Влияние приема валсартана на риск развития осложнений и смертность больных с недостаточно эффективно леченой артериальной гипертонией и высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний:

результаты исследования KYOTO HEART Study

Untitled

 

Предпосылки к проведению исследования
Во всем мире сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) считаются основной причиной смерти [1]. В Японии артериальная гипертония (АГ) относится к наиболее частым причинам развития ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности (СН). Однако распространенность сосудисто-мозговых заболеваний (СМЗ) в Японии выше, чем в западных странах [2]. У японцев по сравнению с лицами европеоидной расы в 2-3 раза выше распространенность инфарктов мозга, которые в большинстве случаев обусловлены развитием лакунарных инсультов вследствие заболевания мелких сосудов, обусловленных АГ [3].
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную роль в поддержании уровня артериального давления (АД), а также баланса электролитов и жидкости [4]. Однако хроническая активация РАС обусловливает развитие АГ и поражение органов сердечно-сосудистой системы [5]. В ходе выполнения нескольких исследований оценивали эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Результаты исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) свидетельствовали о том, что применение препарата этого класса по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению смертности, частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ [6]. Данные, полученные в ходе исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction), указывали на то, что терапия, основанная на применении лозартана, более эффективна для снижения риска развития осложнений ССЗ (особенно инсульта) и смертности по сравнению с терапией, основанной на приеме атенолола, несмотря на достижение сходного уровня АД [7]. Результаты нескольких исследований свидетельствовали о том, что применение блокаторов РАС, особенно блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), снижает частоту развития осложнений ССЗ на разных стадиях сердечно-сосудистого континуума [8]. Однако в такие исследования в целом включали лишь небольшое число больных монголоидной расы и, в частности, очень мало японцев.
Частота развития ССЗ в Японии отличается от таковой в западных странах. Так, смертность от ИБС в Японии составляет примерно 30% от таковой в США, но смертность от инсульта почти в 1,5 раза выше, чем в США [9].
Привычки в питании различаются у жителей Японии и западных стран, что отражается в менее высоком индексе массы тела (ИМТ) у японцев [10, 11]. Ранее были опубликованы результаты трех крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), включавших только японцев с АГ и высоким риском развития осложнений ССЗ:
• исследование по сравнительной оценке применения кандесартана и амлодипина у больных с АГ и высоким риском развития осложнений ССЗ (CASE-J [12]; n = 4 768);
• исследование по сравнительной оценке эффективности приема кандесартана и терапии, не включающей БРА, у больных с ИБС (HIJ-CREATE [13]; n = 5 005);
• исследование по оценке эффективности использования валсартана в дополнение к стандартной терапии у больных с ИБС и/или СН (JIKEI-Heart Study [14]; n = 3 081).
Ни в ходе исследования CASE-J, ни HIJ-CREATE не удалось выявить преимущества приема кандесартана по сравнению с применением амлодипина или терапии, не основанной на приеме БРА, соответственно. В то же время результаты исследования JIKEI-Heart Study свидетельствовали о статистически значимом снижении частоты развития осложнений ССЗ и смертности за счет использования валсартана. Таким образом, следовало установить, было ли различие в результатах исследований обусловлено различиями в особенностях структуры применяемых БРА или разницей в схемах исследований.

 

Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что добавление валсартана к стандартной антигипертензивной терапии приведет к снижению риска развития осложнений ССЗ у больных японцев с недостаточно эффективно леченой АГ.

 

Структура исследования
Многоцентровое проспективное открытое РКИ с применением слепого метода при оценке клинических исходов; медиана продолжительности наблюдения – 3,27 года.
В исследование был включен 3 031 больной японец с АГ (мужчины и женщины в возрасте 20 лет и старше), у которых отмечалось недостаточно эффективное снижение уровня АД в течение предшествующих 4 недель. В ходе предварительного обследования (в течение 4 недель) уровень АД измеряли не менее 2 раз каждые 2 недели, и только после этого, в отсутствие достаточного эффекта от применяемой антигипертензивной терапии, рассматривали вопрос о возможности включения больного в исследование. Недостаточно эффективно леченую АГ диагностировали в тех случаях, когда в положении сидя средний уровень систолического АД (САД) был - 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) - 90 мм рт. ст. при двух последовательных измерениях, выполненных амбулаторно. В исследование могли быть включены только больные, которые принимали антигипертензивные препараты, не относящиеся к БРА, в течение первых 4 недель наблюдения, в том случае если эффект от такой терапии был недостаточным (т.е. АД было - 140/90 мм рт. ст.). Допускалось участие в исследовании больных с недостаточно эффективно леченой АГ, если они принимали иАПФ, но не допускалось добавление иАПФ к терапии как в группе приема валсартана, так и в группе применения тактики, не включающей использование БРА.
Кроме того, для включения в исследование требовалось, чтобы у больных, кроме недостаточно эффективно леченой АГ, имелась хотя бы одна из форм ИБС (стенокардия или перенесенный ИМ в течение более 6 месяцев до первого предварительного обследования), СМЗ (перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения – ПНМК – в течение не менее 6 месяцев до первого предварительного обследования) или стенозирующее заболевание периферических артерий (ранее выполненная операция шунтирования или ангиопластика; наличие язвы/гангрены нижней конечности или перемежающейся хромоты при лодыжечно-плечевом индексе < 0,8) и/или один либо более из следующих факторов риска развития осложнений ССЗ: сахарный диабет (СД) 2-го типа (концентрация глюкозы в плазме крови натощак - 7,0 ммоль/л; уровень глюкозы в крови по данным анализа, выполненного в любое время суток, > 11,0 ммоль/л; уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) - 6,5% или концентрация глюкозы в плазме крови > 11,0 ммоль/л через 2 часа после пероральной нагрузки 75 г глюкозы ПТТГ или применение гипогликемических препаратов); курение; нарушения липидного обмена (концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности – ХС ЛПНП – - 3,6 ммоль/л; концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности – ХС ЛПВП – - 1,04 ммоль/л и/или концентрация триглицеридов (ТГ) в крови - 1,7 ммоль/л или прием гиполипидемических препаратов); ожирение (индекс массы тела [ИМТ] > 25 кг/м2) и/или гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) [15]. В исследование не включали больных, которые до включения принимали БРА, а также лиц, у которых по данным анамнеза в течение предшествующих 6 месяцев имелись эпизоды утяжеления СН, нестабильная стенокардия, ИМ, чрескожное вмешательство на коронарных артериях или коронарное шунтирование. Исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

 

 

Вмешательство
Рандомизацию выполняли с применением метода минимизации с учетом 8 факторов (возраста, пола, дислипидемии, СД, курения, ожирения, наличия в анамнезе ИБС и/или СМЗ, застойной СН). Больных распределяли в группу дополнительного приема валсартана (группа валсартана; n = 1 517) или группу изолированного применения стандартной терапии (группа СТ; n = 1 514). В группе валсартана больные начинали прием исследуемого препарата по 80 мг утром, а в отсутствие достижения желаемого уровня АД < 140/90 мм рт. ст. (у больных СД или заболеваниями почек желаемым считали уровень АД < 130/80 мм рт. ст.) через 4 недели дозу валсартана увеличивали в 2 раза. Через 8 недель при необходимости допускалось добавление к терапии других антигипертензивных препаратов, кроме иАПФ или БРА, с использованием гибкого режима подбора доз. В группе СТ применялись антигипертензивные препараты, за исключением иАПФ и БРА, для достижения желаемого уровня АД. После достижения стабильных доз препаратов больных обследовали 1 раз в 6 месяцев.

 

Критерии оценки/клинические исходы
Основные. Частота впервые развившихся и/или утяжеления имевшихся осложнений ССЗ и СМЗ, которые включали: инсульт (госпитализация по поводу инсульта или диагноз инсульта, подтвержденный с помощью компьютерной томографии – КТ – и/или магнитно-резонансной томографии – МРТ); впервые развившееся или повторное ПНМК (госпитализация по поводу ПНМК или диагноз ПНМК, подтвержденный с помощью КТ и/или МРТ; или внезапное развитие неврологической симптоматики, которое продолжалось в течение менее 24 часов в отсутствие в анамнезе указаний на аритмии, которые обусловили развитие эмболий); впервые развившийся или повторный ИМ (госпитализация по поводу ИМ, характерные изменения ЭКГ и повышение в крови уровня биомаркеров повреждения миокарда); впервые развившаяся или утяжеление имевшейся стенокардии (госпитализация по поводу стенокардии или диагноз стенокардии, подтвержденный как изменениями ЭКГ, сопровождающимися болями в грудной клетке, так и результатами ангиографии коронарных артерий, при которой отмечается сужение сосуда более чем на 75% от диаметра просвета в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации кардиологов/Американской коллегии кардиологов); впервые развившаяся или утяжеление имевшейся СН (госпитализация по поводу СН и наличие симптомов СН в сочетании с признаками нарушения функции левого желудочка по данным ЭхоКГ в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации кардиологов/Американской коллегии кардиологов); расслаивающая аневризма аорты (госпитализация по поводу расслаивающей аневризмы аорты или диагноз расслаивающей аневризмы аорты, установленный на основании результатов применения методов визуализации); обструкции артерий нижних конечностей; развитие острого тромбоза; необходимость в применении диализа; увеличение в 2 раза концентрации креатинина в крови. При анализе основного показателя учитывали первое из развившихся у больного осложнения.
Дополнительные. Общая смертность; частота ухудшения функции сердца; частота впервые развившихся аритмий или утяжеления имевшихся; частота впервые развившегося СД или утяжеления имевшегося либо нарушения толерантности к глюкозе; частота недостаточно леченой АГ. При анализе дополнительных показателей учитывали только первое из развившихся неблагоприятных клинических исходов; если у одного больного после первого такого исхода развивались другие, их не учитывали при анализе дополнительного показателя. Анализ показателей выполняли в отсутствие информации о типе применяемой терапии.

 

Методы статистического анализа
Все виды статистического анализа выполняли, исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. Уровень АД, достигнутый в ходе выполнения исследования, анализировали с помощью дисперсионного анализа с использованием критерия Левене. Для оценки частоты развития неблагоприятных клинических исходов в ходе выполнения исследования применяли кривые Каплана-Мейера. Анализ частоты развития таких исходов выполняли с учетом таких факторов, как пол, возраст, наличие СД, курение, дислипидемия и сопутствующая антигипертензивная терапия. Сравнение частоты развития неблагоприятных исходов между группами выполняли с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Для оценки различий между группами по основному показателю рассчитывали 95% ДИ, а статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Для оценки статистической значимости различий качественных признаков применяли критерий c2 или точный критерий Фишера, а для сравнения количественных данных использовали t-критерий или дисперсионный анализ.

 

Результаты исследования
В таблице представлены исходные характеристики больных, включенных в исследование. В него были включены только японцы. Отсутствовали статистически значимые различия между группами по исходным характеристикам. Данные о больных, которые не наблюдались до конца исследования, были включены в окончательный анализ как незавершенные наблюдения; при этом использовали данные, полученные в день смерти больного или при последнем контакте с ним. Медиана продолжительности наблюдения достигала 3,27 года (25-75-й процентиль продолжительности наблюдения 1,96-4,08 года).
Общий объем наблюдения составил 8 864 человеко-лет (в группе валсартана и группе СТ 4 448 и 4 416 человеко-лет соответственно). После подписания информированного согласия 17 (0,56%) больных отказались от участия в исследовании, а с 17 (0,56%) в ходе выполнения исследования был потерян контакт. Исходный уровень АД в обеих группах в среднем достигал 157/88 мм рт. ст., а в конце исследования в обеих группах АД снижалось в среднем до 133/76 мм рт. ст. В обеих группах АД снижалось в среднем на 24/12 мм рт. ст. и по данным анализа с использованием критерия Левене.
При включении в исследование антагонисты кальция, иАПФ, b-блокаторы, диуретики и статины принимали 54-55, 19-20, 17-18, 8-9 и 32-33% больных соответственно. В целом дислипидемия отмечалась у 70,7% больных, из которых 46,4% принимали статины, а 49,5% – не применяли гиполипидемическую терапию при использовании диетотерапии. Таким образом, в целом частота применения статинов была низкой и достигала 32,7%.
Среди больных с дислипидемией высокий уровень ТГ в крови отмечался у 48%, что могло служить объяснением высокой частоты изолированного применения диетотерапии в отсутствие приема статинов.
В течение первых 12 месяцев наблюдения отмечалось эффективное снижение АД в обеих группах. Для достижения желаемого уровня АД в течение 12 месяцев наблюдения частота приема антагонистов кальция увеличивалась на 8% (с 55 до 63%), а b-блокаторов – на 3% (с 18 до 21%). Препараты, относящиеся к этим двум классам, были наиболее часто добавляемыми антигипертензивными средствами в группе СТ. Причем отсутствовали статистически значимые изменения по частоте приема антигипертензивных препаратов, относящихся к другим классам, включая b-блокаторы (3 и 3% больных), антиальдостероновые средства (2 и 2% больных), тиазидные (3 и 2% больных) и другие диуретики (6 и 6% больных). В группе валсартана отсутствовало статистически значимое увеличение числа применяемых дополнительно антигипертензивных препаратов. Возможно, причина этого заключалась в том, что добавление к терапии валсартана оказалось достаточным для эффективного снижения АД в течение первых 12 месяцев лечения. Не принимали антигипертензивные препараты до включения в исследование (использовали диетотерапию и ограничивали употребление поваренной соли в течение более 4 недель) 968 больных: в группе валсартана и группе СТ 476 и 492 больных соответственно. При включении в исследование среднее число применяемых антигипертензивных препаратов в каждой группе достигало 1,02. Сочетанная терапия при включении больных в исследование в большинстве случаев включала антагонист кальция и иАПФ или антагонист кальция и b-блокатор; частота применения такой комбинированной терапии была сходной в обеих группах. В конце исследования отсутствовали статистически значимые различия между группами по биохимическим показателям.
В группе валсартана по сравнению с группой СТ основной показатель оказался статистически значимо ниже, чем в группе СТ (у 5,5 и 10,2% больных соответственно; отношение риска (ОР) 0,55 при 95% ДИ 0,42-0,72; p = 0,00001).
Различие между группами по основному показателю было обусловлено, главным образом, снижением частоты развития инсульта и ПНМК, а также стенокардии; у 25 больных в группе валсартана развился инсульт или ПНМК (у 19 и 6 пациентов соответственно), в то время как в группе СТ такие исходы отмечались у 46 больных (инсульт и ПНМК у 42 и 4 пациентов соответственно; ОР 0,55 при 95% ДИ 0,34-0,89; p = 0,01488). В группе валсартана и группе СТ стенокардия развилась у 22 и 44 больных соответственно (ОР 0,51 при 95% ДИ 0,31-0,86; p = 0,01058). После исключения из анализа клинических исходов, включенных в основной показатель, которые развились в течение первых 6 месяцев наблюдения (в группе валсартана и группе СТ – в 24 и 39 случаях соответственно), такие исходы в группе валсартана и группе СТ регистрировались в 59 и 116 случаях соответственно. Результаты вторичного анализа с включением только исходов, развившихся после первых 6 месяцев наблюдения, в целом не изменили результаты анализа, выполненного с использованием всех данных. Пол больных статистически значимо не влиял на частоту развития неблагоприятных клинических исходов (p = 0,687 для взаимодействия). Отношение риска развития исходов, включенных в основной показатель, по данным раздельного анализа данных мужчин и женщин, достигало 0,57 (при 95% ДИ 0,41-0,80; p = 0,0001) у мужчин и 0,51 (при 95% ДИ 0,34-0,79; p = 0,0002) у женщин. Частота впервые развившегося СД оказалась статистически значимо меньше в группе валсартана по сравнению с таковой в группе СТ (СД развился у 58 и 86 больных соответственно; p = 0,0282). Частота развития побочных эффектов статистически значимо не различалась между группами.

 

Выводы
Добавление валсартана к лечению больных японцев с АГ и высоким риском развития осложнений для более эффективного снижения АД сопровождается снижением риска развития осложнений ССЗ по сравнению с использованием СТ, не включающей применение БРА. Такие результаты не могут быть полностью объяснены различиями в уровне АД.

 

Комментарий
Результаты исследования KYOTO HEART Study свидетельствуют о том, что добавление валсартана к стандартному лечению японцев с АГ и высоким риском развития осложнений приводит к снижению комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ.
Основное действие валсартана проявлялось в снижении риска развития инсульта и стенокардии. Такое выраженное преимущество приема валсартана проявлялось, несмотря на непродолжительный период наблюдения, медиана которого достигала лишь 3,27 года, и при сходном снижении АД в группе валсартана и группе СТ, не включавшей использование БРА. Следует отметить, что в целом частота развития осложнений ССЗ в группе валсартана и группе СТ, достигшая 5,5 и 10,2% соответственно, оказалась ниже предполагаемой (12% в течение 3 лет наблюдения).
Однако статистическая мощность исследования для выявления различий между группами по основному показателю, составившая 92%, превышала предполагаемую мощность 80%.
Распространенность СМЗ в Японии выше, чем в западных странах [9]. Частота развития внутричерепных кровоизлияний у японцев в 2-3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы, проживающих в западных странах, а инфаркты мозга в основном обусловлены развитием лакунарных ишемических инсультов вследствие заболевания мелких сосудов за счет АГ [3]. К сожалению, больных монголоидной расы недостаточно часто включают к клинические исследования по оценке эффективности вмешательств для лечения ССЗ, в том числе в РКИ БРА. В частности, менее 3,5% больных монголоидной расы были включены в исследование Val-HeFT [16], VALUE [17] и LIFE [7], а японцев вообще не включали в эти РКИ. Следует еще раз отметить, что до последнего времени имелись результаты трех крупных открытых исследований, выполненных в Японии и включавших больных с АГ и высоким риском развития осложнений:
• исследования по сравнительной оценке применения кандесартана и амлодипина у больных с АГ и высоким риском развития осложнений ССЗ (CASE-J; n = 4 768) [12];
• исследования по сравнительной оценке эффективности приема кандесартана и применения терапии, не включающей БРА, у больных ИБС (HIJ-CREATE; n = 5 005) [13];
• исследования по оценке эффективности использования валсартана в дополнение к стандартной терапии у больных ИБС и/или с СН (JIKEI-Heart Study; n = 3 081) [14].
Данные, полученные как в ходе выполнения исследования CASE-J, так и HIJ-CREATE [13], не позволил констатировать преимущества применения кандесартана ни по сравнению с приемом амлодипина, ни по сравнению со стандартной терапией, не включавшей БРА, для снижения риска развития осложнений ССЗ. В то же время применение валсартана в ходе выполнения исследования JIKEI-Heart Study приводило к статистически значимому снижению смертности от осложнений ССЗ и частоты развития осложнений ССЗ [14]. Результаты исследования JIKEI-Heart Study в целом совпадают с результатами исследования KYOTO HEART Study, в котором проверялась гипотеза об эффективности добавления валсартана к СТ у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ.
Следует отметить, что в ходе выполнения обоих исследований отмечалось существенное снижение риска развития стенокардии за счет приема валсартана в отсутствие влияния на риск развития ИМ. Во всех случаях диагноз стенокардии подтверждался как изменениями ЭКГ, совпадающими с развитием болей в грудной клетке, так и результатами ангиографии коронарных артерий, при которой должен был отмечаться стеноз сосуда более чем на 75% от диаметра просвета. Следует однако отметить, что при использовании валсартана по сравнению с СТ отмечалась тенденция к уменьшению риска развития ИМ. Во всех случаях развития стенокардии диагноз устанавливался кардиологом, и лечение проводилось в соответствующих стационарах. Такой подход, по мнению авторов, позволял диагностировать стенокардию на ранних стадиях заболевания, что и могло обусловливать низкую частоту развития ИМ.
Авторы предположили, что РАС может играть большую роль в развитии стенокардии, а не ИМ, при котором могут играть основную роль другие факторы, влияющее на разрыв атеросклеротической бляшки и развитие тромбоза. Поскольку селективность действия на рецепторы ангиотензина II 1-го типа у валсартана выше, чем у других БРА, [18], возможно, что при его использовании в большей степени выражено защитное действие на сосуды активации рецепторов ангиотензина II 2-го типа, которое опосредуется за счет механизмов, связанных также с действием оксида азота (NO) [19]. Действительно, имеются данные об экспрессии рецепторов ангиотензина II 2-го типа в участках атеросклеротического поражения сосудов [20], а также о том, что применение валсартана эффективно предупреждает утолщение стенки артерии и развитие периваскулярного фиброза [21]. Таким образом, вместе с данными, полученными в ходе ранее выполненных исследований, результаты исследования KYOTO HEART Study, по мнению авторов, позволяют предположить, что снижение риска развития стенокардии за счет применения валсартана могло быть обусловлено особенностями его фармакологических характеристик, которые могут иметь особенно большое значение у больных с АГ и атеросклеротическим поражением коронарных артерий.
Статистически значимое снижение риска развития инсульта в ходе выполнения исследования KYOTO HEART Study совпадает с результатами исследования JIKEI-Heart Study [14]. Хотя комбинированный показатель частоты развития инсульта включал частоту развития как инсульта, так и ПНМК, все случаи инсульта подтверждались данными о госпитализации по поводу инсульта и результатами КТ и/или МРТ, а для подтверждения ПНМК требовались данные о госпитализации по поводу ПНМК, результаты КТ и/или МРТ, а также указание на внезапное развитие неврологической симптоматики, которое сохранялось в течение менее 24 часов. Частота развития ПНМК в ходе выполнения исследования KYOTO HEART Study была очень низкой (в группе валсартана и группе СТ ПНМК развилось у 6 и 4 больных соответственно, в отличие от инсульта, который развился у 19 и 42 больных), что совпадает с результатами исследования JIKEI-Heart Study. Следует отметить, что проведение дифференциального диагноза между инсультом и ПНМК обеспечивало низкую вероятность того, чтобы ПНМК ошибочно трактовалось как инсульт.
Средняя доза валсартана в исследовании KYOTO HEART Study, равная 88 мг, может казаться низкой, но результаты ранее выполненных исследований, включавших японцев, свидетельствовали о том, что применение валсартана по 80 мг вызывает такое же антигипертензивное действие, как и прием нифедипина по 20 мг [22] и амлодипина по 5 мг [23]. Следует также отметить, что дозы всех применяемых антигипертензивных препаратов, включая валсартан, соответствовали рекомендациям Японского общества специалистов по АГ [24].
Результаты исследований CASE-J и HIJ-CREATE свидетельствовали о снижении частоты развития новых случаев СД соответственно при использовании терапии, основанной на приеме кандесартана, по сравнению с терапией, основанной на приеме амлодипина, у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ [12], или по сравнению с лечением, не включавшим БРА, у больных ИБС [13]. Однако ни в одном из этих исследований не отмечено преимуществ применения кандесартана по сравнению с контрольным вмешательством для снижения риска развития осложнений ССЗ. Результаты исследования VALUE также свидетельствовали о том, что прием валсартана приводит к статистически значимому снижению частоты развития новых случаев СД у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ (n = 15 313) [17]. Данные, полученные в ходе исследования KYOTO HEART Study, подтверждают возможность снижения риска развития новых случаев СД за счет применения валсартана. В целом, такие результаты позволяют предположить обоснованность учета противодиабетического действия БРА при лечении больных с АГ и высоким риском развития осложнений ССЗ.
Следует отметить, что до конца исследования наблюдались почти все больные, включенные в исследование (отказались от продолжения участия 0,56% больных и лишь с 0,56% пациентов был потерян контакт).
Таким образом, результаты выполнения KYOTO HEART Study подтвердили данные о том, что применение БРА валсартана снижает риск развития осложнений ССЗ у больных японцев с АГ и высоким риском развития таких осложнений, и в особенности приводит к выраженному снижению риска развития инсульта и стенокардии. Такие данные представляются важными в целом для лиц монголоидной расы, которые имеют сходную с японцами генетическую предрасположенность к развитию осложнений ССЗ и СМЗ, а также сходный с японцами образ жизни.
Следует отметить, что исследование KYOTO HEART Study не лишено ряда недостатков. Считается, что выполнение открытого РКИ с применением слепого метода при оценке клинических исходов с экономической точки зрения представляет приемлемую альтернативу классическим двойным слепым исследованиям, а также может иметь преимущества, обусловленные большим сходством с реальной клинической практикой и более высокой степенью соблюдения предписанного режима терапии, но без потери ценной информации о частоте развития неблагоприятных клинических исходов, которую в ходе выполнения исследования получают с использованием слепого метода [25]. Тем не менее, использование такого протокола не исключает возникновения систематических ошибок, связанных с сообщениями о развитии неблагоприятных клинических исходов, особенно для таких менее определенных, как стенокардия и ПНМК [26]. В ходе выполнения исследования KYOTO HEART Study поражения коронарных артерий подтверждали результатами ангиографии, а случаи инсульта и ПНМК – данными, полученными с помощью КТ и/или МРТ. Причем исследователи не знали, какие критерии использовали члены комитета по подтверждению клинических исходов при рассмотрении случаев развитии стенокардии или ПНМК. Действительно, из 558 сообщений о предполагаемых клинических исходах только 238 (42,7%) были подтверждены членами комитета как исходы, включенные в основной показатель.
Такая тактика, по мнению авторов, уменьшала вероятность того, что различия между группами по изучаемым показателям были обусловлены систематической ошибкой. В то же время авторы считают, что применяемый протокол мог приближать условия выполнения исследования к реальной клинической практике.

 

Литература
1. Bonow R.O., Smaha L.A., Smith S.C. et al. World Heart Day 2002: the international burden of cardiovascular disease: responding to the emerging global epidemic // Circulation 2002; 106: 1602-1605.
2. Kubo M., Kiyohara Y., Kato I., Tanizaki et al. Trends in the incidence, mortality, and survival rate of cardiovascular diseases in a Japanese community: the Hisayama study // Stroke 2003; 34: 2349- 2354.
3. Tanizaki Y., Kiyohara Y., Kato I. et al. Incidence and risk factors for subtypes of cerebral infarction in a general population: the Hisayama study // Stroke 2000; 31: 2616-2622.
4. Brown N.J, Vaughan D.E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors // Circulation 1998; 97: 1411-1420.
5. Hollenberg N.K. European Society of Cardiology: angiotensin II antagonists in hypertension and beyond. Angiotensin II antagonists: why is there so much excitement- // Am J Manag Care 1998; 4 (Suppl. 7): S384-S387.
6. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N Engl J Med 2000; 342: 145-153.
7. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. For the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet 2002; 359: 995-1003.
8. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part II:
9. World Health Organization. Death and DAILY estimates for 2002 by cause for WHO member states: burden of disease statistics. http://www.who.int/ entity/healthinfo/statistics/bodgbddeathdalyestimates.xls (December 2004).
10. Miyazaki T., Hirata M., Moriyama K. et al. Metabolic syndrome in Japan diagnosed with visceral fat measurement by computed tomography // Proc Jpn Acad Ser 2005; 81: 471-479.
11. Calle E., Thun M., Petrelli J. et al. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults // N Eng J Med 1999; 341: 1097-1105.
12. Ogihara T., Nakao K., Fukui T. et al. For the Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group. Effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risks: candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial // Hypertension 2008; 51: 393-398.
13. Kasanuki H., Hagiwara N., Hosoda S. et al. and for the HIJ-CREATE Investigators. Angiotensin II receptor blocker-based vs. non-angiotensin II receptor blocker-based therapy in patients with angiographically documented coronary artery disease and hypertension: the Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE) // Eur Heart J 2009; 30: 1203-1212.
14. Mochizuki S., Dahlof B., Shimizu M. et al. For the Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study) // Lancet 2007; 369: 1431-1439.
15. J.R. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease: the Framingham Study // Ann Intern Med 1970; 72: 813-822.
16. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin- receptor blocker valsartan in chronic heart failure // N Engl J Med 2001;345:1667-1675.
17. Julius S., Kjeldsen S.E.,Weber M. et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet 2004; 363: 2022-2031.
18. Siragy H.M. Angiotensin receptor blockers: how important is selectivity- // Am J Hypertens 2002; 15: 1006-1014.
19. Tsutsumi Y., Matsubara H., Masaki H. et al. Angiotensin II type 2 receptor overexpression activates the vascular kinin system and causes vasodilation // J Clin Invest 1999; 104: 1013-1014.
20. Daugherty A., Rateri D.L., Lu H. et al. Hypercholesterolemia Stimulates Angiotensin Peptide Synthesis and Contributes to Atherosclerosis Through the AT1A Receptor // Circulation 2004; 110: 3849-3857.
21. Wu L., Iwai M., Nakagami H. et al. Effect of angiotensin II type 1 receptor blockade on cardiac remodeling in angiotensin II type 2 receptor null mice// Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 49-54.

 

Полный список литературы, включающий 26 пунктов, находится в редакции.

 

Статья печатается в сокращении. Впервые опубликована в журнале «Доказательная кардиология», № 1, 2010, с. 29-35.

 

* * *
Поделиться с друзьями: