Разделы: Обзор |

Практические аспекты применения ингибиторов АПФ

С.В. Борисовская, Российский государственный медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Москва
Успехи, достигнутые в течение последних десятилетий в лечении сердечно-сосудистых за-болеваний, в значительной мере обусловлены внедрением в широкую клиническую практику пре-паратов, снижающих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Важнейшим элементом РААС является ангиотензин II (АІІ), образующийся под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) из ангиотензина I. АII описан еще в 40-х гг. прошлого столетия как циркулирующий в крови гормон с сосудосуживающими свойствами. Проведенные в дальнейшем исследования подтвердили существование не только циркулирующей, но также и локальных РААС [1].
Реализация неблагоприятных эффектов РААС осуществляется в результате стимуляции рецепторов АІІ первого типа (АТ1-рецепторы), присутствующих в сердце, гладкомышечных клетках сосудов, почках и надпочечниках, головном мозге, легких, печени. В зависимости от типа клетки и органа активация АТ1-рецепторов приводит к вазоконстрикции, пролиферации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, уве-личению секреции альдостерона, задерж-ке натрия и воды, повышению тонуса симпатической нервной сис-темы, активации фиброза и апоптоза, стимуляции воспаления [2].
Учитывая ключевую роль гиперактивации РААС в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической болезни почек (ХБП) и других заболеваний, исполь-зование в течение уже более 30 лет ингибиторов АПФ (иАПФ) является вполне закономерным явлением.

Клиническая фармакология иАПФ
В настоящее время в Российской Федерации различными фирмами под разными названиями зарегистрировано 13 химических соединений, относящихся к классу иАПФ. В таблице 1 представлены основные фармакокинетические характеристики препаратов данной группы.

praktias1.png

Биодоступность
Наиболее низкая биодоступность среди иАПФ отмечается у трандолаприла, лизиноприла и моэксиприла, наиболее высокая — у эналаприла, периндоприла и зофеноприла. Остальные препараты занимают промежуточное положение.
Существенным фактором, определяющим биодоступность лекарственного препарата, является его взаимодействие с пищей. Известно, что пища уменьшает всасывание каптоприла на 30–40% [3], поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за 1 ч до еды. Также натощак рекомендуется назначать моэксиприл и цилазаприл. Прочие иАПФ характеризуются более стабильной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и могут применяться вне зависимости от при-ема пищи.

Связывание с белками плазмы
В малой степени с белками плазмы связываются лизиноприл, каптоприл и периндоприл. Эналаприл, цилазаприл, моэксиприл занимают промежуточное положение. Большинство иАПФ в свободном виде в плазме крови практически не присутствуют и свя-заны с белками на 80–97% (рамиприл, спираприл, зофеноприл, фозиноприл, трандолаприл, квинаприл, беназеприл).

Продолжительность действия и кратность приема
Кратность приема лекарственного препарата определяется в основном временем достижения максимальной концентрации в плазме крови, периодом полу-выведения и процентом связывания его с бел-ками (это удлиняет продолжительность действия). Необ-хо-димо отметить, что у иАПФ не всегда удается про-следить параллелизм между периодом «полу-жизни» препа-рата и длительностью его действия. Известно, например, что время полувыведения каптоприла -составляет в среднем 3 ч, однако при -длительном применении концентрация препарата в -плазме крови и продолжительность его действия увеличиваются. Считается, что благодаря сульфгидрильной группе он образует неустойчивые соединения с эндогенными тиолсодержащими веществами, которые при уменьшении его концентрации в плазме могут отщеплять каптоприл и, следовательно, являются своего рода «депо» лекарственного препарата [3]. Период «полужизни» квинаприла также невелик (1–3 ч), однако благодаря своему высокому сродству к тканевым АПФ препарат может применяться 1–2 раза в сутки [4].
Средняя продолжительность действия характерна для эналаприла, лизиноприла, фозиноприла, цилазаприла и др. К лекарственным препаратам длительного действия относятся рамиприл, трандолаприл, спираприл. Рекомендованная кратность приема иАПФ указана в таблице 1.
Следует отметить, что скорость наступления эффекта у большинства пероральных иАПФ невелика, что делает нецелесообразным использование их в ургентных ситуациях (например, для купирования гипертонического криза). Исключением является только каптоприл, оказывающий быстрый гипотензивный эффект благодаря, во-первых, высокой биодоступности (препарат обнаруживается в плазме уже через 15 мин и достигает максимальной концентрации че-рез 1 ч после приема внутрь), во-вторых, наличию собственного фармакологического эффекта (каптоприл сам по себе является «лекарством», то есть для реализации его действия не требуется прохождения препарата через печень и образования активных метаболитов). При сублингвальном приеме действие каптоприла развивается еще быстрее.

Экскреция
Для всех иАПФ характерна почечная экскреция, но только лизиноприл и цилазаприл выводятся исключительно почками. Остальные лекарственные препараты этой группы элиминируются не только почками, но и в той или иной степени печенью. Преимущест-вен-но почечный путь элиминации характерен для кап-топрила, эналаприла, периндроприла, беназеприла, что делает их использование более пред-почти-тельным у больных с тяжелым нарушением функ-ции печени. Такие иАПФ, как фозиноприл, моэксиприл, трандолаприл и спираприл, выводятся почками и печенью примерно в одинаковой степени, что делает их использование более целесообразным у пациентов с нарушенной функцией почек. Это позволяет избежать развития тяжелых неблагоприятных эффектов.

Показания к применению
Артериальная гипертензия. ИАПФ входят в число основных препаратов, используемых для лечения как эссенциальной гипертензии, так и большинства форм симптоматических АГ.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), основной целью лечения АГ в настоящее время является не только достижение целевых значений артериального давления (АД), но и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [5]. Высокая эффективность иАПФ в снижении частоты кардиоваскулярных осложнений и смертности от них у больных АГ показана в ряде рандомизированных клинических исследований — TOMHS [6], ABCD [7], ANBP2 [8], FACET [9], НОРЕ [10]. В исследовании HOPE выявлена способность рамиприла снижать вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений не только у пациентов с АГ, но и у лиц с АД в пределах диапазона нормальных значений.
Возможность уменьшения гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) в результате лечения иАПФ про-демонстрирована в метаанализе, представленном R.E. Schmieder et al. [11]. В данной работе уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ на фоне применения иАПФ было более существенным, чем при использовании блокаторов кальциевых каналов (БКК), b-адреноблокаторов и диуретиков.
Важно отметить, что в целом ряде исследований (CAPPP [12], HOPE [10], ALLHAT [13]) применение иАПФ сопровождалось достоверно более низкой час-тотой развития сахарного диабета (СД) de novo по сравнению с плацебо или другими лекарственными препаратами (b-блокаторами (атенололом) и тиазидными диуретиками).
У больных АГ к числу состояний, при которых обоснованно предпочтительное применение иАПФ, в на-стоящее время относят ХСН, систолическую дисфункцию ЛЖ вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов ХСН, ишемическую болезнь сердца (ИБС), гипертрофию ЛЖ, диабетическую и недиабетическую нефропатию, атеросклероз сонных артерий, метаболический синдром, СД, мерцательную аритмию [5].
Начальные дозы иАПФ зависят от исходного уровня АД, увеличивать дозу рекомендуется один раз в 3–5 дней до достижения целевого АД. Для лечения АГ иАПФ могут быть использованы как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной те-рапии. К рациональным комбинациям относится сочетание иАПФ и диуретиков, иАПФ и БКК. Возможно одновременное применение иАПФ с b-адреноблокаторами, блокаторами рецепторов АII, a-адреноблокаторами. Нерациональной для лечения АГ считается комбинация иАПФ и калийсберегающих диуретиков [5].
Ишемическая болезнь сердца. Потенциально благоприятное воздействие иАПФ на процессы ремоделирования сердца и сосудов, отсутствие негативного влияния на показатели липидного обмена предопределили использование препаратов этого класса в качестве средств лечения ИБС.
Целесообразность назначения иАПФ в ранние сроки инфаркта миокарда (ИМ) показана в ряде многоцентровых клинических исследований — SAVE [14], AIRE [15], PRACTICAL [16], TRACE [17], GISSI-3 [18], ISIS-4 [19], SMILE [20], PREAMI [21], FAMIS [22]. Результаты этих исследований свидетельствуют о существенном улучшении прогноза при использовании препаратов данной фармакологической группы (снижение смертности в ближайший и отдаленный периоды, уменьшение в дальнейшем количества госпитализаций, в том числе связанных с повторными коронарными событиями и СН).
Только в одном исследовании — CONSENSUS II, где применялась внутривенная форма эналаприла, — наблюдалась тенденция к большему количеству летальных исходов и осложнений в группе, получавшей эналаприл, что связывают со значительно более час-тым развитием гипотонии на фоне внутривенного введения лекарственного вещества [23].
В исследовании TRACE, кроме того, удалось продемонстрировать антиаритмическое действие иАПФ — риск развития фибрилляции предсердий оказался в 2 раза меньше у пациентов, получавших трандолаприл, по сравнению с группой плацебо [24].
Необходимо отметить, что наибольший эффект иАПФ наблюдается в группе так называемого «высокого риска» — с передней локализацией ИМ, сниженной сократительной способностью ЛЖ (фракция выброса ЛЖ < 40%), явлениями умеренной СН, а также у пожилых больных и пациентов с СД. Вместе с тем показано улучшение прогноза на фоне терапии иАПФ и при отсутствии левожелудочковой дисфункции.
Согласно рекомендациям ВНОК (2007), при ИМ с подъемом сегмента ST лечение иАПФ необходимо начинать уже в 1-е сутки заболевания (при отсутствии гипотонии!) [25]. Снижение систолического АД (САД) < 100 мм рт. ст. является противопоказанием для применения иАПФ. В данном случае назначать препараты этой группы следует после стабилизации состояния больного (как правило, через 24–48 ч). Начинать терапию рекомендуется с минимальных доз. В дальнейшем дозу препарата необходимо постепенно увеличивать до рекомендуемой целевой дозы, которая оказывает положительное влияние на прогноз (табл. 2), а при -невозможности достижения целевой дозы — до максимально переносимой. Лечение иАПФ у пациентов, перенесших ИМ, должно продолжаться длительно (возможно, пожизненно).

praktias2.png

Возможность улучшения прогноза у больных с хроническими формами ИБС на фоне приема иАПФ -продемонстрирована в исследовании EUROPA [26]. Частота развития кардиоваскулярных осложнений оказалась на 20% ниже в группе периндоприла (8 мг/сут) по сравнению с группой плацебо. Одна-ко результаты подобных исследований с квинаприлом (QUITE [27]) и трандолаприлом (PEACE [28]) не выявили четкого влияния этих препаратов на те-чение ИБС. Последнее, по-видимому, не позволяет пока трактовать благоприятное антиишемическое действие периндоприла как «класс-эффект» иАПФ.
Хроническая сердечная недостаточность. Как показали результаты проведенных многоцентровых клинических исследований, применение иАПФ при ХСН приводит к значимому замедлению темпов ее про-грессирования, уменьшению выраженности кли-нических симптомов, увеличению переносимости физи-ческих нагрузок, снижению частоты гос-пита-ли-заций и, самое важное, повышению выживае-мос-ти больных. В связи с этим иАПФ относят к группе ос-новных препаратов, используемых для лечения данной патологии.
На сегодня наибольшей доказательной базой в отношении лечения ХСН обладают два «классических» представителя класса иАПФ — каптоприл и эналаприл. Благоприятное влияние этих препаратов на прогноз у пациентов с различными стадиями заболевания продемонстрировано в исследованиях SOLVD treatment [29], V-HeFT II [30], CONSENSUS [31], ELITE II [32], MHFT [33] и других. В исследовании SOLVD prevention [34] показана возможность уменьшения летальности, количества госпитализаций и развития клинических проявлений ХСН на фоне применения эналаприла у больных с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ.
Помимо каптоприла и эналаприла свою эффективность в лечении ХСН доказали фозиноприл (FEST [35], ФАСОН [36]), периндоприл (PEP-CHF [37]), лизиноприл (ATLAS [38]), квинаприл (Quinapril Heart Failure Trial Investigators [39], САДКО-ХСН [40], KBAHK [41]), спираприл (CASSIS [42]). В исследовании PEP-CHF, кроме того, показана способность периндоприла достоверно уменьшать количество госпитализаций у пожилых больных с ХСН, обусловленной диастолической дисфункцией ЛЖ.
Возможность профилактики ХСН у пациентов, перенесших ИМ, продемонстрирована в ранее упо-минавшихся исследованиях SAVE, AIRE, TRACE, SMILE, PREAMI, FAMIS. Результаты исследований HOPE (рамиприл), EUROPA (периндоприл) и PEACE (трандолаприл) свидетельствуют о способности иАПФ предотвращать развитие новых случаев ХСН и у больных с хроническими формами ИБС. Снижение риска развития ХСН de novo (а также повторных церебровас-кулярных катастроф и нефатального ИМ) показана в иссле-довании PROGRESS при использовании схем лечения, включающих периндоприл, у пациентов, которые ранее перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку [43].
Лечение иАПФ в настоящее время считается показанным всем пациентам с ХСН вне зависимости от этиологии и стадии процесса [44]. Важно помнить, что чем раньше начинается терапия иАПФ, тем больше шансов на успех и продление жизни больного.
В то же время неправильно применять иАПФ (так же, как и другие лекарственные средства) у больных ХСН на фоне пороков сердца с преобладанием стеноза клапанных отверстий — эти заболевания должны корригироваться хирургическим путем. Однако для достижения компенсации перед оперативным вмешательством такие пациенты должны лечиться по общим принципам, но дозы препаратов, влияющих на пред- и постнагрузку (в том числе иАПФ), следует титровать очень медленно, под контролем состояния больного и уровня АД. Кроме того, по данным мета-анализа P.G. Shekelle et al., эффективность лечения ХСН (особенно бессимптомной дисфункции ЛЖ) представителями данной фармакологической группы у лиц женского пола оказалась несколько меньшей по сравнению с мужской популяцией [45].
У больных ХСН применение иАПФ начинают с минимальных доз, увеличивать ее следует не чаще 1 раза в 2–3 дня (а при наличии гипотонии еще реже — 1 раз в неделю) — до оптимальной, эффективность которой доказана в рандомизированных клинических исследованиях (табл. 3). При исходно низком САД (85–100 мм рт. ст.) необходимо уменьшить стартовую дозу иАПФ в 2 раза. Снижение САД < 85 мм рт. ст. является противопоказанием для назначения иАПФ.

praktias3.png

Назначение иАПФ должно осуществляться под контролем состояния пациента, уровня АД, а также сывороточных значений креатинина и калия. Риск развития гипотонии на фоне применения иАПФ наиболее высок у больных с тяжелой СН (IV функциональный класс), при сочетанном применении с другими периферическими вазодилататорами (нитраты, БКК и др.), после обильного диуреза, у лиц с высокорениновой формой ХСН. В связи с этим перед назначением больному иАПФ рекомендуется за 24 ч до приема первой дозы препарата отменить диуретики, еще раз оценить необходимость применения вазодилататоров (и при возможности отказаться от их использования). Целесообразно начинать терапию вечером, когда пациент находится в горизонтальном положении, чтобы избежать возможного негативного влияния гипотонии первой дозы.
При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин дозировка лекарственного препарата должна быть уменьшена в 2 раза, а при снижении СКФ менее 30 мл/мин — на 3/4 [44]. Титровать дозу иАПФ у пациентов с нарушенной функцией почек следует более медленно, под жестким контролем креатинина и калия сыворотки. Особую осторожность следует соблюдать при назначении иАПФ у пожилых пациентов с СН, почечная функция у которых, как правило, оказывается сниженной. Единственным препаратом, дозу которого нет необходимости корригировать при почечной недостаточности и у пожилых больных, является фо-зиноприл, имеющий двойной путь выведения [46]. Сбалансированная (через почки и печень) элиминация характерна, кроме того, для трандолаприла и спираприла, что также делает возможным их использование в этой клинической ситуации, однако в отличие от фозиноприла данная рекомендация основывается только на общем согласии экспертов (соответствующих исследований не проводилось).
В начале терапии иАПФ следует избегать назна-чения калийсберегающих диуретиков, особенно у больных с исходно высокими значениями калия сыво-ротки (> 5,2 ммоль/л) — велик риск развития гиперкалиемии.
Хроническая болезнь почек. Фармакологическая ингибиция РААС с использованием иАПФ является пато-генетически обусловленным механизмом нефро-протекции. Блокада действия АII приводит к сниже-нию системного и внутриклубочкового давления, уменьшает гиперфильтрацию, снижает протеинурию и интенсивность пролиферативных процес-сов в поч-ке, предупреждая развитие нефро-склероза. В круп-ных многоцентровых исследованиях, изу-чавших больных ХБП, в том числе диабетической природы (ESPIRAL [47], NEPHROS [48], REIN [49], MICRO-HOPE [50], AIPRI [51]), удалось доказать, что применение иАПФ тормозит прогрессирование почечной недостаточности, существенно удлиняя время до наступления ее терминальной стадии. Эффект терапии иАПФ наиболее ярко проявлялся у больных с высоким уровнем протеинурии, а выраженность его определялась продолжительностью лечения.
Важным результатом исследования MICRO-HOPE стала показанная в нем возможность предотвращения нефропатии у больных СД 2-го типа на фоне длительного приема рамиприла [50]. Подобные результаты (предупреждение развития микроальбуминурии) получены в исследовании BENEDICT у пациентов с СД 2-го типа и АГ, принимавших трандолаприл или его комбинацию с верапамилом SR [52].
Таким образом, согласно современным представ-лениям все пациенты с ХБП, независимо от наличия или отсутствия у них АГ, должны получать лечение препаратами, блокирующими РААС (например, иАПФ). Достижение так называемых «целевых» значений АД у больных ХБП является одним из ключевых моментов нефропротективной стратегии. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и ВНОК уровень АД у больных с ХБП не должен превышать 130/80 мм рт. ст. [5]. У пациентов с протеинурией > 1 г/сут, согласно результатам исследований AIPRI [51] и MDRD [53], необходимо снижать АД до значений > 125/75 мм рт. ст.
Единого мнения о верхней границе уровня креатинина, не допускающей назначения иАПФ, не существует до настоящего времени. Указываются значения 265–300 мкмоль/л [54, 55], однако исследование, проведенное в нашей клинике, продемонстрировало эффек-тивность и безопасность применения иАПФ у больных с креатининемией ~ 400 мкмоль/л [56]. Сывороточный уровень калия, превышающий 5,5 ммоль/л, является противопоказанием для назначения препаратов этого класса [55].
Поскольку между степенью снижения почечной функции и скоростью элиминации большинства иАПФ существует тесная взаимосвязь, при снижении СКФ > 30 мл/мин (IV–V стадия ХБП по классифи-кации K/DOQI) необходимо уменьшение начальной дозы лекарственного препарата [54]. Возможно, более приемлемым является использование в данной си-туации иАПФ, имеющих двойной путь выведения. В частности, показано, что элиминация фозиноприла не замедляется у больных с почечной недостаточ-ностью [46]. Дозы иАПФ, рекомендованные к применению у пациентов с СКФ 10–30 мл/мин, указаны в таблице 4.

praktias4.png

Лечение иАПФ у больных с хронической почечной недостаточностью начинается с минимальных доз и проводится под строгим контролем состояния паци-ента, уровня АД, показателей биохимического анализа крови. Сывороточная концентрация креатинина и калия определяется перед назначением иАПФ и да-лее 1 раз в 7–10 дней до достижения поддерживающей дозы. Повышение креатинина сыворотки менее чем на  30% от исходного уровня чаще всего является преходящим и не требует коррекции дозы препарата. При увеличении концентрации креатинина на 30–50% от исходного уровня необходимо уменьшить дози-ровку иАПФ в 2 раза и оценить возможность влияния сопутствующих факторов (гиповолемия, атеросклеротическое поражение почечных артерий с развитием гемодинамически значимых стенозов). При стойком сохранении на фоне снижения дозы препарата повышенного уровня креатинина (в течение 1,5–2 мес) иАПФ следует отменить. Отмена препарата также необходима при остром увеличении концентрации креатинина более чем на 50% от начального уровня и повышении калия > 6 ммоль/л [54].
Коррекция гиперкалиемии осуществляется при помощи диеты (необходимо исключить из рациона цитрусовые, бобовые, бананы, сухофрукты, шоколад, кофе, кока-колу), введения петлевых диуретиков, 40% раствора глюкозы, 10% раствора хлорида кальция. При неэффективности указанных мероприятий показано проведение гемодиализа.
После стабилизации дозы иАПФ мониторинг биохимических показателей осуществляется в зависимости от степени тяжести почечной дисфункции: при значениях СКФ 60 мл/мин — 1 раз в 6–12 мес, при СКФ < 30 мл/мин — 1 раз в 1–3 мес [54].
У пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, следует помнить о возможности выведения некоторых иАПФ во время сеансов диализа. В связи с этим может потребоваться дополнительный прием каптоприла, эналаприла, периндоприла и лизиноприла после диализной процедуры.

Лекарственные взаимодействия иАПФ
При использовании иАПФ в составе комбинированной терапии необходимо учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарственными веществами. Известно, что антациды, содержащие гидроксид магния или алюминия, нарушают всасывание иАПФ. Выведение солей лития замедляется при лечении иАПФ (особенно на фоне терапии диуретиками), что может привести к развитию литиевой интоксикации.
По данным большинства исследований, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) за счет снижения синтеза простагландинов I2 (простациклина) и Е2 уменьшают почечный кровоток, снижают КФ, вызывают задержку натрия и воды, ослабляя вазодилатирующий и натрийуретический эффекты иАПФ. В результате уменьшается гипотензивное действие иАПФ [57], нивелируются их благоприятные эффекты у пациентов с ХСН. В связи с этим следует избегать назначения НПВП пациентам с ХСН, особенно при наличии у них симптомов задержки жидкости.
Вопрос о клинической значимости взаимодействия иАПФ с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты до настоящего времени окончательно не решен. Результаты исследований SOLVD, AIRE, TRACE, ISIS-4 и других свидетельствуют об ослаблении благоприятного влияния иАПФ в присутствии аспирина. В то же время данные позднее выполненных мета-анализов не подтвердили достоверного снижения эффектов иАПФ при одновременном приеме аспирина [58, 59]. Важно отметить, что антиагреганты с другими механизмами действия (клопидогрел, тиклопидин), а также варфарин не уменьшают эффективность лечения иАПФ.
Сочетанное применение иАПФ с тиазидными или петлевыми диуретиками является рациональной комбинацией, поскольку в этом случае последние потенцируют действие иАПФ, вызывая активацию РААС в ответ на увеличение экскреции натрия. В свою очередь, иАПФ снижают риск развития гипокалиемии и гиперурикемии, сопровождающих терапию тиазидными и петлевыми диуретиками. Одновременное с иАПФ применение препаратов калия и калийсберегающих диуретиков должно быть очень осторожным в связи с возможностью развития гиперкалиемии.
Комбинация иАПФ с БКК является весьма эф-фективной при лечении АГ. Во-первых, имеет место суммация гипотензивного эффекта препаратов. Во-вторых, комбинированное назначение препаратов этих классов позволяет уменьшить число побочных эффектов. Показано, что иАПФ ослабляют инициированную БКК дигидропиридиновой группы активацию РААС и симпатоадреналовой системы, уменьшают рефлекторную тахикардию. Отеки лодыжек, нередко встречающиеся при назначении дигид-ропиридинов, уменьшаются при добавлении к лечению иАПФ. В то же время назначение БКК позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам иАПФ [55].
Считается, что иАПФ способны потенцировать действие нитратов и предотвращать развитие привыкания к ним [55].
При лечении больных СД необходимо помнить о том, что иАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, последнее может привести к усилению сахароснижающего действия препаратов инсулина и производных сульфонилмочевины [55].
Одновременное с иАПФ назначение аллопуринола, цитостатиков и иммунодепрессантов может повысить риск развития лейкопении в результате усугубления миелотоксического влияния.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Терапия иАПФ, как правило, хорошо переносится пациентами. Самая частая причина отмены — упорный сухой кашель. Обычно он появляется в течение первого месяца лечения (но возможно его возникновение и на любом другом сроке), чаще отмечается у лиц женского пола и некурящих больных, усиливается ночью и в горизонтальном положении. Появление кашля связывают с блокадой нейтральной эндопептидазы — фермента, разрушающего брадикинин, который, собственно, и обусловливает его развитие. Возможные пути решения данной проблемы — замена применявшегося иАПФ на блокаторы рецепторов АІІ или фозиноприл (обладая наименьшим сродством к нейтральной эндопептидазе, он реже других препаратов этой группы вызывает кашель).
Во избежание нарушения функции почек (и развития сопряженной с ним гиперкалиемии) необходимо перед назначением иАПФ убедиться в отсутствии у больного гиповолемии, оценить необходимость применения диуретиков и периферических вазодилататоров (по возможности их следует отменить либо снизить дозу). С осторожностью следует назначать иАПФ пациентам с ХСН, пожилым больным с распространенным атеросклерозом (высок риск ише-мической нефропатии), при низком уровне САД (< 90 мм рт. ст.). Титрация дозы препарата осуществляется постепенно, под контролем состояния больного, уровня АД, значений креатинина и калия сыворотки крови (см. выше).
Развитие ангионевротического отека на фоне иАПФ чаще наблюдали у афроамериканцев. Однако следует помнить, что риск анафилактоидных реакций высок у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом с использованием полиакрилонит-рильных мембран. В этой ситуации возможна замена иАПФ на блокаторы рецепторов АII. Кроме того, препараты этой группы необходимо отменять перед проведением десенсибилизации пчелиным ядом.
Появление цитопении и агранулоцитоза во время лечения иАПФ наиболее часто отмечается у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, а также при одновременном использовании аллопуринола, цитостатиков, иммунодепрессантов. В этом случае необходима отмена препарата.
Абсолютными противопоказаниями к назначению иАПФ являются непереносимость препаратов данной группы, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия > 5,5 ммоль/л, период беременности (на любом сроке) и кормление грудью. Следует избегать назначения иАПФ у лиц женского пола репродуктивного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции.

Литература
1. Page I.H. Hypertension Mechanisms. N.Y., 1987.
2. Шейман Д.А. Патофизиология почки: Пер. с англ. 2-е изд., испр. — М., 1999.
3. Duchin K.L. et al. // Clin. Pharmacokinet. — 1988. — V. 14. — № 4. — Р. 241.
4. Cetnarowski-Cropp A.B. // DICP. — 1991. — V. 25. — № 5. — P. 499.
5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардио-логов. — М., 2008.
6. Neaton J.D. et al. // JAMA. — 1993. — V. 270. — Р. 713.
7. Savage S. et al. // Am. J. Cardiol. — 1998. — V. 82. — P. 9.
8. Wing L.M. et al. // N. Engl. J. Med. — 2003. — V. 348. — P. 583.
9. Tatti P. et al. // Diabetes Care. — 1998. — V. 21. — P. 597.
10. Yusuf S. et al. // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 342. — № 3. — P. 145.
11. Schmieder R.E. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 1998. — V. 13. — № 3. — P. 564.
12. Hansson L. et al. // Lancet. — 1999. — V. 353. — P. 611.
13. Barzilay J.I. et al. // Am. J. Hypertens. — 2004. — V. 17. — № 5. — Pt. 2. P. 1A.
14. Pfeffer M.A. // Herz. — 1993. — V. 18. — Suppl. 1. — P. 430.
15. AIRE Study Investigators. // Lancet. — 1993. — V. 342. — Р. 821.
16. Foy G. et al. // Am. J. Cardiol. — 1994. — V. 73. — Р. 1180.
17. TRACE Study Group. // N. Engl. J. Med. — 1995. — V. 333. — Р. 1670.
18. GISSI-3: Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'in-fartoMiocardico. // Lancet. — 1994. — V. 343. — Р. 1115.
19. ISIS-4. // Lancet. — 1995. — V. 345. — P. 669.
20. Ambrossioni E. et al. // N. Engl. J. Med. — 1995. — V. 332. — Р. 80.
21. The PREAMI Investigators. // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2000. — V. 14. — P. 671.
22. Borghi С. et al. // Am. J. Hypertens. — 1997. — V. 10. — № 10. — Pt. 2. P. 247.
23. Swedberg K. et al. // N. Engl. J. Med. — 1992. — V. 327. — № 10. — Р. 678.
24. Pedersen O.D. et al. // Circulation. — 1999. — V. 100. — Р. 376.
25. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Российские рекомендации. — М., 2007.
26. The EUROPA Investigators // Lancet. — 2003. — V. 362. — Р. 782.
27. Pitt B. et al. // Am. J. Cardiol. — 2001. — V. 87. — P. 1058.
28. The PEACE Trial Investigators // N. Engl. J. Med. — 2004. — V. 351. — P. 2058.
29. The SOLVD Investigators // N. Engl. J. Med. — 1991. — V. 325. — № 5. — Р. 293.
30. Cohn J. et al. // N. Engl. J. Med. — 1991. — V. 325. — № 5. — Р. 303.
31. The CONSENSUS Trial Study Group. // N. Engl. J. Med. 1987. — V. 316. — №23. — Р. 1429.
32. Pitt B. et al. // Lancet. — 2000. — V. 355. — № 9215. — Р. 1582.
33. Kleber F.X., Niemo..ller L. // Am. J. Cardiol. — 1993. — V. 71. — № 13. — Р. 1237.
34. The SOLVD Investigators. // N. Engl. J. Med. — 1992. — V. 327. — № 10. — Р. 685.
35. Erhardt L. et al. // Eur. Heart J. — 1995. — V. 16. — № 12. — Р. 1892.
36. Ильина А.В. и др. // Сердечн. недостат. — 2005. — Т. 6. — № 5. — С. 181.
37. Cleland J.G. et al. // Eur. Heart J. — 2006. — V. 27. — № 19. — Р. 2338.
38. Giles T.D. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1989. — V. 13. — № 6. — Р. 1240.
39. Pflugfelder P.W. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1993. — V. 22. — № 6. — Р. 1557.
40. Скворцов А.А. и др. // Тер. арх. — 2005. — Т. 77. — № 1. — С. 34.
41. Мареев В.Ю. и др. // Сердечн. недостат. — 2007. — Т. 8. — № 1. — С. 42.
42. Widimsky J. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1995. — V. 49. — № 1–2. — Р. 95.
43. PROGRESS Collaborative Group. // Lancet. — 2001. — V. 358. — P. 1033.
44. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечн. недостат. — 2009. — Т. 10. — № 2. — С. 64.
45. Shekelle P.G. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — V. 41. — № 9. — Р. 1529.
46. Greenbaum R. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — V. 49. — № 1. — Р. 23.
47. MarinR. et al. // J. Hypertens. — 2001. — V. 19. — № 10. — P. 1871.
48. Herlitz H. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — V. 16. — P. 2158.
49. The GISEN Group. // Lancet. — 1997. — V. 349. — P. 1857.
50. HOPE Study Investigators. // Lancet. — 2000. — V. 355. — P. 253.
51. Maschio G. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — V. 33. — Suppl. 1. — P. 16.
52. Ruggenenti P. et al. // N. Engl. J. Med. — 2004. — V. 351. — № 19. — P. 1941.
53. Peterson J.C. et al. // Ann. Intern. Med. — 1995. — V. 123. — P. 754.
54. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Российские рекомендации. М., 2008.
55. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М., 2005.
56. Сторожаков Г.И. и др. // Сердце. — 2006. — Т. 5. — № 5. — С. 253.
57. Мареев В.Ю. и др. // Сердечн. недостат. — 2005. — Т. 6. — № 33. — С. 204.
58. Teo K.K. et al. // Lancet. — 2002. — V. 360. — № 9339. — Р. 1037.
59. Harjai K.J. et al. // Int. J. Cardiol. — 2003. — V. 88. — № 2–3. — Р. 207.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Атмосфера. Новости кардиологии», 2010, № 1, с. 20–27.
Поделиться с друзьями: