Разделы: Обзор |

Антитромботическая терапия при хронической сердечной недостаточности (окончание)

А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Харьковский национальный медицинский университет

Окончание. Начало читать здесь

Фибрилляция предсердий
ФП — аритмия, осложняющая заболевания сердца, на которую приходится почти половина всех кардиогенных эмболий [173, 174]. Развитие ФП у пациентов с ревматическим митральным пороком увеличивает риск ТЭ в 6-18 раз. Частота системной эмболии у неселективных больных ФП составляет примерно 5% в год, что соответствует пятикратному увеличению риска, хотя этот показатель варьирует в широких пределах в различных подгруппах пациентов.
Первичный механизм системной эмболии при ФП предположительно связан с кардиоэмболами из тромбов, формирующихся в результате стаза в дилатированном, со сниженной сократительной спо-собностью левом предсердии. Большинство тромбов образуется в ушке левого предсердия, где снижена скорость кровотока, что также предрасполагает к стазу. У этих пациентов продемонстрировано уве-личение плазменных уровней различных маркеров активации коагуляции, позволяющее предположить, что ФП связана с протромботическим состоянием [175, 176].
Введение в клиническую практику чреспищеводной эхоКГ увеличило частоту выявления тромбов левого предсердия и способствует в определении их патогенеза. В одном из исследований почти у 45% пациентов с ФП и острой ТЭ были определены признаки остаточных тромбов в левом предсердии, предпо-лагая, что они явились у значительной части больных веро-ятным источником системных эмболий [177]. Совре-менные возможности контрастной эхоКГ позволяют определить локальный стаз и гиперкоагуляцию, наблюдающиеся у 90% пациентов с ФП и предсерд-ными тромбами, что по данным ряда исследований является прогностически неблагоприятным в отношении эмболий [178]. В ряде проспективных исследований подтверждено, что тромбы левого предсердия ассоциируются с высоким риском последующей ТЭ даже у пациентов, получающих антикоагулянты [179, 180]. В исследовании SPAF III (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III), включавшем пациентов с диа-гностированными с помощью чрес-пищеводной эхоКГ тромбами левого предсердия, рандомизи-рованных на прием варфарина с последующей коррекцией дозы, частота ТЭ составила 18% в год [179]. Выявление атеросклеротических бляшек в  грудной аорте также является сильным независимым предик-тором последующей эмболии у этих больных высокого риска [181]. Показано, что локализация атеросклеротической бляшки в сосудах головного мозга может быть маркером внесердечного механизма ТЭ. В 6 рандомизированных контролируемых исследованиях убедительно продемонстрировано, что терапия пероральными антикоагулянтами значительно снижает риск возникновения системных эмболий у больных ФП [182-187]. Несмотря на различные целевые уровни МНО и первичные конечные точки, терапия варфарином равным образом снижала частоту ТЭ по сравнению с плацебо или контролем, и различия оказались значительными в пяти из шести исследований. В исследовании AFASAK (Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation) ежегодная частота ТЭ сокращалась с 5,5 до 2%, что коррелировало со снижением риска на 85% [182]. В исследовании SPAF ежегодная частота ТЭ уменьшалась с 7,4 до 2,3%, что составило снижение риска на 67% [183]. Данные исследования BAATAF (Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation) свидетельствуют о том, что частота эмболий снижалась с 2,98 до 0,41% в год, с уменьшением риска на 86% [184]. Европейское исследование EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) [185], отличавшееся от других исследований тем, что в него включались только пациенты с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или инсультом, продемонстрировало похожее снижение риска развития инсульта на 66%. Анализ объединенных данных показал, что пероральные антикоагулянты снижают риск инсульта в среднем на 68%.
В трех исследованиях (AFASAK, SPAF I, и EAFT) в лечебной ветви пациентов, принимавших аспирин, получены противоречивые результаты. Аспирин снижал риск системных эмболий на 44% по сравнению с плацебо в исследовании SPAF, в отличие от меньшего, несущественного снижения риска в двух других исследованиях [188]. При анализе объединенных данных этих трех исследований было установлено, что терапия аспирином уменьшает ежегодную частоту инсультов с 8,1 до 6,3%, что соответствует снижению риска по сравнению с плацебо на 21%. Дизайн исследования SPAF II предполагал непосредственное сравнение варфарина с аспирином у пациентов двух возрастных групп [189]. У пациентов 75 лет и моложе ежегодная частота системной эмболии составила 1,3 и 1,9% при терапии варфарином и аспирином, соответственно, с несущественным снижением риска. В группе лиц старше 75 лет варфарин ассоциировался с аналогичным небольшим снижением частоты эмболий по сравнению с аспирином (3,6 и 4,8% в год соответственно), но со значительно более высоким уровнем больших гемор-рагических осложнений (1,6 по сравнению с 4,2% ежегодно). В двух лечебных ветвях исследования SPAF III оценено влияние аспирина у больных ФП на основе тромбоэмболических факторов риска: предыдущий анамнез ТЭ, систолическое артериальное давление выше 160 мм рт.ст., снижение функции ЛЖ, а также лица женского пола и возраст старше 75 лет [190]. В этом исследовании сравнивались комбинация фиксированных доз малой интенсивности для варфарина (МНО от 1,2 до 1,5, максимальная доза 3 мг) плюс 325 мг аспирина в сутки с регулируемой дозой варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) у пациентов с одним или более факторами риска. Однако исследование было прекращено досрочно вследствие значительно более высокой частоты системной эмболии на фоне комбинированной терапии (7,9 против 1,9% в год) [190]. В исследование также включались когорты больных низкого риска (без факторов риска ТЭ) с ФП, которых лечили аспирином с последующим проспективным наблюдением [191]. Через 2 года испытания было отмечено, что ежегодная частота эмболий составила 2,2%. У пациентов с анамнезом артериальной гипертензии, получавших аспирин, ежегодная частота эмболий была выше (3,6%), чем у лиц без указаний на повышение артериального давления (1,1%), у которых ежегодная частота инсультов была близка к таковой в общей популяции в данном возрасте. За исключением SPAF III, большинство из указанных исследований включали разное количество пациентов с СН дополнительно к ФП, начиная с 10% в исследовании SPAF I до 50% в AFASAK. В ранних рандомизированных испытаниях, сравнивающих варфарин с плацебо или контролем, не учитывался анализ подгрупп. Однако в исследовании SPAF II планировался вторичный анализ [189], который показал, что у пациентов с одним или несколькими тромбоэмболическими факторами риска (включая СН), которые получали аспирин, отмечали значительно более высокую час-тоту системной эмболии (2,9% в год), чем у пациентов без факторов риска (0,5% ежегодно). Подобное различие результатов отмечено у пожилых (> 75 лет) пациентов, получавших аспирин (7,2 против 4,2% в год), подтверждая, что аспирин не эффективен для профилактики в подгруппе пациентов с ХСН.
При многофакторном анализе и в проспективных эхокардиографических исследованиях установлено, что подтвержденная дисфункция ЛЖ и СН являются важными независимыми факторами риска ТЭ у больных ФП. В частности, анализ пациентов, получавших аспирин в исследованиях SPAF I и II, продемонстрировал, что нарушение функции ЛЖ является одним из четырех факторов высокого риска для прогнозирования инсульта в этой популяции больных [192]. Этот анализ явился основой для стратификации пациентов высокого и низкого риска в исследовании SPAF III. Кроме того, в исследовании SPAF III у 45% пациентов высокого риска были выявлены клинические или эхокардиографические признаки нарушения функции ЛЖ дополнительно к ФП [190]. В этой подгруппе, получавшей ком-бинированную терапию, наблюдалась существенно более высокая частота событий (4,2% в год), что также подтверждает, наличие высокого риска сис-темных эмболий у пациентов с СН.
Недавний анализ объединенных клинических и эхокардиографических данных трех рандомизированных исследований (SPAF I, SPINAF и BAATAF) продемонстрировал, что дисфункция ЛЖ является сильным независимым фактором риска развития инсульта у пациентов с ФП [193]. Умеренная и тяжелая дисфункция ЛЖ ассоциировалась с увеличением в 2,5 раза относительного риска развития инсульта, даже после корректировки на другие клинические факторы риска. Таким образом, установлено, что у больных СН и ФП отмечают более высокий риск ТЭ и они больше всего нуждаются в терапии варфа-рином с корректировкой его дозировки. В ранних рандомизированных исследованиях у больных ФП использовался различный целевой диапазон МНО при лечении варфарином. Так, режим высокой интенсивности терапии варфарином (МНО от 2,8 до 4,2) использовался в исследовании AFASAK, средней интенсивности (МНО от 2,0 до 4,5) — в исследовании SPAF I, и низкой интенсивности (МНО от 1,5 до 2,7) — в исследовании BAATAF. В последующих исследованиях попытались определить оптимальную интенсивность антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП. Изучение взаимосвязи значений МНО с частотой ишемического инсульта и больших геморрагий, проведенное в исследовании EAFT, продемонстрировало наиболее высокую час-тоту ишемии мозга при значениях МНО ниже 2,0 (18% в год) [194]. В этом анализе диапазон МНО от 2,0 до 2,9 ассоциировался с наиболее низкой час-тотой ишемии и геморрагических осложнений. В исследовании SPAF III низкие дозы варфарина с целевым уровнем МНО от 1,2 до 1,5 оказались неэффективными для профилактики у пациентов высокого риска, даже сочетанно с аспирином. При повторном анализе частоты событий при разных уровнях антикоагуляции подтверждено значительное увеличение риска системной эмболии при МНО в пределах между 1,2 и 1,5 (7,5% в год) по сравнению с МНО от 2,0 и выше (1,6% ежегодно) [190]. Эти результаты согласуются с исследованием случай-контроль с антикоагулянтом у пациентов с ФП, в котором отмечено значительное увеличение риска ишемического инсульта при уровнях МНО ниже 2,0 [195]. Риск возрастал в 2 раза при МНО 1,7, в 3 раза — при МНО 1,5 и в 7 раз — при МНО 1,3. Представленные результаты подтверждают данные о том, что варфарин подавляет повышенный уровень активированных тромбоцитов и маркеры коагуляции только в полной терапевти-ческой дозе [196]. Результаты рандомизированных испытаний и ретроспективных исследований поддерживают нынешние рекомендации консенсуса, согласно которым при долгосрочной пероральной терапии антикоагулянтами целевой диапазон МНО составляет от 2,0 до 3,0 у больных ФП и высокой степенью риска.

Рекомендации
  1. Длительная терапия пероральными антикоагулянтами (МНО от 2,0 до 3,0) рекомендуется пациентам с ФП, не связанной с патологией клапанного аппарата сердца, и одним и более факторов риска (в частности, предыдущий анамнез ТЭ, артериальной гипертензии).
  2. У пациентов с СН или эхокардиографическими данными выраженной дисфункции ЛЖ отмечен более высокий риск ТЭ, и им показана терапия варфарином.
  3. Пациенты с противопоказаниями к терапии антикоагулянтами или отказывающиеся от их приема должны получать аспирин в дозе 325 мг в сутки.

Заключение
Значение антитромботической терапии у пациентов с СН изменялось в течение последних 60-ти лет. Ранний период назначения антикоагулянтов пациентам с СН основывался на исследованиях, включавших в основном больных с сопутствующими пороками сердца, ФП, кардиомиопатиями и свежим ИМ. Основная задача такой терапии заключалась в про-филактике ТЭС, которые часто отмечаются в этой популяции пациентов. На протяжении последующих десятилетий, применение антикоагулянтов существенно снизились, что отчасти объяснялось рос-том доли больных с ишемической кардиомиопатией и внедрением новых терапевтических стратегий, включающих иАПФ и b-блокаторы, увеличивающих продолжительность жизни и разбавляющих влияние эмболических событий. Последние наблюдались редко у больных с синусовым ритмом, в связи с чем соотношение польза-риск от приема антикоагулянтов было признано относительно неблагоприятным. Введение в широкую клиническую практику эхоКГ продемонстрировало, что тромбы ЛЖ обна-ружи-ваются намного реже, чем ранее предполагалось. В то же время, антитромбоцитарная терапия аспирином стала широко использоваться у большинства пациентов с ИБС и даже без признаков атеросклероза. Вместе с тем, крупные исследования, проведенные в последние два десятилетия, позволили определить конкретные подгруппы больных с СН, для которых доказаны преимущества терапии антикоагулянтами, в частности, с сопутствующей ФП и свежим ИМ. При этом рost hoc анализы нескольких исследований усилили обеспокоенность в отношении потенциальных нежелательных эффектов аспирина при ХСН, однако консенсус по этому вопросу не достигнут. В современных рекомендациях акцент сделан на назначение антикоагулянтов и антиагрегантов в первую очередь пациентам, у которых имеются конкретные показания для этой терапии.

Список литературы находится в редакции.
Поделиться с друзьями: