Синдром Черджа — Стросс как необычная причина инсульта с геморрагической трансформацией у пациента без кардиоваскулярных факторов риска

Tiina Sairanen 1, Mari Kanerva 2, Leena Valanne 3, Jukka Lyytinen 1, Eero Pekkonen 2
Описание клинического случая
В середине января 2010 г. 49-летний мужчина с бронхиальной астмой и назальными полипами в анамнезе проснулся в половине первого ночи с ощущением отечности языка. После того как он встал, он ощутил парестезии в левой руке, затем развился парез левой части лица. По прибытию персонала скорой медицинской помощи, пациент сидел, его речь была смазана, сила в мышцах конечностей сохранена. Из-за того, что легкий гемипарез был связан с пробуждением, пациента не рассматривали как кандидата для проведения тромболизиса.
Пациент никогда не курил, в анамнезе не было указаний на кардиальные симптомы, гипертензию, гиперлипидемию, диабет или мигрень. Он находился в отличной физической форме, 2 дня назад проехал на лыжах 10 км по пересеченной местности. Более того, ранее он принимал участие в нескольких марафонах. При физикальном осмотре в отделении неотложной помощи у пациента отмечалась легкая пронация и некоторое замедление движений в левой руке при пробе на диадохокинез, а также остаточные явления пареза и парестезий лица (ниже глазной щели). На компьютерной томограмме (КТ) головы и обзорной рентгенограмме грудной клетки не было выявлено патологических изменений. Пациент был госпитализирован в неврологическое отделение с рабочим диагнозом «инфаркт в области ствола мозга», была назначена ацетилсалициловая кислота в нагрузочной дозе 250 мг с последующим переходом на дозу в 100 мг в день перорально.
На следующий день при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головы и МР-ангиографии в FLAIR-режиме был выявлен свежий малый инфаркт в зоне лучистого венца (рисунок, A), в DW-режиме (диффузно-взвешенном) в зоне патологического процесса отмечалась ограниченная диффузия, характерная для инфарцирования (рисунок, B), а также трехмиллиметровое гемосидериновое кольцо в области ограды (putamen) с правой стороны (рисунок, C). МР-ангиограмма внутричерепных сосудов и сосудов шеи без особенностей. На 4-й день левосторонний гемипарез эволюционировал в сенсорно-моторную гемиплегию. На КТ головы выявлено распространенное правостороннее внутримозговое кровоизлияние в области базальных ядер, распространяющееся в лучистый венец (рисунок, D). Применяли вспомогательные методы исследования, в частности транскраниальную допплерографию, на которой были выявлены микроэмболы с правой стороны, признаки которых усиливались при проведении приема Вальсальвы. Соответственно, при трансторакальной эхокардиографии был заподозрен дефект межпредсердной перегородки (ДМП) с шунтированием крови. У пациента отмечалась мутация гена гетерозиготного фактора свертывания 5 R506Q, то есть резистентность к активированному протеину С (АПС).

sindromcherdzhstross1.png

При поступлении в крови был выявлен невысокий лейкоцитоз (9,2 х 109/л), а показатель С-реактивного белка (СРБ) составлял 7 мг/л. На КТ головы отмечали признаки асимптомного пансинуита с вовлечением лобной, решетчатой и левой основной пазух, ввиду чего пациент получал амоксициллин перорально. За первые 10 дней показатель СРБ повысился до 185 мг/л, а количество лейкоцитов — до 20,7 х 109/л. На рентгенографии грудной клетки не выявили патологических изменений. Была произведена пункция верхнечелюстной пазухи, из взятых образцов гноя получена культура бактерий, представленная коли-формами и нормальной локальной флорой, чувствительная к назначенным антибиотикам. Эмпирическая терапия была модифицирована, препарат заменен на цефуроксим и метронидазол, а затем на комбинацию пиперациллин/тазобактам; после этого позитивных изменений показателей воспаления не выявляли. У пациента отмечалась высокая температура (до 38,8 °C) и интенсивная мышечная боль, но результаты посева крови были отрицательны. Затем была проведена КТ всего тела с контрастированием, на котором выявлены распространенные двусторонние нодулярные инфильтраты в области грудной клетки и во всех долях легких, а также реактивные лимфатические узлы в области верхнего средостения. Проведение бронхоальвеолярного лаважа не представлялось возможным ввиду геморрагического инфаркта мозга.
Была проведена консультация инфекциониста, выполнены дополнительные анализы, которые показали значительную эозинофилию — 4,89–9,8 х 109/л (30–42%), повышенный титр антинейтрофильных цитоплазматических антител (P-ANCA) — 200 при референтном значении < 20, повышенный показатель антител к миелопероксидазе в крови (63,4 ЕД/мл при референтном значении < 6) и несколько повышенное содержание антител к протеиназе 3 в сыворотке крови (9,9 ЕД/мл при норме < 4), сниженный показатель IgA (0,74 г/л; референтное значение 0,88–4,84), нормальный IgG, но повышенный IgG4 (4,45 г/л при норме 0,08–1,4) (таблица). Пациент не бывал в тропических странах. При анализе кала не было выявлено паразитов, в частности амеб и Strongyloides; в сыворотке крови также не было выявлено антител к Trypanosoma, Toxocara, Echinococcus, Fasciola, Schistosoma, Filaria, Strongyloides и Toxoplasma. Кроме того, были проведены серологические тесты с целью диагностики ВИЧ, CMV, EBV, HSV-1/2, HAV, HBV, HCV (вирус иммунодефицита человека, герпесвирусы и возбудители вирусных гепатитов А, В и С) — все отрицательные. Антифосфолипидные антитела не выявлены. При HLA-типировании выявлен аллель B*35 (гетерозиготная мутация).

sindromcherdzhstross2.png

При морфологическом исследовании аспиратов костного мозга отмечена выраженная эозинофилия; хромосомный анализ без особенностей. Анализ на предмет наличия M. tuberculosis негативный.
Сочетание астмы, синусита, назальных полипов и эозинофилии при позитивных показателях антинуклеарных и антинейтрофильных антител вызвало подозрение на предмет наличия синдрома Черджа — Стросс; было принято решение назначить 3-дневную пульс-терапию метилпреднизолоном (1 г/день). Через 3 дня и месяц после начала терапии эозинофилы и ANCA-антитела не выявлены. Бета-лактамные антибиотики были заменены на клиндамицин и ципрофлоксацин. На момент установления диагноза не было отмечено кожных, суставных, кардиальныхпроявлений или признаков периферической невропатии; данные МР-ангиографии сосудов головы были непримечательны в плане диагностики васкулита центральной нервной системы (ЦНС) как причины геморрагического инсульта. С целью верификации диагноза не подвергался исследованию ликвор и не проводилась биопсия мозга, так как существовала ургентная необходимость начать иммуномодулирующую терапию ввиду подозрения на наличие синдрома Черджа — Стросс с очень высокой эозинофилией. При биопсии слизистой оболочки носа васкулит не был подтвержден. Биопсию почки не проводили; однако на КТ отмечались шипоподобные (wedge-like) патологические изменения, характерные для инфаркта почки. Кроме того, в анализе мочи отмечалась легкая микроскопическая гематурия и протеинурия (834 мг/л). Показатель аланинаминотрансферазы на некоторое время повысился до 509 ЕД/л.
После 3-дневной парентеральной терапии кортикостероидами в высоких дозах пациент 2 нед принимал циклофосфамид и преднизолон перорально, до того момента, когда у него развилась пролонгированная нейтропения и лихорадка. За это время у него также развилась кишечная непроходимость, которую лечили консервативно. Затем была проведена колоноскопия и выявлен тубулярный полип прямой кишки; ишемия или воспалительные изменения не отмечены. В это время в качестве вспомогательной иммуномодулирующей терапии был назначен иммуноглобулин (0,4 г/кг внутривенно), который вводили каждые 3 нед в комбинации с пероральными кортикостероидами.
К сожалению, через 3 мес после начала иммуносупрессивной терапии, на фоне лечения кортикостероидами (преднизолон 20 + 10 мг) и азатиоприном (100 мг), у пациента внезапно развился перитонит. При лапароскопии была выявлена перфорация подвздошной кишки, однако гистологические изменения, характерные для васкулита, не отмечены. Была проведена электронейромиография, результаты которой указывали на васкулитоподобные нейропатические изменения, но несмотря на это, данные биопсии в области m. vastus lateralis были непримечательны, без признаков некротизирующего васкулита.
По причине наличия левосторонней сенсорно-моторной гемиплегии и психологических симптомов, пациенту была показана физио- и эрготерапия и нейропсихологическая реабилитация, которая активно проводилась после развития упомянутых осложнений. Практически 7 мес после описанных событий пациент проходил реабилитацию в специализированном нейрореабилитационном учреждении.

Обсуждение
В этой публикации сообщается о случае геморрагического инфаркта мозга у мужчины среднего возраста, у которого не отмечалось типичных факторов риска. При интенсивном обследовании было выявлено несколько, хоть и редких, но возможных предрасполагающих факторов. У пациента отмечали ДМП и мутантный гетерозиготный фактор свертывания 5 R506Q, то есть резистентность к АПС, которая вполне могла быть единственной причиной инфаркта. В то же время сочетание высокого эозинофильного лейкоцитоза с лихорадкой, мышечной болью, резистентным к лечению синуситом и легочными инфильтратами указывало на васкулит мелких сосудов, что подтверждалось позитивными тестами на наличие P-ANCA. Диагноз не мог быть подтвержден посредством биопсии слизистой оболочки носа, кишечника или подкожной клетчатки во время проведения иммуносупрессивной терапии. Воспалительное заболевание пациента дало быстрый ответ на лечение, однако затем ему все же требовалась 7-месячная нейрореабилитация.
В последние 10 лет все больше подчеркивается значение открытого овального окна (PFO) в развитии ишемического инсульта. В недавнем метаанализе сообщалось, что PFO имеет сильную связь с инсультом у пациентов в возрасте моложе 60 лет, и в особенности это касается подгруппы пациентов с «криптогенным» инсультом. Предполагалось, что ряд факторов повышают риск развития первого или повторного инсульта у пациентов с PFO. Они включают: более молодой возраст, сочетание PFO с предсердной септальной аневризмой, наличие шунтирования справа налево в покое, размер PFO и связь с тромбофилическими состояниями. Данный пациент имел 3 из 5 упомянутых факторов. Наиболее часто отмечающиеся наследственные гиперкоагуляционные состояния включают резистентность к АПС из-за мутации фактора 5 (Leiden), протромбина 20210А, дефицит протеина С, S и AT III. Гиперкоагуляционные состояния обычно клинически проявляются венозными тромбозами, реже — артериальными, и в частности ишемическим инсультом. Парадоксальная артериальная эмболия церебральных артерий может развиться из-за тромбов, образовавшихся в глубоких венах ног и тазовых венах у пациентов с ДМП или PFO. Часто считают, что наследуемая тромбофилия у пациентов с инсультом скорее является совпадением, а не причинным фактором. Исследования, которые проводились у данного пациента, не включали тесты на предмет наличия тромбоза глубоких или тазовых вен, ввиду чего этиологическая роль мутации фактора 5 и ДМП осталась неуточненной. Кроме того, развитие первично маленького инфаркта мозга в состоянии покоя — нетипичная ситуация для кардиоэмболии. Весьма вероятно, что большое количество эозинофилов также способствовало развитию тромбофилии у этого пациента.
Васкулиты мелких сосудов включают гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, синдром Черджа — Стросс, пурпуру Шенлейна — Геноха, кожный лейкоцитокластический васкулит и эссенциальный криоглобулинемический васкулит. Первые три характеризуются наличием циркулирующих ANCA-аутоантител. Считается, что эти антитела имеют патогенетическое значение, так как in vivo они оказывают влияние на функции нейтрофилов. Предполагается, что у пациентов с некротизирующим васкулитом индуцированное ANCA высвобождение токсических радикалов кислорода и «вредных» ферментов нейтрофилов медиирует сосудистое воспаление. Кроме того, аллель HLA-B*35, который был выявлен у данного пациента, был ассоциирован с эндотелиальной дисфункцией, усилением апоптоза мононуклеаров и быстрым прогрессированием заболевания при ВИЧ-инфекции, что вероятно могло играть свою роль в воспалительном каскаде.
Синдром Черджа — Стросс является наиболее часто отмечающимся ANCA-васкулитом. Последний обычно проявляется в зрелом возрасте, как в нашем случае. При первичном системном васкулите повреждаются стенки сосудов, что приводит либо к обструкции, либо к стенозу или дилатации, и следовательно, вызывает геморрагические или ишемические последствия. Кроме васкулита, при синдроме Черджа — Стросс может отмечаться гранулематозное воспаление. Желательно, чтобы диагноз васкулита мелких сосудов основывался не только на клинических данных, но и на данных гистопатологического исследования вовлеченного органа. В данном случае, сочетание астмы, синусита, назальных полипов в анамнезе, эозинофилии и патологических изменений со стороны легких наряду с выявлением антинуклеарных и антинейтрофильных антител послужило «заменой» биопсии вовлеченного органа. Кроме того, данные электронейромиографии, визуализации почек и исследования осадка мочи были подозрительны на предмет васкулита. Ранее сообщалось о церебральных инфарктах как о проявлениях или осложнениях синдрома Черджа — Стросс у 3 пациентов. Также сообщалось о случае внутримозгового кровоизлияния как редкого следствия обсуждаемого синдрома и о развитии множественных церебральных инфарктов вследствие кардиальной эмболии у женщины пожилого возраста с гиперэозинофилией и предполагаемым вовлечением в процесс сердца.
Стандартной терапией для индукции ремиссии при системных ANCA-васкулитах является комбинация циклофосфамида и глюкокортикоидов. Такую терапию получал и данный пациент, в частности при наличии тяжелых проявлений заболевания со стороны ЦНС и системных органных поражений (включая легочные инфильтраты). Диагностическое предположение о синдроме Черджа — Стросс также поддерживает тот факт, что отмечался ответ в виде изменения показателя эозинофилов и аутоантител в крови на фоне иммуносупрессивной терапии. Перфорация подвздошной кишки могла быть ятрогенным осложнением, однако из-за отсутствия каких-либо других факторов риска предполагалось, что причиной является васкулит сосудов кишечника, несмотря на нормальные результаты биопсии кишечника во время лечения.

Статья впервые опубликована в журнале Case Reports in Neurology, 2011; 3: 32–38.

Перевод подготовил К. Кремец.


Наша справка
Синдром Черджа — Стросс (другой вариант транскрипции — «синдром Черга — Страус», от англ. «Churg — Strauss syndrome»), также известный как «аллергический гранулематоз», представляет собой аутоиммунный васкулит средних и мелких сосудов, который в результате приводит к некрозу. Этот синдром по своей сущности близок к гранулематозу Вегенера и микроскопическому полиангииту, при которых выявляются антитела к нейтрофилам (ANCA-антитела). Заболевание было впервые описано в 1951 г. врачами из клиники Mount Sinai (Нью-Йорк, США) — Jacob Churg и Lotte Strauss [1].
При этом патологическом состоянии преимущественно поражаются сосуды легких, что клинически проявляется тяжелыми формами астмы (рис. 1); затем, по частоте поражения следуют сосуды органов системы пищеварения и периферические нервы, сердце, кожа и почки (рис. 2) [2].

sindromcherdzhstross3.png

Синдром Черджа — Стросс отмечается достаточно редко: заболеваемость в США составляет 1–3 случая на 100 тыс. населения в год, а в мире — примерно 2,5 на 100 тыс. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины [2].
По своей патологической сути синдром является аутоиммунным гранулематозным васкулитом мелких и средних сосудов. Причина его неизвестна. В крови выявляется повышение IgG и IgE, ревматоидный фактор и ANCA-антитела. Возможным генетическим фактором риска является наличие аллеля HLA-DRB4.
Американским обществом ревматологов были предложены диагностические критерии синдрома Черджа — Стросс [3]. Они представляют собой 6 признаков, наличие 4 из которых с 85% чувствительностью и 99,7% специфичностью свидетельствует в пользу диагноза, а именно:
• астма (экспираторные, свистящие хрипы);
• эозинофилия в периферической крови, превышающая 10%;
• синусит;
• легочные инфильтраты (могут быть преходящими);
• гистологическая картина васкулита с экстравазацией эозинофилов;
• моно- или полиневрит.
Французскими исследователями была предложена шкала оценки риска летального исхода при синдроме Черджа — Стросс [4]. Она называется «шкала пяти факторов» (FFS — «five-factor score») и включает следующие показатели:
• нарушение почечной функции (креатинин > 140 мкмоль/л);
• протеинурия > 1 г за 24 ч;
• кровоизлияния в органы пищеварительного тракта, инфаркт или панкреатит;
• вовлечение ЦНС;
• кардиомиопатия.
При наличии 1 из этих 5 факторов заболевания расценивается как тяжелое и сопровождается 26% летальностью. При наличии 2 или более факторов летальность составляет 46% или более, а заболевание расценивается как очень тяжелое. Если все 5 отсутствуют — летальность составляет 11,9%.
Лечат заболевание глюкокортикоидами (преднизолон) и иммуносупрессивными препаратами (азатиоприн и циклофосфамид). На фоне такой терапии может развиться ремиссия, однако заболевание является хроническим и пожизненным. Согласно данным систематического обзора 2007 г., пациентам с синдромом Черджа — Стросс следует назначать стероиды в высокой дозе, а тем, у которых балл по FFS > 1, следует проводить пульс-терапию циклофосфамидом (причем 12 циклов более эффективны относительно профилактики рецидивов, чем 6 циклов). Поддерживать ремиссию можно менее токсичными препаратами, такими как азатиоприн и метотрексат.
От этого заболевания страдал музыкант Ben Watt, который написал мемуары об истории своей болезни («Пациент») [5]. В 2007 г. синдром был диагностирован у президента Нигерии Umaru Musa Yar'Adua (2007–2010), который умер в собственном офисе от осложнений [5].

Литература
1. Churg J., Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritisnodosa // Am. J. Pathol. — Mar–Apr 1951; 27 (2): 277–301.
2. Farid-Moayer M., Lowe ST. Churg-Strauss Syndrome. eMedicineRheumatology.
3. Masi A.T., Hunder G.G., Lie J.T. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis) // Arthritis Rheum. — Aug 1990; 33 (8): 1094–1100.
4. Guillevin L., Lhote F., Gayraud M., Cohen P. et al. Prognostic factors in polyarteritisnodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients // Medicine (Baltimore). — Jan 1996; 75 (1): 17–28.
5. Churg-Strauss syndrome. In Wikipedia — free encyclopedia (http://en.wikipedia.org/wiki/Churg–Strauss_syndrome).

Подготовил К. Кремец.

Departments of Neurology 1 and Infectious Diseases 2, Helsinki University Central Hospital, and Helsinki Medical Imaging Center 3, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland.
Поделиться с друзьями: