Разделы: Обзор |

Бисопролол – высокоселективный бета-адреноблокатор с позиции доказательной медицины

Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, г. Москва
Введение
Эра b-адреноблокаторов (b-АБ) берет свое начало в 60-х годах прошлого столетия. В настоящее время b-АБ применяются в лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Способность этих препаратов улучшать прогноз здоровья и жизни у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском сыграла немаловажную роль в том, что открытие b-АБ было отмечено Нобелевской премией в области медицины.

Бисопролол – селективный b-адреноблокатор
b-АБ подразделяются на две большие группы: неселективные – оказывающие блокирующее действие на оба типа b-адренорецепторов, и селективные – вызывающие преимущественную блокаду b1-адренорецепторов. Популярные в прошлом b-АБ с внутренней симпатомиметической активностью, за счет которой снижается отрицательный хронотропный эффект препаратов, в настоящее время не находят широкого применения. Это связано с тем, что в крупных международных исследованиях было доказано: улучшение прогноза при применении b-АБ связано с их ритм-урежающим эффектом.
Бисопролол – один из самых высокоселективных b-АБ. Селективность бисопролола фумарата к b1-адренорецепторам более чем в 3 раза превосходит таковую у метопролола сукцината. Преимуществами бисопролола также являются высокая эффективность, длительный период полувыведения, что делает достаточным однократный прием препарата в день и тем самым обеспечивает удобство приема лекарства, высокую приверженность к лечению у пациентов при длительном назначении. Высокая селективность бисопролола определяет сравнительно редкое развитие побочных эффектов и хорошую переносимость препарата даже пациентами с относительными противопоказаниями к их назначению. За счет избирательной блокады b1-адренорецепторов бисопрололом в терапевтических дозах (при увеличении доз селективность b-АБ утрачивается) препарат практически не оказывает влияния на гладкую мускулатуру бронхов, периферических артерий, углеводный и липидный обмены [1].
Двойной путь выведения бисопролола позволяет назначать его и пациентам с нарушениями почечной или печеночной функций. Кроме того, бисопролол меньше взаимодействует с другими сердечно-сосудистыми препаратами, что делает возможным их совместное назначение. Прием пищи также не влияет на фармакологическую активность препарата, поэтому принимать бисопролол можно до, во время и после еды, что обеспечивает дополнительное удобство для пациентов при лечении бисопрололом.
Перечисленные свойства позволяют использовать бисопролол при лечении многих ССЗ, а эффективность и безопасность этого b-АБ была подтверждена целым рядом крупных сравнительных рандомизированных исследований, составляющих базу доказательной медицины.

Бисопролол при артериальной гипертонии
Согласно Рекомендациям по лечению пациентов с артериальной гипертонией (АГ), к препаратам первой линии относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину 2, антагонисты кальция, диуретики и b-АБ. Некогда оспаривавшие первое место среди наиболее эффективных антигипертензивных препаратов с диуретиками, в настоящее время b-АБ постепенно уходят на второй план. Позиции b-АБ как препаратов первой линии при лечении АГ пошатнулись после публикации результатов ряда метаанализов. В последних были продемонстрированы меньшая эффективность b-АБ в профилактике мозговых инсультов, их неблагоприятное влияние на процессы метаболизма, увеличение новых случаев сахарного диабета при лечении b-АБ по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [2, 3].
Результатами данных публикаций стало исключение b-АБ из средств первой линии в лечении неосложненной АГ Национальным институтом здоровья и клинического качества Великобритании (NICE) совместно с Британским обществом по изучению АГ [4].
Несмотря на бурные дискуссии, b-АБ сохранили свои позиции одного из основных антигипертензивных препаратов, особенно при ряде клинических ситуаций и сопутствующих заболеваний (перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность [ХСН], тахиаритмии, глаукома, беременность) [5], хотя предпочтение в настоящее время отдается селективным b-АБ.
Антигипертензивное действие бисопролола связано со снижением сердечного выброса, уменьшением частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижением секреции и концентрации ренина в плазме, а также с воздействием на сосудодвигательные центры [1].
В ряде рандомизированных исследований с использованием различных методик заслепления показано, что бисопролол в дозе 5-10 мг/сут способствует достижению уровня артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт. ст. у 60-88% больных АГ 1-й и 2-й степени. Результаты суточного мониторирования АД подтверждают высокую антигипертензивную эффективность, пропорциональную дозе бисопролола и сохраняющуюся в течение 24 часов. Кроме того, бисопролол в течение суток снижает АД и ЧСС во время физической нагрузки [6, 7].
В двойном слепом рандомизированном исследовании bISOMET 87 пациентов с АГ, были рандомизированы в 2 группы: принимавшие бисопролол по 10 мг/сут (n = 44) или метопролол в дозе 100 мг/сут (n = 43). Через 24 часа после последнего приема b-АБ в группе бисопролола систолическое АД при нагрузке 100 Вт на велоэргометре оставалось сниженным до 86% от максимального 3-часового эффекта бисопролола, а в группе метопролола – лишь до 63% (р = 0,02) [8].
Подтвердилось и позитивное влияние терапии бисопрололом на состояние органов-мишеней при АГ. Бисопролол оказался столь же эффективным в способности уменьшать гипертрофию левого желудочка у пациентов с АГ, как и иАПФ эналаприл [9].

Бисопролол при хронической сердечной недостаточности
В настоящее время необходимость использования b-АБ у больных ХСН подтверждена результатами огромного числа рандомизированных клинических исследований. Более 20 лет наблюдений и около 20 тысяч пациентов в более чем 30 многоцентровых рандомизированных исследованиях подтвердили эффективность препаратов группы b-АБ в снижении смертности у больных ХСН любой этиологии. Однако необходимо помнить, что всего четыре представителя класса b-АБ подтвердили свою эффективность в этих исследованиях: бисопролола фумарат, метопролола сукцинат, карведилол и небиволол.
С патогенетической точки зрения благоприятное влияние b-АБ при терапии пациентов с ХСН можно объяснить нейромодулирующим действием и снижением активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, снижением энергетических потребностей миокарда, включением в процесс сокращения гибернирующих кардиомиоцитов, предотвращением развития аритмий.
Именно с бисопрололом было проведено исследование CIBIS (Cardiac Insufficiency bisoprolol Study), в котором впервые оценили влияние терапии b-АБ на прогноз жизни у больных ХСН. Исследование CIBIS было рандомизированным контролируемым плацебо. В исследование был включен 641 пациент с ХСН III-IV функциональных классов (ФК) (по классификации NYHA) различной этиологии. Дозу бисопролола титровали с 1,25 мг до 5 мг, наблюдение проводилось в течение 2 лет. По результатам исследования общая смертность была несколько ниже в группе бисопролола, однако статистически значимого различия между группами не выявлено. Однако при анализе групп больных ХСН ишемического генеза и в группе пациентов с застойной кардиомиопатией эффективность терапии бисопрололом была доказана: в подгруппах приема бисопролола общая смертность была более чем в 2 раза ниже по сравнению с подгруппой плацебо [10].
Исследование CIBIS II окончательно подтвердило высокую эффективность бисопролола у больных ХСН. Исследование было досрочно приостановлено – так велико было преимущество бисопролола. Использование бисопролола у 2 600 больных ХСН III-IV ФК (с фракцией выброса левого желудочка менее 35%) в течение 1,3 года продемонстрировало снижение риска общей смертности на 34% (11,8 против 17,3% в группе, получавшей плацебо) [11].
Полученные в исследовании CIBIS II результаты привели к тому, что b-АБ потеснили на «олимпе» препаратов, необходимых для лечения ХСН, иАПФ, разделив с ними эту «вершину». Данные последующего исследования CIBIS III показали, что стартовая монотерапия бисопрололом с последующим переводом на комбинированную терапию с эналаприлом в сравнении с традиционным обратным назначением препаратов (старт – с монотерапии эналаприлом с последующим присоединением бисопролола) обладает такой же эффективностью и безопасностью. В исследовании CIBIS III приняли участие 1 010 пациентов с ХСН старше 65 лет II-III ФК (по классификации NYHA) [12]. Одна группа пациентов в течение первых 6 месяцев принимала бисопролол, другая – эналаприл, затем все пациенты переводились на комбинированную терапию, которая проводилась в течение 18 месяцев. В комбинированную первичную точку исследования были включены смерть и госпитализация по любой причине. Статистически значимых различий по влиянию на первичную конечную точку между группами, получавшими в качестве стартовой монотерапии бисопролол или эналаприл, не отмечалось. Однако было выявлено несколько отчетливых тенденций. Так, в группе, получавших первые 6 месяцев бисопролол, снижение риска смерти к концу года лечения составило 31% (р = 0,06), а в группе эналаприла наблюдалось более выраженное снижение риска госпитализаций и лечения декомпенсаций ХСН по сравнению с группой b-АБ. Это еще раз доказывает особенность действия b-АБ – они улучшают прогноз, но уступают иАПФ по влиянию на клиническое течение ХСН. Таким образом, была подтверждена гипотеза о свободном выборе начальной терапии у пациентов с ХСН (с иАПФ или b-АБ) [12].

Бисопролол при ишемической болезни сердца
Необходимость применения b-АБ при ишемической болезни сердца (ИБС) подтверждается результатами многих клинических исследований. Наряду с нитратами и антагонистами кальция b-АБ являются основными антиангинальными средствами. Антиангинальная эффективность b-АБ обусловлена их отрицательным инотропным и хронотропным действием, приводящим к снижению потребности миокарда в кислороде, а за счет удлинения диастолы – к повышению продолжительности перфузии сердечной мышцы.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность бисопролола была продемонстрирована в исследовании MIRSA, результаты которого показали, что бисопролол уменьшает суммарную ишемическую нагрузку и улучшает прогноз у пациентов с ИБС [13].
В исследовании TIbbS [14] оценивалось влияние бисопролола в сравнении с нифедипином на транзиторную ишемию у 330 пациентов со стабильной стенокардией с верифицированной по данным тредмил-теста и холтеровского мониторирования ЭКГ ишемией миокарда. Через 4 недели лечения в группе, принимавшей бисопролол (20 мг/сут), число эпизодов ишемии миокарда снизилось (с 8,1 ± 0,6 до 3,2 ± 0,4); общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась (с 99,3 ± 10,1 до 31,2 ± 5,5 мин), достоверно снизилось и число ишемических атак в утренние часы. Пациенты, у которых в результате лечения полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Авторы отметили также увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом. При этом было показано отсутствие влияния ретардной формы нифедипина (40 мг/сут) на этот прогностически значимый показатель.
В исследовании J.D. Ferguson и соавт. [15] выявлена большая эффективность бисопролола при сравнении с нифедипином и равная эффективность и лучшая переносимость – при сравнении с амлодипином у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Было показано, что комбинация антагониста кальция с бисопрололом не имеет существенных преимуществ по сравнению с монотерапией b-АБ при лечении больных стабильной стенокардией.

Бисопролол при нарушениях сердечного ритма
b-АБ относятся к отдельному классу антиаритмических препаратов, однако долгое время считалось, что по антиаритмической эффективности b-АБ проигрывают препаратам I и III классов. Результаты исследования A. PIevan и соавт. [16] продемонстрировали одинаковую эффективность бисопролола в дозе 5 мг и соталола в дозе 160 мг по способности предотвращать пароксизмы мерцательной аритмии у больных после кардиоверсии. Кроме того, результаты исследования продемонстрировали большую безопасность бисопролола: препарат вызывал меньше побочных эффектов по сравнению с представителем III класса антиаритмических препаратов – соталолом. Высокая эффективность b-АБ и при лечении желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, как ритм-урежающих средств при постоянной форме мерцательной аритмии [17].

Бисопролол у курящих пациентов с ССЗ
Курение оказывает модифицирующее влияние на эффективность и безопасность лекарственных средств, в том числе и сердечно-сосудистых препаратов, применяемых для лечения кардиологических больных.
В исследовании bIMS (bisoprolol International Multicenter Study) сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курящих больных АГ. Бисопролол и атенолол оказались эффективными у этой группы пациентов в 80 и 52% случаев соответственно [18].
В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивалась антиангинальная эффективность селективного и неселективного b-АБ у курящих и некурящих пациентов с доказанной ИБС (стенокардия напряжения). Было выявлено, что бисопролол превосходил по антиангинальной и антиишемической активности пропранолол и в группе курящих, и в группе некурящих. Также селективный b-АБ превосходил неселективный пропранолол по безопасности в группе курящих пациентов с ИБС, вызывая у них меньше побочных эффектов. У курящих больных ИБС селективный b-АБ бисопролол, в отличие от пропранолола, не оказывает отрицательного действия на параметры спирограммы, характеризующие бронхиальную проходимость, что подчеркивает высокую безопасность бисопролола у курящих пациентов с ИБС [19].

Заключение
Таким образом, доказательная база бисопролола, основанная на результатах многочисленных крупных рандомизированных контролируемых исследований, подтверждает многонаправленное действие бисопролола. Доказаны его высокая эффективность и безопасность при различных ССЗ, способность не только облегчать симптомы этих заболеваний, но и улучшать прогноз здоровья и жизни у пациентов.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2010, № 6 (1), с. 103-107.
Поделиться с друзьями: