Разделы: Обзор |

Роль антитромботической терапии во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с сочетанным поражением сосудистых бассейнов

А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, Научный центр неврологии РАМН, г. Москва
Сосудистые заболевания головного мозга вследствие высокой распространенности и тяжелых последствий для здоровья населения представляют значительную медицинскую и социальную проблему [3]. Обоснованно считается, что инсульт легче предупредить, чем добиться полного восстановления утраченных функций, а тем более полного излечения пациента. Кроме того, перенесенный инсульт ассоциируется со значительным увеличением риска развития повторного инсульта. Установлено, что общий риск повторного инсульта в первые два года после первого инсульта составляет от 4 до 14%. При этом риск повторных острых ишемических цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) наиболее высок в первые несколько месяцев [5].
Антитромботическая терапия обязательна для всех пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [16, 20]. С целью профилактики повторного ИИ в терапевтической практике используется широкий спектр антитромботических препаратов, выбор которых необходимо осуществлять с учетом этиологических различий основных факторов внутрисосудистого или внутрисердечного тромбообразования. К ним можно отнести патологию крупных артерий головы, включая экстракраниальные и интракраниальные артерии, эмбологенную кардиальную патологию и заболевания мелких артерий мозга [9]. При поражении артерий крупного калибра (около 20­25% всех ИИ) имеет место атеротромботический процесс на фоне активации тромбоцитарного звена гемостаза с формированием тромба на атеросклеротической бляшке. Поражение артерий с формированием лакунарных или криптогенных инфарктов головного мозга, атеросклероз сосудов головного мозга с последующей эмболией или гипоперфузией составляет 70% всех случаев ИИ, а также имеет в своей основе тромботический процесс. Данные механизмы инфаркта головного мозга относят к некардиоэмболической причине инсульта. При кардиальной патологии, являющейся причиной кардиоэмболического инсульта, в основном происходит образование фибриново­эритроцитарных сгустков в полостях и на клапанах сердца. Такое деление инсультов широко применяется в контролируемых испытаниях, выполняемых в рамках профилактики повторного ИИ, и определяет стратегию длительной антитромботической терапии [16].

Антитромбоцитарная терапия при некардиоэмболическом инсульте
Антитромботическую терапию при некардиоэмболическом инсульте следует считать неотъемлемой частью глобальной профилактики сердечно­сосудистых заболеваний, так как церебральные и коронарные осложнения имеют сходные сосудистые факторы риска, а пациенты с ИИ отличаются повышенной угрозой развития инфарк­та миокарда (ИМ) и наоборот [2]. Поэтому антитромботическая терапия должна рассматриваться не только с точки зрения предупреждения повторных церебральных событий, но и с учетом генерализованности атеротромботического процесса как вторичная профилактика всех сердечно­сосудистых осложнений.
Понятие атеротромбоза сформировалось в результате накопления большого количества доказательств того, что атеросклероз, лежащий в основе развития атеросклеротической бляшки, и тромбообразование на поврежденной ее поверхности тесно связаны друг с другом [1]. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием разрыва, трещины или эрозии на поверхности атеросклеротической бляшки, которые «прикрыты» тромбом различных размеров – от пристеночного до полностью окклюзирующего просвет артерии.
На сегодня имеются убедительные доказательства, подтверждающие генерализованность атеросклеротического процесса у пациентов с ЦВЗ, невзирая на то, что манифестирующие клинические проявления некоторое время могут ограничиваться только одним сосудистым бассейном. В пользу этого свидетельствуют результаты организованного в 2003 г. международного регистра REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health). Задачей этого исследования была оценка частоты классических факторов риска и развития сердечно­сосудистых заболеваний на фоне терапии, влияющей на исходы у амбулаторных больных со стабильными на момент включения проявлениями атеротромбоза и множественными факторами риска [17]. Регистр REACH охватил множество регионов, включая страны Северной и Латинской Америки, Западной и Восточной Европы, Ближнего Востока, Азии и Австралии. Всего в регистр REACH было включено около 68 тыс. человек из 44 стран.
Было обнаружено, что распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в выбранной популяции составила 40 258 (60%) больных, при этом у 75% из числа этих пациентов данная нозология была единственным проявлением атеросклеротического поражения, а у 25% больных сочеталась с ЦВЗ и поражением периферических артерий. Пациентов с ЦВЗ насчитывалось несколько меньше – 18 843 (28%) больных, однако полиорганное поражение у них регистрировалось чаще: у 40% данных больных была диагностирована коронарная патология, периферический атеросклероз или сочетание этих процессов. Еще более выраженная картина генерализации атеротромботического процесса отмечалась у пациентов с клинически значимым поражением периферических артерий. Так, у 60% из 8 273 больных выявляли ЦВЗ, ИБС и их сочетания. По результатам годичного наблюдения было обнаружено, что вовлечение в атеротромботический процесс более одного сосудистого бассейна приводит к значительным возрастаниям серьезных осложнений, таких как ИМ, инсульт и сердечно­сосудистая смерть [17]. Также показано, что у 1 (14,5%) из 7 пациентов с инсультом в анамнезе за год регистрируется одно из вышеперечисленных осложнений.
Российские врачи из 77 центров также участвовали в составлении регистра REACH. Было включено 999 больных [4]. По результатам трехлетнего наблюдения выявлено, что в РФ у амбулаторных больных со стабильным состоянием, несмотря на проводимую терапию, частота неблагоприятных исходов от сердечно­сосудистых причин достаточно высока, прогрессивно увеличивается и составляет за 1, 2 и 3 года наблюдения соответственно 5,5, 8,7 и 13,9%, что превышает средние цифры по регистру в целом. Наибольшая частота развития ИМ/ИИ/сердечно­сосудистой смертности отмечена у больных ЦВЗ и у пациентов с мультифокальным атеросклерозом [4]. Данные пациенты нуждаются в постоянной медикаментозной профилактике осложнений атеротромбоза и обеспечении адекватного конт­роля выполнения рекомен­даций по базисной терапии. Лекарственная терапия у больных данной категории заключается в жестком конт­роле уровня холестерина, артериального давления (АД) и выборе универсального антитромбоцитарного препарата, эффективность которого была бы доказана относительно профилактики как ИМ, так и ИИ. В связи с этим при планировании антитромботической терапии у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт, целесо­образно учитывать все (в т.ч. и «немые») факторы риска сердечно­сосудистых осложнений. В конечном итоге, борьба происходит не только за предотвращение повторного инсульта, но и за продление жизни больного.
Антиагреганты являются средством выбора профилактики артериальных сосудистых событий. В метаанализе ATTC [8], включившем 135 тыс. пациентов из 287 исследований, антитромбоцитарные препараты уменьшали комбинированный риск инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25%. В этих исследованиях были проанали­зированы четыре антиагрегантных препарата: ацетил­салициловая кислота (АСК), тиклопидин, клопидогрел и ди­пиридамол медленного высвобождения (МВ), воздействующие на два основные пути агрегации тромбоцитов: опосредованный тромбоксаном А2 и аденозиндифосфатом (АДФ)­индуцированным.
Весьма актуальна проблема оптимального выбора того или иного средства, так как в качестве критерия эффективности лечения, в конечном итоге, выступают клинические события, в частности повторные церебральные нарушения. Поэтому антитромбоцитарные препараты должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями в дозах, эффективность и безопасность которых документирована в крупных контролируемых исследованиях [1].

Ацетилсалициловая кислота
АСК относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, уменьшающим комбинированный риск инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25% [9]. АСК – ­эффективный препарат, который необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А2 – индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Назначение АСК позволяет на 15% снизить частоту сердечно­сосудистой смерти и на 30% частоту нефатальных сердечно­сосудистых событий [1].
Прием АСК снижает риск сосудистых событий независимо от дозы (50­1300 мг/сут), хотя высокие дозы (более 150 мг) увеличивают риск побочных явлений (язвенное поражение желудочно­кишечного тракта, кровотечения). Поэтому в качестве длительной базисной терапии нецелесообразно использовать дозировки АСК свыше 150 мг, так как это не приносит дополнительной пользы, а риск геморрагических осложнений может увеличиться [20]. К сожалению, по данным лабораторных тестов почти у половины пациентов с ЦВЗ выявляется недостаточная антиагрегантная реакция тромбоцитов на добавление АСК, что является поводом к оценке индивидуальной чувствительности и эффективности других антиагрегантов [6].

Клопидогрел
Клопидогрел имеет лучший профиль безопасности и практически заменил последний в большинстве клинических ситуаций. Клопидогрел является ацетилированным производным тиклопидина, в 6 раз превышая его анти­агрегантное действие [7]. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогрела связывается с молекулой цистеина рецептора АДФ, подавляя активацию тромбоцитов. Кроме того, клопидогрел может ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами, вследствие влияния на содержание внутриклеточного АДФ, необходимого для активации гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов. Показано, что быстрое и эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов может быть достигнуто при однократном приеме 300 мг препарата, а полный антиагрегантный эффект в этом случае наблюдается уже в течение 1,5­3 ч [7].
Клопидогрел оценивался в большом числе клинических испытаний, посвященных профилактике повторного инсульта (CAPRIE, MATCH, PRoFESS). В крупном многоцентровом исследовании CAPRIE (1996) выявлено пре­имущество клопидогрела (75 мг/сут) перед АСК (325 мг/сут) в виде уменьшения комбинированного от­носитель­ного риска ИИ, ИМ и сосудистой смерти на 8,7% [11]. Частота всех побочных явлений при приеме клопидогрела не превышала таковые при лечении АСК.
При анализе подгрупп испытания было обнаружено значительное преимущество клопидогрела перед аспирином у больных сахарным диабетом, ИИ или ИМ в анамнезе, страдающих поражением периферических артерий. Снижение относительного риска на 11,9, 14,9 и 23,8% соответственно [11].
Это нашло отражение в Европейских рекомендациях ESO [20], согласно которым клопидогрел более эффективен по сравнению с АСК у пациентов высокого со­судис­того риска (с инсультом в анамнезе, атеросклерозом периферических артерий, симптомным поражением коронарных артерий или диабетом).

Дипиридамол МВ
Дипиридамол являет собой производное пиримидо­пиримидина с вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами. Известно два механизма антитромбоцитарного действия дипиридамола: первый связан с повышением содержания в тромбоцитах цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы – фермента, превращающего цАМФ в АМФ, второй – с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов. Абсорбция дипиридамола варьирует, поэтому его системная биодоступность низкая. В последние годы создан препарат дипиридамол МВ с улучшенной биодоступностью (200 мг 2 раза в день) в комбинации с малыми дозами АСК (25 мг 2 раза в день).
Дипиридамол выводится с желчью. Период полувыведения составляет около 10 ч, поэтому его принимают 2 раза в день. Дипиридамол представляет собой умеренный антиагрегантный препарат, применяющийся в комбинации с АСК во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта на протяжении последних 30 лет. Более ранние исследования не продемонстрировали пользу от комбинированной терапии по сравнению с моно­терапией АСК [10, 15].

Комбинированная антитромбоцитарная терапия
Комбинация АСК с клопидогрелом. В исследовании MATCH оценивали эффективность комбинации АСК (75­162 мг) с клопидогрелом (75 мг) по сравнении с монотерапией клопидогрелом (75 мг) у 7 599 пациентов старше 40 лет, перенесших в предшествующие 3 мес ­некардиоэмболический инсульт или ТИА [12]. После 2,5­летнего наблюдения не было отмечено достоверного различия между группами по частоте ИМ, ИИ, смерти от сосудистых причин. Кроме того, в группе комбинированной терапии зарегистрировано увеличение случаев жизнеугрожающих кровотечений: 2,6 против 1,3% в группе монотерапии клопидогрелом. Итак, исследование показало, что с целью профилактики инсульта добавление АСК к монотерапии клопидогрелом не имеет видимых преимуществ [20].
В исследовании CURE, включившем 12 562 больных, клопидогрел добавляли к терапии АСК при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST [18]. Длительность терапии составила 3­12 мес, в среднем 9 мес. Часть пациентов подверглась коронарному стентированию. За этот срок суммарный риск смерти от сердечно­сосудистых осложнений, несмертельного ИМ и ин­сульта достоверно уменьшился на 20%. Существен­ного изменения частоты повторного инсульта не произошло, хотя у получавших клопидогрел отмечали несколько реже (1,2% в группе клопидогрела и 1,4% в группе плацебо; ОР 0,86; 95% доверительный интервал 0,63­1,18).
В связи с этим ESO 2008 г. указывают на пользу комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрелом с АСК для профилактики повторного инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией, не­Q­образующим ИМ и стентированием коронарных артерий с продолжительностью терапии до 9 мес [20].
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ. Относительно недавно выполненные испытания, такие как ESPS2 [13] и ESPRIT [19], где использовали высокие дозы дипиридамола МВ (400 мг), показали достоверную выгоду от комбинированной терапии (400 мг дипиридамола + 50 мг АСК) перед монотерапией АСК. В исследовании ESPS2 комбинированное лечение при сравнении с плацебо сопровождалось снижением риска повторного инсульта на 37%, а в сравнении с АСК – на 18%. Тем не менее, побочные эффекты, приводящие к отмене лечения в группе при приеме АСК и дипиридамола МВ, отмечали примерно в четверти случаев. Частота геморрагических осложнений была одинакова во всех группах. Был сделан вывод, что антитромбоцитарная терапия дипиридамолом МВ сочетанно с АСК более эффективно предупреждает повторный ИИ, чем монотерапия АСК [20].
Однако следует учитывать, что у коронарных пациентов с развитой коллатеральной сетью препарат может вызывать «синдром обкрадывания», обусловленный его коронародилатирующим действием [1]. Исследований, показавших эффективность дипиридамола МВ у больных ИБС, нет. Кроме того, исследований, в которых бы при лечении дипиридамолом МВ учитывался также и риск коронарных осложнений, спланировано не было.
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ против клопидогрела. В исследовании PRоFESS проводилось сравнение эффективности комбинации АСК (50 мг) и дипиридамола МВ (400 мг) против монотерапии клопидогрелом в отношении риска сердечно­сосудистых событий у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА [14, 16]. Основной конечной точкой был повторный инсульт, который по результатам 2,5­летнего наблюдения развивался с одинаковой частотой (около 9% пациентов) в обеих группах. То же самое можно сказать и в отношении комбинации инсульта, ИМ и смерти, зарегистрированных у 13% пациентов в обеих группах. Тем не менее, серьезные геморрагические осложнения чаще возникали в группе комбинированной терапии (0,8% больных) по сравнении с монотерапией (0,4% больных, p < 0,001). Относительный риск внутричерепных кровотечений при этом составил 42%. При приеме АСК и дипиридамола МВ чаще отмечалась головная боль (p < 0,05), в связи с чем почти 6% участников прекратили прием препарата. Также несколько чаще фиксировались головокружение, обмороки и приступы мигрени [14].

Выбор оптимальной антитромбоцитарной терапии у больных с некардиоэмболическим инсультом
В современных клинических руководствах по профилактике повторных острых нарушений мозгового крово­обращения указано, что для пациентов с некардиоэмболическим инсультом с целью снижения риска пов­торного инсульта более предпочтительны антитромбоцитарные препараты, чем пероральные антикоагулянты [16, 20]. В качестве стартовой терапии возможно применение комбинации АСК с дипиридамолом МВ, клопидогрела, АСК.
В то же время данные рекомендации указывают на особенности выбора антитромботического препарата в случае сочетанного поражения нескольких сосудистых бассейнов у пациентов с некардиоэмболическими подтипами ИИ.
Необходимость комплексного подхода к лечению больных с сочетанным поражением сосудистых бассейнов подтверждается анализом причин смертности больных после ИИ в течение 1­5 лет после инсульта. Так, смертность от повторного инсульта составила 5%, осложнения после первого инсульта составили 10%, а смерть от других кардиоваскулярных заболеваний – 41% [21]. Данные пациенты имеют высокий риск повторных сосудистых событий, который складывается из инсульта в анамнезе, атеросклероза периферических артерий, симптомного поражения коронарных артерий или диабета. В таких случаях постинсультный период характеризуется повышенным риском не только повторного инсульта, но и коронарных катастроф, и выбор антитромбоцитарного средства должен осуществляться с учетом мультифокальности атеросклероза, ассоциированных клинических состояний, наличия сахарного диабета.
Таким образом, у пациентов с высоким риском повторных сосудистых событий Европейские рекомендации по ведению больных с ИИ указывают на большую пользу от клопидогрела [20].

Литература
1. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – 8 (приложение 6): 20.
2. Ворлоу Ч.П., Деннис М.С., ван Гейн Ж. с соавт. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. – СПб. – 1998.
3. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. – М.: МЕДпресс­информ. – 2008. – С. 288.
4. Панченко Е.П., по поручению участников регистра REACH в РФ. Результаты трехлетнего наблюдения за амбулаторными больными с клиническими проявлениями атеротромбоза (анализ российской популяции регистра REACH) // Кардиология. – 2009. – № 10. – С. 9­15.
5. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ. – 2002. – С. 120.
6. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. С. 130­141. В кн.: Очерки ангионеврологии / Под ред. Суслиной З.А. М.: Атмосфера. – 2005.
7. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.: Медицинское информационное агентство. – 2009. – С. 224.
8. Becker D.M., Segal J., Vaidya D. et al. Sex differences in platelet reactivity and response to low­dose aspirin therapy // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – 1420­1427.
9. Bousser M­G. Antithrombotic agents in the prevention of ischemic stroke // Cerebrovasc Dis. 2009. – Vol. 27. – Suppl 3. – P. 12­19.
10. Bousser M­G., Eschwegw E., Haguenau M. et al. «AICLA» controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia // Stroke. – 1983. – Vol. 14. – Р. 5­14.
11. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE) // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – Р. 1329­1339.
12. Diener H.C., Bogousslavsky J. Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischaemic attack in high­risk patients (MATCH): randomized, double­blind, placebo­controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – Р. 331­337.
13. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridaml and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J Neurol Sci. – 1996. – Vol. 143. – Р. 1­13.
14. Diener H.C., Sacco R.L., Yusuf S. Steering Committee of PROFESS Study Group: Rationale, design and baseline data of a randomized, double­blind, controlled trial comparing two Antithrombotic regimen (a fixed­dose combination of extended­release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with stroke. The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PROFESS) // Cerebrovasc Dis. – 2007. – Vol. 23. – Р. 368­380.
15. Guiraud­Chaumeil B., Rascol A., David J. et al. Prevention of recurrences of cerebral ischemic vascular accidents by platelet antiaggregants: results of a 30 year controlled therapeutic trial // Rev Neurol (Paris). – 1982. – Vol. 138. – Р. 367­385.
16. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – Р. 577­617.
17. Steg G., Bhatt D.L., Wilson P.W.F. et al. One­year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – Р. 1197­1206.
18. The Atrial Fibrillation Investigators. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation: analysis of pooled data from 3 randomized trials // Arch Intern Med. – 1997. – Vol. 157. – Р. 1237­1240.
19. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST­segment elevation // N Eng. J Med. – 2001. – Vol. 345. – Р. 494­502.
20. The ESPRIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – Р. 1665­1673.
21. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008 // Cerebrovasc Dis. – 2008. – Vol. 25. – Р. 457­507.
22. Hankey G.J., Warlow C.P. Treatment and secondary prevention of stroke: Evidence, costs and effects on individuals and population // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – Р. 1457­1463.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Трудный пациент», 2010, № 3.
Поделиться с друзьями: