Сравнительная эффективность лечения фиксированными комбинациями различных доз рамиприла и гидрохлоротиазида

И.Е. Чазова 1, T.B. Мартынюк 1, Д.В. Небиеридзе 2, Л.Г. Ратова 1, А.В. Аксенова 1, O.O. Матвиенко 1, Е.А. Кобаль 1, А.С. Сафарян 2, Ш.Б. Гориева 1
В рекомендациях Российского медицинского общества артериальной гипертонии/Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) 2008 г. отмечена необходимость использования комбинации двух препаратов в низких дозах у больных артериальной гипертонией (АГ) 2-3-й степени (ст.) с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Это больные, имеющие - 3 фактора риска (ФР), поражение органов-мишеней (ПОМ), сахарный диабет (СД) или метаболический синдром (МС), а также те, у кого имеются ассоциированные клинические состояния (АКС) [1-3].
Сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рамиприла и диуретиков (Д) как одной из наиболее используемых рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов (АГП) отличает взаимное потенцирование эффектов входящих в него лекарственных веществ и снижение риска развития нежелательных явлений (НЯ) за счет воздействия на два основных патофизиологических механизма АГ.
За счет выраженного мочегонного и вазодилатирующего эффектов Д обладают антигипертензивным действием, однако при этом активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что усиливает снижение артериального давления (АД) при совместном использовании с иАПФ. Назначение иАПФ предотвращает, в свою очередь, негативные метаболические эффекты Д [3].
Один из наиболее часто используемых в мире иАПФ – рамиприл. Наличие доказанных положительных эффектов позволяет применять его у широкого круга пациентов. В исследовании НОРЕ (Heart Outcomes Prеvention Evaluation) лечение иАПФ рамиприлом привело к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с высоким риском ССО. Благоприятный эффект препарата объясняли не только снижением АД, но и другими механизмами, связанными с ингибированием АПФ [4, 5]. Исследование REIN, на примере пациентов с недиабетической нефропатией и суточной протеинурией - 3 г, показало нефропротективное действие рамиприла: зафиксировано замедление темпов снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развития тяжелой почечной недостаточности, причем этот эффект не носил дозозависимого характера [6].
Согласно результатам клинических исследований, добавление небольших доз тиазидных и тиазидоподобных Д (тД и тпД значительно усиливает антигипертензивное действие иАПФ, в том числе и рамиприла, позволяя достигнуть целевых уровней АД приблизительно у половины больных АГ, у которых монотерапия была недостаточно эффективной [7].

Материал и методы исследования
В исследовании ХАРИЗМА-2 (ХАРтил и его комбинация с гИдрохлоротиаЗидоМ у пациентов с Артериальной гипертонией и избыточной массой тела) принимали участие 3 центра в Москве. Эффективность и переносимость комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ), включающей различные дозы иАПФ рамиприла (Хартил®, ОАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия) и гидрохлоротиазида (Гхт) изучались у больных АГ 1-2-й ст. тяжести.
Всего в исследование включены 70 пациентов: 50% мужчин и 50% женщин, средний возраст которых составил 48,1 ± 13,5 года. Критериями включения в исследование являлись: гипертоническая болезнь 1-2-й стадии (АД 140-179/90-109 мм рт. ст.) и наличие ПОМ – сердца, сосудов, почек.
Критерии исключения: возраст < 18 лет, беременность или кормление грудью, аллергические реакции, связанные с приемом рамиприла, других иАПФ или Гхт, стенокардия III-IV функционального класса (ФК) по классификации Канадского кардиологического общества, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, вторичный генез АГ, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/ч), тяжелые нарушения функции печени – превышение уровня трансаминаз в 3 раза и более от верхней границы нормы, регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов (за исключением ингаляционных форм), транквилизаторов, онкологические заболевания.

Дизайн исследования
Дизайн исследования представлен на рисунке 1. Исходно определялись: соответствие больного критериям включения в исследование, наличие ФР, длительность АГ, история приема других АГП, сопутствующие заболевания, АД измерялось 3 раза методом Короткова и отменялись АГП препараты на 5-10 дней, если пациент принимал АГТ. При условии соответствия критериям включения больным назначали 1-й визит, в ходе которого проводилось суточное мониторирование (СМ) АД, регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ), забирались образцы крови для проведения биохимического и общего анализа крови, проводился анализ мочи для определения микроальбуминурии (МАУ). Пациенты заполняли опросник для оценки качества жизни (КЖ) EQ5D. После этого больные были рандомизированы в 2 группы (гр.): гр. лечения рамиприлом 5 мг + Гхт 25 мг и рамиприлом 10 мг + Гхт 12,5 мг. Препараты назначали однократно в утренние часы. Через 4 недели (визит 2) и через 12 недель (визит 3) определяли уровень клинического АД (АДкл) (табл. 1). На 3-м визите пациенты, не достигшие целевого АД (< 140/90 мм рт. ст.), были выделены в отдельную группу, в которой в дальнейшем проводилось лечение рамиприлом 10 мг + Гхт 25 мг. Визит 4 назначали через 20 недель наблюдения. Всем больным измеряли АДкл, СМАД, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи для определения МАУ. Заполнялись опросники. На каждом визите оценивались НЯ и переносимость терапии. При возникновении НЯ пациент прекращал участие в испытании. Всего из исследования выбыли 11 пациентов: 2 – из-за отсутствия адекватного эффекта, 1 – из-за появления кашля, 2 достигли целевого уровня АД и прекратили прием препарата, 3 – без объяснения причин, 3 – по семейным обстоятельствам. Все они были исключены из статистического анализа. Эффективность терапии оценивалась по достижению целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст.
При статистическом анализе использовали стандартный пакет программ «Статистика 6.0», предусматривающий возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценка динамики показателей на фоне лечения проводилась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Данные представлены в виде М ± std. Сравнительный анализ проводили с помощью парного и непарного критерия АNОVА.

sravef1.png

sravef2.png

Характеристика пациентов. В исследование были включены 70 пациентов с АГ (35 мужчин и 35 женщин) в возрасте 21-84 лет (средний возраст составил 48 ± 14 лет), длительность АГ – 0-40 лет, в среднем – 7,4 ± 6,6 года, АДкл – 148,8 ± 10,0/92,5 ± 8,0 мм рт. ст., у 31% пациентов была обнаружена МАУ (среднее значение – 23,7 ± 20,8), дислипидемия (ДЛП) была у 86%, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) – у 56%; 37% пациентов составили курильщики. АКС были выявлены у 54% пациентов (рис. 2). Опыт приема АГП был у 67% пациентов (рис. 3). Исходно 45% пациентов имели 1 или 2 ФР, 44% - 3, у 83% – ПОМ, у 11% – АКС (рис. 4). Таким образом, 13% больных были с низким и средним суммарным риском ССО, 78% – с высоким риском ССО (рис. 5).
sravef3.png

Результаты исследования и их обсуждение
Результаты лечения оценивались в трех группах: I гр. (n = 18) – лечение рамиприлом 5 мг и Гхт 25 мг, II гр. (n = 19) – рамиприлом 10 мг + Гхт 12,5 мг, III гр. (n = 22) – рамиприлом 5 мг и Гхт 25 мг. I и II гр. исходно достоверно не отличались по возрасту, весу, индексу массы тела (ИМТ), систолическому и диастолическому АД (САД и ДАД) и частоте сердечных сокращений (ЧСС). III гр. достоверно отличалась по уровню АД и длительности АГ (табл. 2).

sravef4.png

Через 4 недели лечения наблюдалось значимое снижение АД в I гр. больных на -8,0 ± 12,1/-4,3 ± 6,1 мм рт. ст. (р < 0,01). От 4-й к 12-й неделе терапии АД в этой гуппе дополнительно снизилось на -8,0 ± 9,8/-4,5 ± 3,7 мм рт. ст. (р < 0,01). За последующие 8 недель АД продолжило снижаться на -2,9 ± 6,4/-2,0 ± 6,3 мм рт. ст., однако это снижение не было статистически значимым (табл. 3). Таким образом, в I гр. произошло снижение АД на -18,9 ± 8,2/-10,8 ± 7,5 мм рт. ст. (р < 0,001) при отсутствии динамики ЧСС -2,6 ± 5,3 уд./мин (р = 0,07).
Во II гр. больных наблюдалась похожая динамика АД, которое снизилось на -8,3 ± 9,3/-3,7 ± 5,8 мм рт. ст. (р < 0,01/0,01) на 1-м визите. При терапии от 1-го ко 2-му визиту АД снизилось на -11,1 ± 6,6/-5,7 ± 4,3 мм рт. ст. (р < 0,01); к 4-му визиту АД уменьшилось на -0,9 ± 5,2/-2,2 ± 2,9 мм рт. ст. (р = 0,08/< 0,01). Однако в этой группе от 12-й к 20-й неделе лечения снижение ДАД продолжало оставаться статистически значимым, а САД нет (табл. 3). Таким образом, во II гр. зарегистрировано снижение АД на -20,3 ± 9,7/-11,6 ± 6,0 мм рт. ст. (р < 0,001) при отсутствии динамики ЧСС -0,5 ± 5,3 уд./мин (р = 0,3).
В III гр. наблюдалось статистически значимое изменение величины АД на всех визитах. Исходно АД в этой группе составило 154,6 ± 9,7/93,9 ± 10,9 мм рт. ст., что было выше, чем в предыдущих группах. Через 4 недели лечения у этих больных также наблюдалось значимое снижение АД на -7,9 ± 7,6/-2,6 ± 5,9 мм рт. ст. (р < 0,01), однако этого оказалось недостаточно для достижения его целевого уровня. Поэтому пациенты были переведены на лечение рамиприлом 10 мг + Гхт 25 мг. За счет увеличения доз принимаемых препаратов от 4-й к 12-й неделе терапии у этих больных произошло большее снижение АД, чем в I и II гр., которое составило -10,6 ± 7,7/-4,2 ± 5,2 мм рт. ст. (р < 0,001). В последующие 8 недель АД продолжило достоверно снижаться на -4,9 ± 3,6/-3,8 ± 4,5 мм рт. ст. (р < 0,001). Таким образом, снижение АД составило -23,4 ± 9,8/-10,6 ± 7,8 мм рт. ст. (р < 0,001) при отсутствии динамики ЧСС -2,5 ± 5,4 уд./мин (р = 0,06) (табл. 3) и не отличалось от пациентов I и II гр. Целевого уровня АД достигли и сохранили 86% пациентов.
Исходно САД и ДАД у пациентов I и II гр. было сопоставимым, однако у больных, которым потребовалось увеличение доз рамиприла или Гхт, АД было достоверно выше (табл. 4).

sravef5.png

Оценка динамики основных показателей СМАД показала клинически значимое достоверное снижение как САД, так и ДАД за сутки (24 часа), в дневные (д) и ночные (н) часы у пациентов всех трех групп. При сравнении величины показателей АД за 24 часа (АД24) между I и II гр. через 20 недель лечения статистически значимые различия отсутствовали. Но в III гр. произошло достоверно большее снижение АД24, что связано с исходно большей его величиной у этих пациентов (р < 0,01). В I гр. АД24 исходно было 131,3 ± 7,6/85,7 ± 5,4 мм рт. ст., ЧСС24 – 78 ± 14,2 уд./мин. Во II гр. АД24 – 140,4 ± 11,0/86,0 ± 6,3 мм рт. ст. и ЧСС24 – 72,2 ± 10,0 уд./мин. В III гр. АД24 было 145,9 ± 15,7/90,5 ± 10,9 мм рт. ст. и ЧСС24 – 76,8 ± 10,6 уд./мин.
На фоне лечения в I гр. снижение АД24 составило -9,9 ± 7,9/-5,9 ± 7,0 мм рт. ст. (р < 0,01), во II гр. за это же время произошло достоверно большее снижение АД24 – на -15,8 ± 13,2/-9,5 ± 6,8 мм рт. ст. (р < 0,001). В III гр. снижение АД24 составило -20,6 ± 14,7/-10,8 ± 10,8 мм рт. ст. (р < 0,001). АДд в I гр. снизилось на -9,6 ± 10,1/-5,1 ± 8,2 мм рт. ст. (р < 0,01), во II гр. – на -16,4 ± 14,8/-8,8 ± 7,0 мм рт. ст. (р < 0,001) и в III гр. – на -21,2 ± 15,7/-10,7 ± 11,2 мм рт. ст. (р < 0,001). Показатели АДн изменялись следующим образом: в I гр. наблюдалось снижение АД на -11,3 ± 17,4/-9,6 ± 11,3 мм рт. ст. (р < 0,01), во II гр. – на -12,5 ± 11,6/-9,4 ± 8,8 мм рт. ст. (р < 0,001) и на -18,3 ± 18,4/-10,0 ± 12,6 мм рт. ст. (р < 0,001) в III гр. ЧСС24 в дневные и ночные часы во всех трех группах статистически значимо не изменилась. Таким образом, лечение рамиприлом 10 мг + Гхт 12,5 мг более эффективно снижало АД в среднем за сутки (р < 0,05) и в дневные часы (р < 0,05) по сравнению с терапией рамиприлом 5 мг и Гхт 25 мг при сопоставимом снижении АДн (р = нд). Достижение целевого уровня АД24 по данным СМАД отмечено у всех пациентов I и II гр. и у 91% больных III гр.
Снижение МАУ как раннего маркера поражения почек у больных АГ на -7 ± 15,3 (р < 0,01) наблюдалось у всех больных. При сравнении исходных значений МАУ достоверного различия между группами выявлено не было. В последующем лечение рамиприлом 5 мг и Гхт 25 мг (I гр.) не привело к достоверному изменению величины МАУ. Однако во II гр. больных (лечение рамиприлом 10 мг и Гхт 12,5) наблюдалось его снижение на -8,2 ± 17,2 (р < 0,01).
В III гр. больных МАУ также уменьшилась на -7,7 ± 16,4 (р < 0,01). Проведенный анализ этого показателя позволяет говорить о наличии нефропротективного эффекта сочетаний рамиприла в дозе 10 мг с Гхт 12,5 мг и 25 мг у данной категории больных. СКФ, рассчитываемая по формуле Кокрофта-Гаулта, достоверно не изменялась на фоне всех лечебных режимов (табл. 5). Клинически незначимые, но статистически достоверные снижения уровней некоторых биохимических показателей крови наблюдались во II и III гр. лечения. Отмечалось снижение содержания триглицеридов (ТГ) во II гр., глюкозы, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) у больных III гр. Величина калия (К), мочевой кислоты (МК), креатинина, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), креатининфосфокиназы (КФК) достоверно не изменялись (табл. 5).
КЖ оценивали, используя шкалы EQ5D исходно и через 20 недель лечения. Данный опросник, заполняемый больными самостоятельно при включении в исследование и во время последнего визита, позволил оценить состояние здоровья пациентов в режиме реального времени. За время участия в исследовании больные всех групп отметили улучшение КЖ (табл. 6), которое носило достоверный характер.

sravef6.png

Переносимость лечения практически все пациенты отметили как «отличную» и «очень хорошую». Прекратили участие в исследовании досрочно 11 больных: 3 – по семейным обстоятельствам, 3 – без объяснения причин, 2 – самостоятельно прекратили прием препарата в связи с достижением целевого уровня АД. Побочный эффект (кашель) отметил один пациент (1,4%), который был исключен из испытания. Также 2 больных (2,8%) выбыли из исследования из-за недостаточной антигипертензивной эффективности.

Заключение
Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о сопоставимой по скорости нарастания и степени выраженности антигипертензивной эффективности лечения в I гр. (рамиприл 5 мг и Гхт 25 мг) и II гр. (рамиприл 10 мг и Гхт 12,5 мг). Целевой уровень АД (< 140/90 мм рт. ст.) достигнут через 20 недель лечения у всех больных I и II гр. и у 86% больных III гр. Целевой уровень АД в целом был достигнут у 92% больных. Оценка нефропротективного эффекта по изменению экскреции МАУ с мочой показала большую эффективность применения рамиприла 10 мг в сочетании с Гхт 12,5 мг и 25 мг по сравнению с меньшей дозой рамиприла 5 мг с Гхт 25 мг (р < 0,01). Нормализация величины МАУ наблюдалась у 41% больных с исходным ее повышением. Все три комбинации препаратов характеризовались хорошей и отличной переносимостью.

Литература
1. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. –№ 6. – (Приложение 2).
2. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии // Cons Med (Приложение «Артериальная Гипертензия»). – 2001. – С. 22-6.
3. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. – М., 2007.
4. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin- converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation. Study Investigators // N Engl J Med. – 2000. – Vol. 342. – Р. 145-53.
5. Lonn Е.М., Yusuf S., Jha Р. et al. Emerging role of angiotensin-converting-enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – Р. 2056-69.
6. Ruggenenti Р., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with nonnephrotic proteinurie // Lancet. –1999. – Vol. 354. – P. 359-64.
7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events: rezults of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 1527-45.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», № 9 (4), 2010, с. 25-31.

* * *

1 Российский кардиологический научно?производственный комплекс.
2 Государственный научно?исследовательский центр профилактической медицины, Москва.
Поделиться с друзьями: