индивидуализированной стратегии и 16,8%-м – в рамках интенсивной стратегии NCEP III. В целом, у тех, кто получал более интенсивное индивидуализированное лечение, исходы были лучше. Например, около 13 млн человек получали бы симвастатин 40 мг в соответствии с индивидуализированной стратегией и не получали бы лечения вообще в соответствии с интенсивной стратегией NCEP III. Основной характеристикой данной группы является то, что эти лица имеют относительно низкий уровень ЛПНП и умеренный риск развития ИБС. На каждые 39 человек этой группы, которые получали бы лечение в течение 5 лет, приходился бы один сохраненный QALY. В противовес этому, 13,1 млн человек, которым рекомендовали бы прием симвастатина в дозе 40 мг в рамках интенсивной стратегии NCEP III (высокий уровень ЛПНП, но низкий риск развития ИБС), сохраняли бы 1 QALY на каждых 172 человека за 5 лет терапии. Еще более удивительным является то, что 11,2 млн человек, которые получали бы лечение потентным статином в высокой дозе в рамках интенсивной стратегии NCEP III, но не в рамках индивидуализированного подхода, имели бы от этого больше вреда, чем пользы, потому что потенциальный вред терапии перевешивает ее незначительные ожидаемые положительные эффекты.

Анализ чувствительности
В целом, наши допущения не оказывали значимого влияния на результаты. Тем не менее, три фактора приводили к некоторому увеличению популяционной пользы в рамках интенсивной стратегии NCEP III по сравнению с индивидуализированной:
• применение недавно рекомендованных, более низких терапевтических целей (ЛПНП < 1,81 ммоль/л);
• применение полной стратификации риска для стратегии NCEP III;
• уменьшение предиктивной точности шкалы Framingham.
Мы скомбинировали и использовали эти факторы в анализе чувствительности и пришли к выводу, что стратегия NCEP III позволяет сохранить немного больше QALY в популяции ценой более интенсивного лечения 24 млн человек (по сравнению с лечением, которое они бы получали в рамках индивидуализированного подхода). Тем не менее, даже с учетом таких крайних условий индивидуализированный подход окажется доминантным, если мы несколько занизим его терапевтический порог (это обусловлено допущением о меньшей предиктивной ценности оценочной шкалы).

Дискуссия
Наши данные свидетельствуют о том, что стратегия «лечить до цели», основанная на рекомендациях NCEP III, менее эффективна, чем простой индивидуализированный подход к статинотерапии. Даже когда мы моделировали наиболее благоприятные условия для подхода NCEP III, индивидуализированная стратегия оказывалась более эффективной (больше пользы при пересчете на одну персону). Она позволяла добиться большей пользы в масштабах населения США по сравнению с любой вариацией стратегии NCEP III, включая наиболее новые изменения.
Целью нашего исследования было оценить и сравнить эффективность стратегии «лечить до цели» и индивидуализированного подхода. Индивидуализированная стратегия – это персонализированный подход. Противоречивым является определение единой дихотомической граничной точки, после которой следует назначать лечение. Несмотря на то что индивидуализированное лечение улучшит возможности идентифицировать пациентов, которым следует (или напротив, не следует) назначать лечение, большое число больных все равно останется в так называемой «серой зоне», то есть в ситуации, когда предполагаемая польза терапии умеренна или неоднозначна. О «серых зонах» давно сообщалось в литературе, но эта информация редко эффективно инкорпорировалась в современные гайдлайны.
Наше исследование имеет некоторые ограничения. Данные в отношении статинотерапии у лиц старше 75 лет ограничены. В этой связи рекомендации для данной группы неоднозначны. Ввиду того, что мы не изучали пациентов старше 75 лет, мы рекомендуем с большой осторожностью назначать им высокие дозы статинов для первичной профилактики ИБС (при отсутствии отличных от возраста других значимых факторов риска развития ИБС). Индивидуализированное лечение требует расчета клиницистом риска развития ИБС для данного пациента. Однако такой расчет риска также обязателен в рамках рекомендаций NCEP III, но при этом он требует намного больших затрат времени врача (проверки, пересмотры, повторные определения концентрации ЛПНП, эскалация дозы статина). Несмотря на то что относительная польза индивидуализированного подхода оказалась значительно большей по сравнению с подходом «лечить до цели» по данным всех анализов чувствительности, абсолютная популяционная польза этих стратегий лечения менее понятна и может значительно варьировать. Это обусловлено рядом факторов, таких как влияние статинов на общую смертность (данные литературы об этом менее точны, чем оценка частоты развития нефатальных кардиальных событий, связанных с ИБС) и адгерентность к лечению (соблюдение назначений) в реальной клинической практике. Наконец, вред (так называемая «отрицательная польза») статинотерапии остается однозначно невыясненным.
Индивидуализированное лечение не является новой концепцией. В его структуре используется современное предиктивное моделирование, что отражает ключевую медицинскую заповедь о необходимости тщательной оценки рисков и пользы предполагаемых вмешательств. Описаны и используются многочисленные примеры и варианты этого подхода, например, рекомендации по лечению аортальных аневризм, применению хемотерапевтических схем, каротидной эндартерэктомии, фибринолитической терапии и т.п. Суть индивидуализированного лечения состоит в применении предиктивных инструментов и всей доступной информации с целью оценить ожидаемую абсолютную чистую пользу (то есть, ожидаемая польза лечения минус вред). Стратегия «лечить до цели» ориентирована на единственный фактор риска (в данном случае – холестерин ЛПНП), в результате чего целевому фактору уделяется много внимания, другая важная и релевантная информация недооценивается или игнорируется.
Несмотря на то что некоторые авторы рекомендуют использовать в качестве терапевтической цели не уровень ЛПНП, а другие показатели, такие как С-реактивный протеин, мы показали, что индивидуализированный подход эффективней стратегии «лечить до цели», даже если считать уровень ЛПНП идеальным маркером благоприятного влияния статинов. Поиск лучших биомаркеров остается важным моментом, хотя их применение скорее полезно в рамках большей информативности при использовании индивидуализированной стратегии, чем определении терапевтической цели. Наши данные свидетельствуют о том, что биомаркеры полезны в клиническом отношении, если они дают возможность уточнить два критически важных компонента, позволяющих судить об ожидаемой пользе лечения: базовый (начальный) риск пациента и относительное снижение риска, связанное с терапией. Например, не было показано, что уровень ЛПНП является независимым фактором риска развития ИБС, но известно, что С-реактивный протеин как раз является независимым маркером – эти данные могут быть полезны для определения пациентов группы промежуточного риска и принятия решения о том, следует ли назначать им терапию. Более того, если выяснится, что базовая оценка фактора риска является независимым предиктором относительного снижения риска, связанного с лечением, то такой фактор может быть полезен в информационном отношении при использовании индивидуализированной стратегии. На сегодняшний день ни один известный фактор риска развития ИБС не выступает сам по себе предикативным биомаркером эффективности статинотерапии.
В нашем исследовании мы также показали недостатки стратегий, основанных на однократном назначении фиксированной дозы препарата (такие как подход «выстрели и забудь»): ведь миллионы американцев получили бы значительно больший эффект от терапии потентным статином в высокой дозе. Индивидуализированный подход позволяет значительно более эффективно, чем стратегия «лечить до цели», выявлять пациентов высокого риска и пациентов с большой потенциальной пользой от терапии и назначать им более интенсивное лечение.
В целом, мы выяснили, что при различных обстоятельствах и в свете разнообразных допущений простая индивидуализированная стратегия статинотерапии для лиц 30-75 лет является более эффективной, чем подходы «лечить до цели», и позволяет предотвратить значительно большее число случаев заболеваемости и смертности, связанных с ИБС. Благоприятное влияние этой стратегии обусловлено эффективным отбором пациентов группы высокого риска и подбором лечения, основанного на предполагаемой абсолютной пользе (а не на концентрации на достижении единственной терапевтической цели). Мы считаем, что принципы, лежащие в основе индивидуализированного подхода, и его преимущества должны учитываться при обсуждениях рекомендаций и планировании действий. Эффективность обсуждаемого подхода при лечении таких состояний, как гипертензия и диабет, требует дальнейшего изучения.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале Annals of Internal Medicine, 2010, Vol. 152, № 2, p. 69-77.

Перевод подготовил К. Кремец.


1 1 University of Michigan and Veteran Affairs Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, Michigan, and Yale University and Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut.
Поделиться с друзьями: