Разделы: Обзор |

Антитромботическая терапия при хронической сердечной недостаточности

А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Харьковский национальный медицинский университет
Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является крайне инвалидизирующим состоянием с высоким уровнем заболеваемости и смертности. Несмотря на значительные достижения в лечении СН, произошедшие в последние годы, уровень смертности при ХСН остается очень высоким — почти 60% в течение 5 лет после постановки диагноза, причем эта цифра выше у госпитализированных пациентов [1-3]. Несмотря на внедрение достижений современной медицины, таких как сердечная ресинхронизирующая терапия, смертность при этом состоянии по-прежнему остается еще высокой около 10% [4]. Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ТЭ), кардиоэмболических инсультов и внезапной смерти вследствие повторной коронарной окклюзии отмечается примерно у 30% пациентов и является одной из причин высокой смертности и заболеваемости при ХСН [5]. Данные метаанализа, включавшего 26 исследований с участием пациентов с ХСН, свидетельствуют о том, что заболеваемость ишемическим инсультом составляет 18 больных на 1 тыс. пациентов в первый год после постановки диагноза СН, и увеличивается до 47 на 1 тыс. пациентов в конце 5 года наблюдения [6]. Аналогично, в популяционном исследовании продемонстрировано увеличение в 17,4 раза риска ишемического инсульта в течение первого месяца после диа-гностики СН [7]. Однако в части исследования DIG (Digitalis Investigation Group), посвященном анализу инсультов, установлено, что ежегодный риск инсульта составляет лишь 1% [8]. Основную причину смерти у больных ХСН часто связывают с рефрактерной СН или внезапной сердечной смертью, но последняя часто бывает результатом свежей коронарной (тромботической) окклюзии или аритмии. При анализе > 600 случаев смерти популяционного долговременного исследования, сравнивавшего пациентов с СН с систолической дисфункцией и с сохраненной функцией левого желудочка (ЛЖ), установлено, что внезапная смерть выявлена у 21 против 16% соответственно, из них «свежие» коронарные окклюзии (в виде инфаркта миокарда (ИМ)) обнаружены у 50% больных со сниженной функцией ЛЖ в течение первого месяца из последующих 1,5 лет наблюдения [9].
В последнее десятилетие достигнут существенный прогресс в области рационального использования антикоагулянтной терапии тромбозов, осложняющих заболевания сердца. Однако лишь немногие клиницисты специально исследовали проблему тромбоэмболических осложнений у пациентов с СН. Вместо этого были проанализированы другие диагностические категории болезней сердца, в частности, острый ИМ, заболевания клапанного аппарата, предсердные аритмии, и кардиомиопатии без СН. Пациенты с ХСН на фоне этих ассоциированных состояний иногда включались в исследования по изучению антитромботических препаратов, но их результаты в ряде случаях нецелесообразно экстраполировать на широкую популяцию больных СН. Относительно недавно отмечено возрождение интереса к СН с точки зрения специфического фактора риска ТЭ. Поэтому данная глава посвящена потенциальной роли нарушений коа-гуля-ции в патофизиологии прогрессирования СН с выделением показаний к антитромботической терапии при этом состоянии, а также представлена роль антикоагулянтов при ИМ, аневризме ЛЖ и фибрилляции предсердий (ФП), часто ассоциирующихся с СН.

Риск тромбоэмболии при сердечной недостаточности
У больных ХСН системные ТЭ выявляются даже в отсутствии ФП. Однако, при условии, что ХСН обычно ассоциируется с ФП, у некоторых пациентов могут выявлять «немые пароксизмы» ФП, что может способствовать увеличению риска инсульта и ТЭ у больных ХСН.
Интересно, что у значительного количества пациентов с инсультом или периферическими ТЭ наблюдается снижение функции ЛЖ [10, 11]. В популяционном исследовании NOMAS (the Northern Manhattan Study), дисфункция ЛЖ выявлялась чаще у пациентов, перенесших инсульт (24,1%) в сравнении с конт-рольной группой (4,9%, р < 0,0001) [12]. В этом же исследовании установлена сильная корреляционная связь между снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ и ишемическим инсультом, и даже после поправки на другие факторы риска инсульта, включающие ФП, незначительная степень систолической дисфункции ЛЖ (ФВЛЖ 41-50%) по-прежнему ассоциировалась с повышенным риском ишемического инсульта.
У пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) ише-мического и неишемического генеза также достаточно часто наблюдаются «немые» инфаркты мозга. Так, в работе Siachos и соавторов [13], включавшей 168 пациентов с дисфункцией ЛЖ, установлено, что распространенность «немого» ИМ составляет 34%, даже после исключения больных высокого риска (то есть лиц с анамнезом транзиторной ишемической атаки, ФП, клапанной патологией сердца и внутрисердечными тромбами). Тем не менее, традиционные факторы риска сосудистых катастроф, такие как артериальная гипертензия и сахарный диабет, как оказалось, не увеличивают риск «немого» инфаркта мозга, хотя вероятность того, что другие сосудистые факторы риска и/или короткие периоды ФП могут способствовать развитию события, остается. Установлено, что риск инсульта у пациентов с СН непосредственно связан со степенью дисфункции ЛЖ, что продемонстрировано в ряде ретроспективных исследований. Также у пациентов с СН наблюдается высокая частота повторного инсульта. По данным популяционного исследования частота повторного инсульта составляет 20% в первый год и 45% при 5-летнем наблюдении [14]. Во Фремингемском исследовании установлено, что при СН риск инсульта составляет 4,1% в год у лиц мужского пола и 2,8% в год у женского, хотя у многих из них одновременно выявляли ФП [15].
Следует отметить, что существуют большие различия в частоте возникновения ТЭ (табл.1, 2) [16-25, 28-32]. Так, в работе Fuster и соавторов у пациентов с идиопатической ДКМП, не получавших антикоа-гулянты, час-тота инсультов составила 3,5% на 100 пациенто-лет [16]. Sharma и соавторы проанализировали данные 144 пациентов с выраженной дисфункцией ЛЖ, ожидающих трансплантации сердца, из них у 28 при эхокардиографии (эхоКГ) выявили тромб в ЛЖ [17]. Системные арте-риальные эмболии отмечены в 12,5% случаев с незначительной тенденцией к росту (17,9%) у больных с тромбозом ЛЖ по сравнению с пациентами, у которых тромб в ЛЖ не наблюдался (11,2%).

antitrombo1.png

В аналогичной группе пациентов, ожидающих трансплантации сердца, Natterson и соавторы отметили развитие артериальной эмболии у 6 из 224 больных (2,7%) за период наблюдения более 370 дней, причем 5 из них не получали антикоагулянты, а один находился на терапии антикоагулянтом варфарином [20]. При этом взаимосвязи между риском эмболии и наличием ФП или тромба в ЛЖ не отмечено. Данные post hoс анализа больших клинических иссле-дований по лечению СН свидетельствуют о более низкой частоте инсультов по сравнению с относительно небольшими проспективными исследованиями, в которых ежегодная частота инсультов находится в диапазоне 1,0-4,5% [32, 33]. Ретро-спективный анализ исследования SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction) показал, что ежегодная частота ТЭС составила 2,4% у лиц женского пола и 1,8% у мужского [26]. Причем при более низкой ФВЛЖ наблюдался рост ТЭС у лиц женского пола, но такая зависимость не выявлена у мужского; такое различие было обусловлено увеличением случаев легочной эмболии. Следует отметить, что у лиц женского пола отмечено 53% увеличение риска ТЭ на каждое 10% снижение ФВЛЖ, однако такой закономерности не отмечено у мужского.
В исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) общий риск инсульта составил 8,1% за 5 лет наблюдения, причем у больных с ФВЛЖ менее 28% отмечено 2-кратное увеличение риска инсульта [27]. Установлена обратная связь между частотой инсульта и ФВЛЖ с 18% увеличением риска инсульта на каждое 5% снижение ФВЛЖ. Анализ исследований V-HeFT I и V-HeFT II (Vasodilator-Heart Failure Trials I и II) показал, что частота ТЭС без варфарина в исследовании V-HeFT I составила 2,7/100 пациенто-лет в течение 1068 пациенто-лет; в исследовании V-HeFT II — 2,1/100 пациенто-лет в течение 1188 пациенто-лет [28]. Вместе с тем у 14-16% пациентов выявлена ФП, но не отмечено взаимосвязи между ее наличием и ростом частоты ТЭС.
Рассмотрим данные когортных исследований. Частота инсульта в исследовании PROMISE (Prospec-tive Randomised Milrinone Survival Evaluation) составила 1,5-3,5 случаев на 100 пациенто-лет [30]. В исследование SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death-Heart Failure Trial) был включен 2521 пациент с умеренными симп-томами ХСН с ФВЛЖ 35% и менее, причем нали-чие ФП/трепетания предсердий в период рандомизации было критерием исключения из исследования [31]. Период наблюдения составил 45,5 мес. Установлено, что у 3,4% пациентов развились ТЭС. Отмечена тенденция к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений у пациентов с более выра-женной дисфункцией ЛЖ (то есть 3,5% у лиц с ФВЛЖ 30-35%, 3,6% у больных ФВЛЖ 20-30% и 4,6% у пациентов с ФВЛЖ < 20%). В целом, анализ 4-летней выживаемости показал, что частота событий составила 4,0%, а ежегодная частота событий — 1%.
Если расширить определение тромботических событий с включением коронарного тромбоза, суммарный показатель тромботических осложнений при СН, по-видимому, будет намного выше. Данные аутоп-сии в исследовании по оценке выживаемости при лечении лизиноприлом (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) позволили реклассифицировать 33% случая смерти, рассматривавшиеся как «внезапная сердечная смерть», на острый ИМ (коронарный тромбоз), а в 37% случаев смертей, классифицируемых как «прогрессирующая ХСН», был установлен коронарный тромбоз [34, 35]. Действительно, длительная ишемия миокарда может стать триггером остановки сердца примерно в 20% случаев среди гос-питализированных стабильных пациентов с СН [36].
Хотя наличие внутрисердечных тромбов теоретически может предрасполагать к более высокой частоте ТЭ, данные исследований носят противоречивый характер. Результаты 9 опубликованных исследо-ваний сви-де-тельствуют о том, что наличие тромбов в ЛЖ, -по данным эхоКГ, не увеличивает риск последующих эмболических событий и существенно не снижает частоту ТЭС при применении антикоагулянтов, хотя возможно, что подвижные и выступающие в полость ЛЖ тромбы могут значительно увеличивать риск [18, 37, 38].
Объяснения отмеченных расхождений при анализе частоты ТЭС могут включать направление оказываемого -влияния, недостаточное количество наблюдений, ретроспективный характер некоторых исследований, высо-кую распространенность ФП (и других осложнений), а также отсутствие последующих сведений во многих работах. Итак, ТЭ ассоциируются с на-личием и степенью систолической дисфункции. Тем не менее, сообщения о случаях ТЭС у пациентов с СН широко варьируют.

Патогенез тромбоза
Более 150 лет назад, Рудольф Вирхов впервые описал оригинальную триаду, в соответствии с которой предпосылками для формирования тромба (тромбообразования) являются:
а) замедление кровотока (стаз);
б) поражение сосудистой стенки;
в) изменения состава крови.
В настоящее время установлено, что равновесие между факторами, стимулирующими и ингибирующими тромбоз, является комплексным и многофакторным. Их динамика представлена в таблице 3. У больных с СН часто наблюдаются существенные изменения указанных факторов в направлении, способствующем тромбозу (рисунок), что, в свою очередь, правомерно поднимает вопрос о роли антитромботической терапии в данных условиях [5, 39].

antitrombo2.png
antitrombo3.png

Поражение сосудистой стенки
Эффективная защита от внутрисосудистого тромбоза включает динамичное взаимодействие между сосудами, тромбоцитами, образованием фибрина и фибринолизом. Эндотелиальные клетки сосудов явля-ются важным барьером к тромбообразованию [40]. Так, поверхность эндотелия содержит ключевые компоненты гликопротеин, тромбомодулин, которые поддерживают активацию протеина С, являющегося мощным природным антикоагулянтом. Активированный протеин С быстро разрушает активированные факторы V и VIII — основные участники образования фибрина. Кроме того, гликозамино-гликан гепарин широко распространен на поверхности эндотелия и энергично связывает антитромбин, другой естественный антикоагулянт. Фиксирован-ный на поверхности эндотелия комп-лекс гепарин-антитромбин III быстро нейтрализует фермент свертывания тромбин, а также активированный фактор Xa и другие протромботические се-риновые протеазы.
Эндотелиальные клетки сосудов также ингибируют адгезию и агрегацию тромбоцитов. При активации эндотелия локальным повреждением, воспалением или другими тромбогенными стимулами секрети-руется простациклин (PGI2) — мощный ингибитор образования сгустков тромбоцитов. Наконец, при -соответствующих условиях кровеносные сосуды могут значительно усиливать локальный фибринолиз через синтез и секрецию тканевого активатора плазмино-гена (t-PA). Повреждение нормального эндотелия со-судов служит мощным стимулом к тромбообра-зованию. Так, у пациента с трансмуральным ИМ повреждение эндотелиальных клеток может расширить зону ишемии эндокарда. Потеря протективных свойств эндотелием в месте контакта с тромбо-генной поверхностью может привести к обра-зованию тромба в полости желудочка. Конечный размер внутри-полостного тромба ограничивается антитромботическим потенциалом окружающего интактного эндо-телия. Подобная последовательность событий может наблюдаться после разрыва атеросклеротической бляшки в коронарной артерии. Тромбоциты и фиб-рин быстро накапливаются в облас-ти повреждения, что может приводить к острой окклюзии коронарной артерии и, в конечном счете, ИМ.

Замедление кровотока
Замедление или нарушение кровотока в результате дисфункции ЛЖ, ФП значительно повышает вероятность образования тромбов. Доставка ингибиторов коагуляции, таких как антитромбин или протеин C к области локального повреждения тканей умень-шается, и активированные факто-ры свертывания накапливаются, вместо того, чтобы с током крови доставляться в печень и удаляться из крово-обращения.

Активация факторов свертывания крови
Белки коагуляции, такие как протромбин или -фактор Xа в норме циркулируют в неактивной форме. Тем не менее, различные стимулы могут конвертировать их в активную форму, предрасполагая к тромбообразованию. Примерами могут быть хирургические процедуры, некроз тканей после инфаркта, инфекций или воспалительных реакций с секрецией тромбогенных цитокинов, таких как интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли.

Нарушения фибринолиза
Фибринолитический баланс может изменяться при некоторых заболеваниях сердца, способствуя тромбообразованию. Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) — ингибитор фибринолиза, секретируемый эндотелиальными клетками, является основным ингибитором эндогенного тканевого активатора плазминогена (t-PA); при увеличении его содержания может снижаться фибринолитический ответ, что предрасполагает к коронарному тромбозу [41]. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что увеличение уровня ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) ассоциируется с повышенным риском развития первого и повторного ИМ у молодых мужчин [42, 43]. Основной полиморфизм гена ингиби-тора активатора плазминогена (PAI-1) был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как полиморфизм 4G/5G. Аллель 5G характеризуется меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у -носителей аллеля 4G концентрация ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) выше, чем у носителей аллеля 5G, что приводит к повышению риска тромбообразования [44]. Продемонстрировано, что генотип 4G/4G значительно превалирует в группе шведских пациентов мужского пола с первым ИМ в возрасте до 45 лет по сравнению с контролем, что указывает на двукратное увеличение коронарного риска [44]. Однако генотип 4G/5G не являлся предиктором артериаль-ного или венозного тромбоза в когорте здоровых лиц мужского пола в исследовании Physicians’ Health Study [45]. Увеличенные уровни D-димера и антигена тканевого активатора плазминогена (t-PA) ассоциируются с повышенным риском ИМ у участников исследования Physicians’ Health Study, что отражает активацию фиб-ринолитической системы [46]. Однако после поправки на общий холестерин и холестерин липротеидов высокой плотности, а также другие факторы риска атеросклероза эта взаимосвязь становилась статистически незначимой, подтверждая, что повышенные уровни тканевого активатора плазминогена (t-PA) и D-димера могут быть следствием, а не причиной прогрессии атеросклеротических заболеваний сосудов.

Реактивность сосудов
В исследованиях продемонстрировано значение сосу-дистого тонуса и его взаимосвязь с тромбообразованием. Предполагается, что выраженная вазоконстрикция способствует тромбообразованию, тогда как вазодилатация может увеличивать кровоток, инги-бируя тромбоз. Регуляция сосудистого тонуса является комплексной; установлен ряд важных медиаторов этого процесса. Оксид азота (NO) секретируется эндотелиальными клетками в ответ на различные агонисты, включая тромбин, аденозиндифосфат, катехолы и различные цитокины [47]. Оксид азота (NO) является мощным вазодилататором, который также ингибирует адгезию, активацию, секрецию и агрегацию тромбо-цитов, что способствует дезагрегации тромбоцитов [48, 49]. Эндотелины представляют семейство малых пептидов, образующихся несколькими типами клеток. Эндотелин-1, продуцируемый эндотелиальными клетками, является самым мощным вазоконстриктором, увеличивающим тонус сосудов посредством его локальных эффектов на гладкомышечные клетки со-судов. Кроме того, он является митогеном для гладкомышечных клеток. Нарушения в системе «оксид азота-эндотелин» могут способствовать дисфункции эндотелия при различных заболеваниях сердца [50]. Так, у пациентов с тяжелой СН, в ответ на стимуляцию отмечается снижение вазодилатации, опосредованной оксидом азота (NO) [51]. Плазменные уровни эндо-телина возрастают при тяжелой СН и, как предпола-гается, способствуют повреждению миокарда после ИМ [53, 54]. Установлено повышение уровней эндотелина у бессимптомных больных с атеросклерозом и после острого ИМ [55]. В эксперименте у крыс c индуцированным ИМ предварительное введе-ние антиэндотелиновых антител уменьшает степень повреждения миокарда [56].

Реактивность тромбоцитов
Предположение о том, что повышение реактивности тромбоцитов может способствовать артериальному тромбозу, было трудным для проверки в связи с отсутствием чувствительных и специфичных лабораторных тестов оценки активации тромбоцитов. У пациентов с выраженным периферическим атеросклерозом отмечено увеличение тромбоцитарно-сосудистого взаимодействия, по данным анализа тромбоцитов и определения метаболитов простагландинов с мочой [57]. Транзиторное, но значительное увеличение реактивности тромбоцитов наблюдается после фибринолитической терапии при остром коронарном тромбозе [58, 59]. В настоящее время изме-рение экспрессии P-селектина тромбоцитами методом проточной цитометрии используется в качестве маркера активации тромбоцитов. Есть данные о том, что экспрессия P-селектина возрастает после добавления нескольких тромболитических препаратов, и для подавления активации требуются более высокие дозы аспирина (660 мг/сут) [60]. В других -исследованиях показано, что плазма больных острым ИМ или СН усиливает агрегацию тромбоцитов, опосре-дованную фактором Виллебранда [61, 62]. Продемонстрировано увеличение уровней специфических протеинов тромбоцитов (4-го фактора тромбоцитов, b-тромбоглобулина) у пациентов с тяжелой СН, ревматическими пороками сердца и ФП [63-65]. Также отмечены суточные колебания реактивности тромбоцитов, которые могут способствовать острой коронарной окклюзии [66-68].

Антифосфолипидные антитела
Антифосфолипидные антитела (APL Ab) реагируют с антигенными детерминантами фосфолипидов и/или фосфолипидсвязанными протеинами крови. Это гетерогенная группа антител, которая делится на две основные категории, определяемые методом лабораторной диагностики. Волчаночный антикоагулянт относится к иммуноглобулинам класса IgG и представляет собой гетерогенную группу антител против отрицательно заряженных фосфолипидов. Свое название он получил в связи с тем, что оказы-вает влияние на фосфолипидзависимые коагуляционные тесты и впервые был выявлен у больных с сис-темной красной волчанкой. Антитела к кардиолипину (ACL Ab) обнаруживают иммунологическим методом, в частности, твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). У пациентов часто определяется несколько антифосфолипидных антител (APL Ab), каждый из которых взаимодействует со специфическим антигеном. Несмотря на то, что идентифицировано ряд белков-мишеней, наиболее распространенными являются b2-гликопротеин-1 и протромбин.
Установлена существенная взаимосвязь между ан-ти-фосфолипидными антителами (APL Ab) и артериальными и венозными тромбозами, а также с раз-личными сердечно-сосудистыми осложнениями. Так, патология клапанного аппарата сердца выявляется у 36% больных с первичным антифосфолипидным синдромом [69]. Следует отметить, что поражение клапан-ного аппарата сердца остается часто клини-чески бессимптомным, но может способствовать тром-бо-образованию и увеличению риска системных эмболий. Есть со-общения о выявлении антифосфо-липидных антител (APL Ab) и тромбоза у пациентов с гистологически нормальными клапанами [70]. Отме-чено, что такие антитела выявляются в пристеночных тромбах предсердий и желудочков [71, 72].
Есть данные о существовании взаимосвязи между ИМ и выявлением антифосфолипидных антител (APL Ab). Так, показано, что у значительной части молодых лиц мужского пола с острым ИМ отмечали повышенные уровни антифосфолипидных антител (APL Ab), сохранявшиеся в течение 2 лет [73]. Причем, дополнительные тромбоэмболические осложнения развивались примерно у одной трети пациентов. В двух проспек-тивных исследованиях показано, что наличие антител к кардиолипину (ACL Ab) является независимым факто-ром риска ИМ и преж-девременной смерти у здоровых, клинически бессимптомных мужчин сред-него возраста [74, 75]. Данные другого проспектив-ного исследования свидетельствуют о том, что на-ли-чие антител к кардиолипину (ACL Ab) при остром ИМ позволяет прогнозировать повторный инфаркт и ТЭ [76]. Также в многочисленных работах продемонстрировано развитие дисфункции или ИМ в результате тромботической окклюзии микроциркуляторного русла миокарда [77].
Вместе с тем, механизмы тромбоза у пациентов с антифосфолипидными антителами (APL Ab) все еще остаются неизученными. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти антитела могут приводить к образованию форм, резистентных к активированному протеину C [78]. Снижение содержания свободного протеина S, функционирующего как кофактор активированного протеина С, выявляется у пациентов с наличием волчаночного антикоагулянта, хотя механизм остается неизвестным. Данные о том, что антикоагулянт волчаночного типа способствует повышению связывания протромбина с клеткой и поверхностью фосфолипидов подтверждают возможность ускоренного образования тромбина, что может способствовать тромбозу [79]. Кроме того, добавление антифосфолипидных антител (APL Ab) в культуру клеток приводит к увеличению синтеза тканевого фактора моноцитами и экспрессии клетками эндо-телия молекул адгезии [80]. Антифосфолипидные антитела (APL Ab) также связываются с окисленными липопротеидами, такими как окисленные липопротеиды низкой плотности, указывая на их потенциальную роль в прогрессировании атеросклероза и артериальных тромбозов [81].

Гомоцистеин
Гомоцистеин — это аминокислота, образующаяся в качестве побочного продукта в процессе метаболизма метионина. В норме в плазме содержится небольшое количество гомоцистеина (в среднем, 10 мкМ/л). Гипергомоцистеинемия ассоциируется с ранними ате-ро-склеротическими заболеваниями и артериальными и венозными тромбозами [82, 83]. Даже незначительное увеличение уровня гомоцистеина существенно повышает риск развития ИМ, инсульта, заболевания периферических сосудов. В исследовании Physicians’ Health Study [84], относительный риск развития инфаркта миокарда возрастал в 3,4 раза при содержании гомоцистеина выше 15,8 мкМ/л. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что каждое увеличение содержания гомоцистеина на 5 мкМ/л повышает в 2-4 ра-за отношение шансов сосудистых заболеваний [85]. Гипер-гомоцистеинемия также является независимым фактором риска развития венозной ТЭ [86].
Гипергомоцистеинемия характеризуется рядом эффектов, способствующих атеротромбозу, хотя основной механизм(ы), ответственный за этот процесс, -по-прежнему неясен. В экспериментальных моделях высокие уровни гомоцистеина оказывают неблагоприятное влияние на эндотелиальные клетки, тромбоциты, компоненты коагуляции и фибринолитической системы, предрасполагающие к сосудистым заболеваниям и тромбозам [82, 83]. Продемон-стри-ровано, что повреждение и дисфункция эндотелия могут быть общим патогенетическим механизмом, ответственным за многие атеротромботические эффекты гомоцистеина. Отмечено, что гомоцистеин препятствует реализации антитромботических эффектов эндотелием и может ослаблять сосудистую реактивность, вмешиваясь в образование оксида азота (NO) эндотелиальными клетками. Высокие уровни гомо-цистеина также ослабляют фибринолиз и увеличивают связывание липопротеина (а) с эндотелиальными клетками сосудов [87].
Увеличенные уровни гомоцистеина являются результатом дефицита или дефекта ферментов (цистатионин-b-синтазы, N5,N10-метилентетра-гидрофолатредуктазы) или кофакторов витаминов (фолиевой кислоты, витаминов B12 и B6), участвующих в двух основных метаболических путях метаболизма гомоцистеина. Есть доказательства того, что недостаток фолиевой кислоты является одним из основных факторов, способствующих в большинстве случаев легкой или умеренной гипер-гомоцистеинемии в общей популяции. В большинстве случаев восполнение витаминов (фолиевой кислоты с или без витаминов B12 и B6) способствует снижению уровней гомоцистеина, однако еще предстоит подтвердить, что снижение уровней гомоцистеина может предупреж-дать сосудистые осложнения.

Липопротеин (а)
В ряде крупных проспективных исследований ус-тановлено, что липопротеин (а) является мощным предиктором раннего атеросклеротического поражения сосудов [88]. Он сходен с липопротеином низкой плотности, который содержит дополнительный белок апо (а), связывающийся ковалентно с белком апоВ. Апо (а) близок по своим свойствам к плазминогену. Он может конкурировать с плазминогеном за связь с фибрином и таким образом ингибировать фибринолитическую активность крови, поэтому относится к факторам риска развития тромботических осложнений при атеросклерозе. В эксперименте и кли-нических исследованиях установлено, что липопро-теину (а) свойственны атерогенные и протромботические эффекты. Так, липопротеин (а) накапливается в атеросклеротической бляшке, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и способствует накоп-лению холестерина [89]. Структурная гомология между апо (а) и плазминогеном позволяет липопротеину (а) вмешиваться в фибринолиз и выступать в качестве прокоагулянта. Показано, что липопро-теин (а) стимулирует секрецию ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) эндотелиальными клетками и конкурирует с плазминогеном за связывание с фиб-рином на поверхности эндотелиальных клеток, что ингибирует фибринолиз [89, 90]. Он также конку-рирует с тканевым активатором плазминогена (t-PA) в превращении плазминогена в плазмин [91]. Гомо-цис-теин увеличивает осаждение липопротеина (а) на поверхности фибрина, что свидетельствует о неблагоприятном синергическом взаимодействии, способствующем атеротромбозу. Повышенные уровни липопротеина (а) (> 30 мг/дл) ассоциируются с увеличенным риском развития болезней коронарных, церебральных и периферических сосудов. Таким образом, установлено, что высокий уровень липопротеина (а) связан с ускоренным развитием атеросклероза и сердечно-сосудистыми заболеваниями, хотя предрасполагает ли он к тромбообразованию, остается неизученным.

Патофизиология тромбообразования при сердечной недостаточности
В эксперименте и клинических исследованиях установлено, что при ХСН развивается состояние гиперкоагуляции и другие условия, способствующие тромбообразованию посредством реализации триады Вирхова [92] (рисунок). В этой модели сниженный сердечный выброс и аберрантный поток через дилатированные каме-ры сердца, повреждение эндотелия/эндотелиальная дисфункция и другие аномалии сосудов/камер сердца, а также нарушения гемостаза, функции тромбоцитов и избыток цитокинов предрасполагают к ТЭ при ХСН. Аномалии сосудистой стенки, включающие повреждение/дисфункцию эндотелия, и образование атеромы в местах измененного на-пряжения сдвига в сосудистом дереве способствуют усугублению клинических проявлений, включая заболевание периферических сосудов и ишемическую болезнь сердца (ИБС) [93]. Установлено, что маркеры эндо-телиального повреждения, в частности, циркулирующие эндотелиальные клетки, коррелируют с прокоагулянтными факторами, такими как уровни растворимого тромбомодулина и тканевого фактора, возрастающие при ХСН [94-96]. Некоронарный атеро-склероз, в частности, атеросклероз крупных арте-рий (атеросклеротическая бляшка аорты), подтверждаемый при чреспищеводной эхоКГ, ассоциируется с увеличением протромботических пока-зателей у больных с ишемическим инсультом, подтверждая, вклад состояния гиперкоагуляции при атеросклеротических заболеваниях сосудов [97].
В условиях дисфункции ЛЖ, дилатации камер сердца и снижения систолической функции формируется стаз крови внутри полостей сердца [98]. Такое «за-медление кровотока» наблюдается более часто при аневризме ЛЖ и тяжелой сердечной дисфункции, в то время как акинезия или даже дискинезия стенок может приводить к более выраженному стазу [18]. Частота тромбов при аневризме ЛЖ по данным аутоп-сии находится в диапазоне 14-68%, и даже выше (50-95%) у пациентов, которым проведена аневризм-эктомия [99]. Несмотря на это, частота случаев ТЭ при аневризме ЛЖ остается на удивление низкой.
Результаты ряда исследований свидетельствуют о наличии изменений состава крови у больных с ХСН (см. рисунок). При ХСН наблюдается повышение вязкости плазмы, а также изменение уровней фибрино-гена, антитромбина III, фибринопептида и D-димера [100]. Несомненно, дилатация предсердий и желудочков непосредственно может вносить вклад в активацию свертывающей системы крови, что может давать аддитивный эффект в условиях, предрасполагающих к развитию СН, таких как артериальная гипертензия и сахарный диабет [93].
Хорошо известно об изменениях тромбоцитов при ХСН [101]. Установлено, что у больных с СН уве-личивается средний объем и снижается продолжительность жизни тромбоцитов, наряду с изменени-ями уровней индексов активации тромбоцитов (b-тромбоглобулины, тромбоцитарный фактор 4 и растворимый P-селектин) и склонностью к образованию агрегатов [102, 103]. Кроме того, экспрессия P-селектина на поверхности тромбоцитов и CD40L при СН в стадии декомпенсации возрастает и коррелирует с тяжестью заболевания [104]. Продемон-стрировано, что вязкость плазмы, фибриноген и растворимый P-селектин (маркер повышенной активности тромбоцитов) значительно повышаются у пациентов с ХСН, с выявлением корреляции между выраженностью симптомов и вязкостью плазмы и содержанием фибриногена в плазме крови [105].
Имеются и другие факторы, способствующие протромботическому состоянию при ХСН. Так, сочетание увеличения плазменных уровней натрийуретических пептидов и применения в больших количествах диуретиков могут приводить к гемоконцентрации, ведущей к нарушению реологических свойств крови. Нейроэндокринные механизмы, включая активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой системы при ХСН, и далее способствуют прокоагулянтному состоянию [106].
Наличие эндотелиальной дисфункции у больных ХСН ассоциируется с нарушением синтеза антитромботического компонента эндотелиального оксида азота (NO) и изменением продукции и секреции в кровоток факторов коагуляции, таких как фактор Виллебранда и продукты активации тромбоцитов (в част-ности, растворимого тромбомодулина и растворимого E-селектина) [107-109]. В исследовании Fischer и соавторов показано, что дисфункция эндотелия у больных ХСН ассоциируется с увели-чением количества моноцитов на эндотелии и усилением адгезии тромбоцитов [109].
Внеклеточный матрикс ответственен за расположение кардиомиоцитов и структурную целостность мио-карда [110-113]. Дисбаланс в структуре матрикса ведет к акти-вации системы протеиназ/антипротеиназ. Поско-льку коллаген является основным структурным белком внеклеточного матрикса, коллагенолитические матриксные металлопротеиназы (ММП) играют важную роль: в частности, содержание ММР-2 и ММП-9 из-меняется при кардиомиопатии, а избыточная экспрессия ММП-9 стимулирует сосудистый тромбоз, по крайней мере, на моделях животных [110, 111]. Кроме того, данные об увеличении продукции провоспалительных компонентов (в частности, фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-6) при нарушении функции миокарда, могут быть объединяющим звеном между активацией коагуляции и иммунной системой [112].

Длительная антикоагулянтная терапия
Наиболее часто используемым пероральным антикоагулянтом является варфарин — антикоагулянт непрямого действия, который угнетает фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимый для карбоксилирования ряда факторов свертывания крови, образующихся в печени (II, VII, IX и X) [114]. В результате синтезируются частично декарбоксилированные белки со сниженной коагуляционной активностью. Наряду с этим угнетается карбоксилирование протеинов C и S, обладающих антикоагулянтными свойствами.
Большим шагом вперед в обеспечении безопас-ности и эффективности пероральной антикоагулянтной терапии было введение международного нормализованного отношения (МНО) по стандартизации терапевтической интенсивности антитромботической терапии кумарином во всем мире [114]. МНО определяется по формуле:

МНО = (ПВ больного/среднее нормальное ПВ)МИЧ,


где ПВ — протромбиновое время; МИЧ — между-народный индекс чувствительности используемого тромбопластина.
Для расчета МНО необходимо иметь тромбопластин с известным МИЧ (указывается производителем).
Преимущества пероральных антикоагулянтов должны быть тщательно сбалансированы относительно -потенциальных рисков кровотечения. Одно из пре-имуществ антикоагулянтной терапии низкой ин-тенсивности заключается в снижении риска больших и малых кровотечений. В целом, в общей клинической популяции общий риск тяжелого кровотечения (требующего госпитализации, переливания крови, а также прекращения антикоагулянтной терапии) составляет пример-но 1-2% в год. Есть данные о том, что риск больших осложнений имеет тенденцию -выравниваться после в среднем 2 лет лечения [115]. Предполагается, что час-тота внутримозговых кровотечений составляет примерно 0,1-0,2% в год. Около половины этих па-циентов умирают или становятся инвалидами. Другие факторы, такие как комплайенс пациента, количество и тяжесть сопутствующих ме-дицинских и хирургических заболеваний, а также наличие клиники с высококвалифицированными профессиональными сотрудниками или других сис-тем контроля приема антикоагулянтов могут существенно изменить риск кровотечения.
Варфарин может взаимодействовать с некоторыми лекарствами, обычно используемыми у больных СН. Так, амиодарон может существенно увеличить антикоагулянтный эффект варфарина [116]. У пациентов, получающих варфарин и амиодарон или другие лекарственные средства, следует более часто мониторировать МНО для выявления возможного фармакологического взаимодействия.

Антикоагулянтная и антиагрегантная терапия у пациентов с сердечной недостаточностью
Антикоагулянты при хронической сердечной недостаточности
У многих пациентов с СН имеются ассоциированные состояния, при которых показана антитромботическая терапия, например, ФП, искусственные клапаны сердца, атеросклеротические заболевания сосудов и другие.
Наличие протромбогенных условий и известный риск ТЭ при ХСН поднимает вопрос о возможности применения антикоагулянтов. В ранних исследова-ниях установлено улучшение выживаемости пациентов с СН при длительном лечении антикоагулянтами [117]. Однако в этих исследованиях у большей части больных отмечали первичный порок сердца и/или ФП, у других — дилатационную кардиомио-патию, при которой возможно длительное ограничение активности или даже постельный режим. У таких пациентов наблюдается более высокий риск развития ТЭС, чем у обычных пациентов с СН. Таким образом, обобщение результатов, полученных в исследованиях, с указанными группами пациентов, не подходит для пациентов с СН вследствие ишемической или неишемической кардиомиопатии с синусовым ритмом. Post hoc анализ исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) был посвящен этому во-просу [118]. Установлено, что при комплексном анализе у пациентов, получающих антикоагулянты (без рандомизации), отмечали уменьшение случаев смерти от любой причины на 24% и снижение риска госпитализации по поводу ухудшения СН на 18%. Одним из возможных механизмов является профилактика «немых» ИМ и их вклад в прогрессирование СН. Так, по результатам аутопсии умерших пациентов с СН позволили установить, что значительная часть больных, умерших внезапно или вследствие ухудшения СН, недавно перенесли неустановленный ИМ [119].
Важно отметить, что в ряде исследований показано, что антикоагулянты являются, по крайней мере, столь же эффективными как антитромбоцитарная терапия аспирином для профилактики сосудистых событий при длительном лечении пациентов, перенесших ИМ, что может быть поводом для изучения их преимуществ у пациентов с СН [120, 121].

Роль антикоагулянтов в профилактике эмболических событий
Хотя рутинное применение антикоагулянтов у больных ХСН не рекомендуется, продолжается дискуссия о том, показано ли назначение антикоагулянтов па-циентам с высоким риском эмболических событий. Внутрисердечные тромбы часто выявляются у пациентов с ДКМП и образуются в увеличенных предсердиях и желудочках. Данные исследований свидетельствуют о том, что при аутопсии пристеночные тромбы выявляются у 53-75% пациентов с неишемической кардиомиопатией, а тромбы с участием более чем одной сердечной камеры обнаруживаются почти в 30% случаев [122]. Эти работы выполнены несколько десятилетий назад, и в настоящее время указывается на значительно меньшую частоту выявления тромбов у пациентов данной популяции. Патогенез тромбоза в значительной степени связан со стазом и аберрантным кровотоком в дилатированных со сниженной кинетикой предсердиях или желудочках. После образования сгусток фибрина может оставаться высоко тромбогенным, поскольку остаточный тромбин связывается с его поверхностью, которая относительно недоступна для инак-тивации [123]. У пациентов с СН также выявляются повреждение или дисфункция эндотелия, которые могут способствовать акти-вации тромбоцитов и коагуляции. Последующие работы позволили установить повышение уровней биохимических маркеров активации тромбоцитов и тромбина у больных с умеренной и тяжелой СН, подтверждая наличие у этой категории пациентов гиперкоагуляции или протромботического состояния. Причем у пациентов с наиболее тяжелой СН (по данным увеличения -содержания катехоламинов в плазме крови и низкой ФВЛЖ) отмечены биохимические доказательства ак-тивации тромбоцитов и коагуляции [124]. Далее повышенные базальные уровни активированных мар-керов коа-гуляции снижались при терапии низкими дозами вар-фа-рина, подтверждая, что антикоа-гулянты могут по-дав-лять протромботическое состояние, ассоциированное с прогрессией СН [125]. Продемон-стрировано, что у па-циентов с прогрессирующей СН повышены плаз-менные уровни фактора некроза опухоли-a и других цитокинов, которые также могут активировать коагуляцию [126, 127]. Однако окончательно не установлено, можно ли повышенные уровни этих биохимических маркеров использовать для выявления у пациентов -высокого риска или прогнозирования ТЭ.
Данные эхокардиографического исследования сви-детельствуют о том, что размеры или профиль дви-жения внутрижелудочковых тромбов обычно не из-меняются при отсутствии антикоагулянтов [128]. В присутствии антикоагулянтов наблюдается тенденция к постепенному уменьшению тромбов в размерах или полному растворению в течение от нескольких недель до нескольких месяцев. В другом исследовании отмечено, что у 10-20% пациентов с кардиомиопатией появляются свежие тромбы на протяжении последующих 2 лет, тогда как от 10 до 20% тромбов растворяются за тот же период времени [129].
По данным нескольких исследований частота сис-темной эмболии кардиогенного генеза составляет в среднем от 2 до 3% в год [130]. Однако эти исследования, как правило, ретроспективные и включают пациентов, направленных на эхоКГ, в ряде случаев в свя-зи с подозрением на внутрисердечные тромбы. Кроме того, у части пациентов выявлена ФП. В более ранней работе, включавшей пациентов с СН, не получавших антикоагулянтов, свидетельствуют, что средняя ежегодная частота системных ТЭ составляет 1,9% (в диапазоне от 0,9 до 5,5%) в год [131]. Проспективные данные больших клинических исследований [132, 133], выполненных в последние два десятилетия, подтверждают, что частота системной эмболии составляет в сред-нем 1,5%, причем около 75% из них — инсульты.
Частота эмболий у пациентов с идиопатической ДКМП подобна наблюдаемой в исследованиях с более гетерогенной популя-цией пациентов с СН; это позволяет предположить, что ТЭ свойственны для СН, а не для конкретной этиологической формы. Несмотря на то что общий риск ТЭ невысокий, наличие ФП или анамнеза одного или более эмбо-лических событий за предыдущие 2 года, приводит к значительному его увеличению — до 16-20% в год [134]. В соответствии с этим можно предположить, что эмболические события наблюдаются более часто у пациентов с дилатацией или значительно сниженной функцией ЛЖ. Однако такое предположение не подтверждено в большинстве исследований.
В ретроспективном анализе 6378 пациентов, включенных в исследование SOLVD (Prevention and Treat-ment Trial), не выявлено взаимосвязи между ФВЛЖ и риском эмболии у лиц мужского пола, однако у лиц женского пола снижение ФВЛЖ на 10% ассоци-ировалось с увеличением риска ТЭ на 53% [135]. Значительная взаимо-связь продемонстрирована в исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargment), включавшем 2231 пациента с дисфункцией ЛЖ в ранние сроки после ИМ [136]. Выявлено увеличение риска инсульта на 18% на каждые 5% снижения ФВЛЖ. При этом у пациентов с ФВЛЖ 28% и менее отмечается в 2 раза более высокий риск инсульта, чем у больных с ФВЛЖ 35% и более. Тем не менее, эту взаимосвязь, возможно более зависимую от размеров последнего ИМ, чем от тяжести дисфункции ЛЖ, нельзя экстраполировать на ХСН.
По данным исследования у пациентов с ДКМП, также подверженных риску легочной эмболии, частота последней составляет от 5 до 11% [137]. Анализ данных исследования SOLVD [135] показал, что легочная эмболия составляет 24 и 14% из общего числа ТЭ у лиц женского и мужского пола соответственно. Хотя тромбы в правом желудочке выявляются относительно редко, в ряде исследований отмечено, что бивентрикулярные тромбы также осложнены легочной эмболией [138].

Эффективность антикоагулянтов у пациентов с сердечной недостаточностью
Доказано, что для предотвращения тромбозов и эмболий у пациентов с ХСН, находящихся на постельном режиме, эффективным может быть лечение низкомолекулярными гепаринами (эноксапарином) в дозе 40 мг/сут в течение 2-3 нед [139, 140]. При этом риск тромбозов и эмболий снижается на 60% в течение 4-месячного наблюдения. Аналогичные сведения имеются и для дальтепарина, хотя процент снижения осложнений значительно ниже [141, 142].
Преимущества антикоагулянта варфарина у пациентов с СН и синусовым ритмом изучены в нескольких исследованиях (табл.4).

antitrombo4.png
В небольшом пилотном открытом рандомизированном исследовании WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) сравнивали варфарин (целевой уровень МНО 2,5) с аспирином в дозе 300 мг или с отсутствием антитромбоцитарной терапии у 279 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ менее 35%) [113]. Средний период наблюдения составил 27 мес. Не отмечено различий между группами плацебо, аспирина и варфарина по влиянию на комбинированные первичные конечные точки: смертность от всех причин, частоту нефатального ИМ и нефатального инсульта (26, 32 и 26% соответственно). Тем не менее, у пациентов, принимавших варфарин, отмечено меньше госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами, чем в группе аспирина или больных без антитромбоцитарной терапии (48% в группе плацебо, 64% при терапии аспирином и 47% при терапии варфарином, p = 0,044).
В исследование WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure) были включены 1587 пациентов с ФВЛЖ менее 35%, рандомизи-рованных на лечение варфарином (МНО 2,5) против ослепленной антитромбоцитарной терапии (аспирин 162 мг/сут или клопидогрел 75 мг/сут) [143]. Первич-ная конечная точка включала смерть/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт. Не отмечено различий по комбинированной конечной точке, включавшей смерть/нефатальный ИМ/инсульт в трех группах лечения (20,5, 21 и 19,8% при терапии аспирином, клопидогрелом и варфарином соответственно). Однако при терапии варфарином отмечено меньшее количество нефатальных инсультов, чем при терапии аспирином или клопидогрелом. Кроме того, меньшее количество госпитализаций в связи с СН наблюдалось в группе варфарина по сравнению с аспирином. У пациентов, принимавших варфарин, выявляли сни-жение относительного риска госпитализаций в связи с СН на 26% и снижение на 6 событий на 100 пациенто-лет в последующем. Тем не менее, частота кровотечений была значительно выше в группе варфарина по сравнению с антитромбоцитарными препаратами (5,6, 3,6 и 2,48% при те-рапии варфарином, аспирином и клопидогрелом соответственно). В последующем ФП -отмечена у 10% больных. К сожалению, это исследование было досрочно прекращено вследствие плохого набора пациентов и, следовательно, недостаточной статистической мощности, чтобы делать какие-либо окончательные выводы по антитромботической терапии. Кроме того, в этом исследовании не было ветви плацебо, чтобы показать эффек-тивность антитромботической терапии в сравнении с отсутствием лечения.
В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании HELAS (Efficacy of Antithrombotic Therapy in Chronic Heart Failure) 197 пациентов с СН (II-IV класс по NYHA) и ФВЛЖ < 35% были рандомизированы на прием 325 мг аспирина в сравнении с варфарином у больных ИБС и на терапию варфарином по срав-нению с плацебо у пациентов с идиопатической ДКМП [144]. Не обнаружено различий между режимами терапии в группе ишемической СН с точки зрения первичных конечных точек (нефатальный инсульт, периферическая или легочная эмболия, ИМ, повторные госпитализации по поводу СН или смерти вследствие СН). Важно отметить, что пациенты с ФП из анализа исключались. Однако это исследование было также остановлено вследствие пло-хого набора пациентов и, таким образом, недостаточной статистической мощности, чтобы делать какие-либо окончательные выводы. Первичная комбиниро-ван-ная конечная точка включала нефатальный инсульт, периферичес-кие или легочные эмболии, ИМ, повторные госпитализации вследствие декомпенсации СН и смерть от любых причин. В целом, частота ТЭС составила лишь 2,2 на 100 пациенто-лет; отмечена тенденция в пользу варфарина в сравнении с плацебо по влиянию на первичную комбинированную конечную точку в группе неишемической кардиомиопатии (8,9 на 100 пациенто-лет при терапии варфарином против 14,8 на 100 пациенто-лет в группе плацебо).
Метаанализ исследований WASH и WATCH по-казал слабую тенденцию к снижению смертности на фоне терапии варфарином, при анализе интенсивность-лечение, но существенных различий относительно смертности или сосудистых событий отмечено не было (отношение шансов 0,91) [145]. При этом выявлено увеличение частоты госпитализаций в группе, получавшей аспирин, по сравнению с пациентами, ко-торые принимали варфарин, что поддерживает возможное взаимо-действие аспирина с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ).

Рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов с сердечной недостаточностью
Таким образом, отсутствуют убедительные данные исследований современной эпохи, поддерживающие рутинное применение антикоагулянтов у больных с ХСН для улучшения общих клинических исходов или предупреждения эмболических событий [133,146-148]. Поэтому в современных руководствах не рекомендуется рутинное назначение антикоагулянтов в общей популяции пациентов с СН. Однако для некоторых групп больных с СН антикоагулянты показаны в связи с наличием ассоциированных состояний.

Рекомендации
  1. Антикоагулянты не рекомендуется назначать пациентам с ХСН без специальных показаний.
  2. У пациентов с СН и ФП отмечен более высокий риск ТЭ (5% в год) и при отсутствии противопоказаний они должны получать длительную антикоагулянтную терапию варфарином (МНО от 2,0 до 3,0). При назначении адекватных доз антикоагулянтов снижается риск тромбоэмболических осложнений, включая инсульт (класс I, уровень доказательности А).
  3. Пациенты с СН, у которых в анамнезе выявлена системная или легочная эмболия, должны получать долговременную антикоагулянтную терапию.
  4. Пациенты с анамнезом повторных венозных тромбозов и лица с одним эпизодом без других специальных показаний к назначению должны длительно получать антикоагулянты.
  5. У пациентов с интракардиальным тромбом, подтвержденным методами визуализации, следует рассмотреть возможность долговременной терапии антикоагулянтами, особенно при наличии больших, выступающих в полости сердца и некальцифицированных тромбов.
  6. Целевой уровень МНО для пациентов с СН составляет 2,0–3,0.

Антитромбоцитарная терапия у пациентов с сердечной недостаточностью
При рассмотрении вопроса о лечении пациентов с СН антитромботическими агентами, внимание большинства клиницистов было сфокусировано на риске системных эмболических событий. Однако, как отмечалось выше, открытым остается обоснование антитромботической терапии в данной популяции [39]. Многие из неблагоприятных исходов, включая внезапную смерть и ухудшение течения СН, могут быть следствием нераспознанных коронарных событий [35].
Продемонстрировано, что оба антитромбоцитарных препарата и антикоагулянтная терапия преду-преждают повторные сосудистые события и летальный исход у пациентов с ИБС, самой частой причиной СН [149-151]. Так, в исследовании SAVE у пациентов, получавших аспирин, наблюдалось снижение случаев инсульта после ИМ на 56%, причем этот протективный эффект был наибольшим у больных с ФВЛЖ < 28%, у которых отмечено снижение частоты инсульта на 66% (p < 0,001) [27]. В исследовании SOLVD прием аспирина аналогичным образом был связан со снижением частоты ТЭС [152]. Эта ассоциация в основном наблюдается у лиц женского пола, со снижением относительного риска на 53% (p = 0,03), но не существенна у мужчин (13%, p = 0,06). Применение антитромбоцитарной терапии в исследовании SOLVD было связано со значительным снижением общей смертности (отношение риска 0,82 при 95% доверительном интервале от 0,73-0,92, p = 0,0005), а также риска смерти или гос-питализации по поводу СН (отно-шение риска 0,81 при 95% доверительном интер-вале от 0,74 до 0,89). Такие преимущества в -отношении выживаемости не отмечены при приеме аспирина в группе эналаприла. Тем не менее, комбинированная конечная точка (смерть/госпитализация в связи с СН) по-прежнему изменялась достоверно. В ис-следовании V-HeFTI отме-чена тенденция к снижению эмболических собы-тий у пациентов, получавших аспирин (0,5 на 100 пациенто-лет) по сравнению с лицами без антитромбоцитарной терапии (2,7 на 100 пациенто-лет, p = 0,07) [28]. С другой стороны, отсутствие преиму-ществ приема аспирина было обна-ружено в исследовании V-HeFT II, в котором у пациентов, по-лучавших аспирин, частота событий соста-вила 1,6 на 100 пациенто-лет по сравнению 2,1 на 100 пациенто-лет у больных, не принимающих аспирин (p = 0,48) [28].

Побочные эффекты аспирина у пациентов с сердечной недостаточностью
Следует отметить, что при анализе данных исследования SOLVD было высказано дополнительное интересное предположение о возможном взаимодействии аспирина с эналаприлом, которое привело к снижению преимуществ иАПФ [152]. Хотя терапия аспирином ассоциировалась со снижением риска смерти во всей исследуемой популяции на 18% (отношение риска 0,82 при 95% доверительном интервале от 0,73 до 0,92, р = 0,0006), это было полностью обусловлено снижением риска в группе плацебо на 32%, в то время как у пациентов, рандомизированных на прием эналаприла, аспирин не влиял на риск смертности. С другой стороны, эналаприл снижал смертность на 23% (отношение риска 0,77 при 95% доверительном интервале от 0,67 до 0,87) у пациентов, не принимающих аспирин в исходных условиях, но ассоциировался с тенденцией к увеличению смертности у лиц, принимавших аспирин, по сравнению с группой пла-цебо (отношение риска 1,10 при доверительном интервале от 0,93 до 1,30). Результаты анализа объединенного исследования SOLVD с применением регрессионной модели Кокса демонстрируют, что взаимодействие аспирина с эналаприлом является значительным предиктором смертности от всех причин (р = 0,0005).
Вместе с тем, вопрос о взаимодействии между аспирином и иАПФ, широко обсуждаемый в литературе, окончательно не решен вследствие ограниченности данных и результатов post hoc анализов [153-157]. Так, анализ нескольких исследований c применением иАПФ у пациентов с острым ИМ не подтвердил отмеченное предположение, что позволило заключить, что аспирин, по-видимому, существенно не влияет на эффективность иАПФ в раннем постинфарктном периоде [158]. Однако другие результаты получены в обзоре, включавшем несколько исследований при длительной терапии иАПФ, в частности исследования SOLVD, SAVE, AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy trial), TRACE (Trandolapril in patients with reduced left ventricular function trial) и HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [159]. Существенное взаимодействие между аспирином и иАПФ было отмечено по влиянию на смертность (р = 0,04) у пациентов, принимавших аспирин, — показано меньшее снижение риска при терапии иАПФ. Авторы подчеркнули, что, за исключением исследований SOLVD и CONSENSUS II, иАПФ являются эффективными в снижении смертности и других сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимающих аспирин, а так-же у пациентов, не принимающих этот препарат. Однако отмеченное снижение преимуществ у пациентов, принимавших аспирин, позволяет предположить, что альтернативные антитромботические средства могут быть предпочтительными, по крайней мере, у больных с СН или дисфункцией ЛЖ. Изучение эффективности аспирина у пациентов с СН было проведено в двух выше приведенных испытаниях. В исследовании WASH прием аспирина ассоциировался с более высокой час-тотой госпитализаций по поводу СН, чем терапия варфарином или плацебо, хотя общее количество событий было небольшим [113]. Подобные данные получены в более крупном исследовании WATCH: меньшее количество госпитализаций в связи с СН отмечено в группе варфарина по сравнению с аспирином [145].
Возможным механизмом такого взаимодействия может быть то обстоятельство, что аспирин опосредованно ингибирует синтез простагландинов, который стимулируется иАПФ, и обусловливает благоприятные эффекты последних. Несколько доказательств поддерживают существенный вклад брадикинин-простагландинового пути у пациентов с СН. Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты уменьшают или полностью предупреждают опосредованную иАПФ вазодилатацию и другие позитивные эффекты [160,161]. Важно отметить, что подобное ингибирование не отмечено при назначении тиклопидина, — антитромбоцитарного препарата, действие которого осуществляется вследствие инги-бирования AДФ-рецепторов, а не путем ингибирования циклооксигеназы [162].
Есть данные о том, что низкие дозы аспирина оказывают ингибирующее действие на тромбоциты посредством подавления синтеза тромбоксана без вмешательства в сосудорасширяющий эффект иАПФ, однако в другом исследовании продемонстрировано, что аспирин в дозах 75 и 325 мг оказывал аналогичные гемодинамические эффекты [163, 164].

Рекомендации по применению антитромбоцитарных препаратов у пациентов с сердечной недостаточностью
В настоящее время отсутствуют данные проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых были бы продемонстрированы преимущества антитромбоцитарной терапии в широкой популяции пациентов с СН (за исключением острого периода ИМ). С другой стороны, известно, что аспирин предупреждает повторный инфаркт и смерть после острого ИМ, однако в эти исследования вошло небольшое количество пациентов с СН и отдельно они не анализировались [149]. Аспирин также давно и широко применяется в клинической практике для вторичной профилактики у больных с атеро-склеротическими заболеваниями сосудов [165]. С другой стороны, доказательства негативного влияния аспирина при СН противоречивы и генерируют гипотезы, которые остаются незавершенными. Так, комбинация даже малых доз аспирина с иАПФ у больных ХСН может быть неблагоприятной, что ослабляет эффективность иАПФ, диуретиков, антагонистов альдо-стерона. Это положение основыва-ется в наибольшей степени на ретроспективном анализе крупных прото-колов по применению иАПФ или аспирина [152, 166, 167]. Назначение аспирина достоверно увеличивает число госпитализаций, связанных с обострением декомпенсации (уровень доказательности В) [168]. При необходимости использования аспирина теоретически более оправданным выглядит его сочетание с анта-гонистами АТ1-ангиотензиновых рецепторов (а не с иАПФ). Хотя контролируемых клинических исследований, подтверждающих это положение, нет. Есть данные о том, что клопидогрел, по крайней мере, также эффективен, как аспирин для вторичной профилактики у больных атеросклероти-ческими заболеваниями сосудов, но данные у паци-ентов с СН относительно ограничены. ИАПФ более обоснованно сочетать с дезагрегантами, имеющими отличающийся от аспирина механизм действия, в частности, с клопидогрелом. Но это положение не подтверждено клиническими исследованиями. Одна-ко большинство имеющихся на сегодня результатов ретро-спективных анализов позволяют констатировать, что хотя некий негативный момент во взаимодействии малых доз аспирина (75-100 мг) и иАПФ присутствует, сочетанное использование этих препаратов у больных, перенесших острый ИМ и с ХСН, возможно [159, 169-171].
Следует отметить, что при назначении антиагрегантов нарастает риск геморрагических осложнений, включая желудочно-кишечные кровотечения и геморрагические инсульты (уровень доказательности А) [159, 169, 171].
Тем не менее, вопрос о целесообразности применения антиагрегантов при ХСН до конца не решен и требует дальнейших специальных исследований. Таким образом, важно взвесить все доказательства отно-сительно возможности применения аспирина при СН. В настоящее время правильной является позиция о максимально редком (только при наличии прямых показаний) назначении минимально эффективных доз препаратов этого класса [147, 172].

Окончание читать здесь

Поделиться с друзьями: