Разделы: Обзор |

Легочная артериальная гипертензия: современный взгляд на проблему

Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов, Р.Ш. Житкова, М.К. Пола, А.А. Фаерман, М.В. Грушина, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького
Патоморфологическую картину легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) неустановленного генеза впервые описал немецкий врач Е. von Romberg в 1891 г. Спустя 10 лет аргентинский врач Abel Ayerza сообщил о случае склероза легочных артерий, сопровождавшегося цианозом, одышкой, полицитемией. Два его ученика — F. Arrillanga и P.  Escudero — впоследствии назвали этот синдром болезнью Аэрза (Ayerza) [1].
Критерием диагностики ЛАГ является повышение давления в легочной артерии (ЛА) > 25 мм рт. ст. в покое и 30 мм рт. ст. при нагрузке. У здоровых лиц этот показатель варьирует в пределах от 9 до 16 мм рт. ст. [12].
Для установления диагноза «легочная гипертензия» (ЛГ) ключевыми являются только те методы обследования, которые позволяют определить давление в ЛА. Предварительно диагностировать ЛГ можно с помощью такого неинвазивного метода, как допплерэхокардиография, но наиболее точным методом и золотым стандартом диагностики ЛГ является инвазивное измерение давления в правых отделах сердца посредством их катетеризации [8, 9]. Так, в соответствии с консенсусом экспертов Американского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца (2009) диагноз ЛГ правомерен, если при инвазивном измерении среднее давление в ЛА выше 25 мм рт. ст. в покое при давлении заклинивания в легочных капиллярах ≤ 15 мм рт. ст., и легочном сосудистом сопротивлении (ЛСС) > 3 ед. Вуда (> 240 дин х с х см-5).
ЛГ подразделяют на первичную и вторичную, развивающуюся как осложнение основного заболевания (врожденные пороки сердца, коллагенозы, наличие тромба в ЛА, длительное повышение давления в левом предсердии, гипоксемия, хронические обструктивные заболевания легких и др.) [10, 15].
Первичная (идиопатическая) ЛГ (ПЛГ) — редкое заболевание лиц преимущественно молодого возраста, сопровождающееся повреждением эндотелия легочных сосудов и высокой летальностью [2].
Этиология ПЛГ остается невыясненной. В настоящее время обсуждается роль генетической предрасположенности, вирусной инфекции, аутоиммунных процессов, гормонального дисбаланса, нарушений коагуляции, приема некоторых анорексигенных препаратов (например фенфлюрамина). О роли генетических факторов в развитии ПЛГ свидетельствуют случаи развития заболевания среди прямых родственников. Развитие семейных форм ЛГ связывают с мутациями рецепторов к протеинам семейства факторов роста TGF-b. Более половины семейных форм ЛГ и до 20% спорадических случаев развиваются вследствие редкой мутации гена, кодирующего рецепторы морфогенетического протеина костного мозга — BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2), для которой характерно аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью. Это биологически активное вещество является мощным регулятором и индуктором роста гладкомышечных клеток сосудистой стенки и апоптоза. Известна мутация гена ALK1, которая связана с наследственной геморрагической телеангиэктазией, которая представляет собой более редкий врожденный вариант ЛГ [2, 10].
Распространенность ЛАГ, по данным аутопсий, колеблется от 1 до 300 случаев на 1 млн вскрытий [9]. Частота прижизненной диагностики в США и странах Западной Европы составляет 1–2 случая на 1 млн взрослого населения в год [7, 8]. Частота вторичной ЛАГ согласно данным французского регистра составила: ЛАГ, ассоциированная с приемом анорексигенов — 9,5%, коллагенозами — 15,3%, врожденными пороками сердца — 11,3%, портальной гипертензией — 10,4% и ВИЧ-инфекцией — 6,2% [4]. Подчеркивается, что среди больных с ВИЧ-инфекцией распространенность ЛАГ в 6–12 раз выше, чем в общей популяции. По разным оценкам, ЛАГ выявляется у 20–27% пациентов с синдромом ночного апноэ, у 10–15% больных, страдающих системной склеродермией, у 5–10% лиц с врожденными пороками сердца и у 2–8% пациентов с циррозом печени [5]. В 6–8% случаев первичная ЛАГ носит генетический или семейный характер [6].

Классификация, патогенез, морфология
Степень тяжести ЛАГ определяется уровнем давления в ЛА, в зависимости от которого ее классифицируют на: умеренную (25–45 мм рт. ст.); среднюю (46–65 мм рт. ст.) и тяжелую (> 65 мм рт. ст.) [1].
Другим способом классификации тяжести ЛАГ является оценка ЛСС, определяемого в единицах Вуда (1 ед. Вуда = 80 дин х с х см-5) по формуле:

ЛСС = (ДЛА сред. – ДЗЛА) / СВ,

где ДЛА сред. — среднее давление в ЛА, ДЗЛА — давление заклинивания в ЛА, CВ — сердечный выброс. В соответствии с этой номенклатурой выделяют три степени тяжести ЛАГ: легкую (ЛСС = 2–5 ед.), умеренную (ЛСС = 5–10 ед.) и тяжелую (ЛСС > 10 ед.) [2].
В основе патогенеза заболевания лежат три основных процесса:
• тромбоз in situ, развивающийся в результате нарушения функции эндотелия. В эндотелии сосудов легких нарушается соотношение метаболитов простациклина и тромбоксана в сторону усиления активности тромбоксана. Снижается синтез эндотелием вазодилататора — оксида азота (NO), при этом значительно увеличивается продукция эндотелиальными клетками вазоконстриктора — эндотелина;
• гипертрофия гладкомышечных клеток с вторичной хронической вазоконстрикцией;
• пролиферативная реакция интимы и адвентиции сосудов.
Основные патогенетические механизмы формирования ЛГ представлены на рисунке 1. В процессе формирования ЛГ в различной степени на разных стадиях болезни принимают участие системы регуляции кровообращения, вазоактивные субстанции, факторы роста, медиаторы воспаления, тромбоцитарные факторы, компоненты свертывающей системы крови.

legochnajaarterialnajagiperte1.png

Выделяют несколько форм ПЛГ [7, 14]: сетчатая (плексогенная) легочная артериопатия (plexogenic pulmoary arteriopathy), рецидивирующая тромбоэмболия легочных сосудов, легочная веноокклюзионная болезнь. Для плексогенной артериопатии характерны гипертрофия медии, концентрический пластинчатый фиброз интимы и плексиформные структуры (выросты эндотелия в просвет сосуда). К тромбоэмболическому типу ПЛГ относят случаи, при которых в легочных артериолах при микроскопии выявляют артериальные тромбы различной давности. При этом тромбы могут иметь эмболическую природу или образовываться in situ. Веноокклюзионная легочная болезнь характеризуется обструктивным повреждением легочных вен и венул. Клиническая картина трех типов ПЛГ настолько схожа, что разграничить их можно только при гистологическом исследовании легочной ткани, полученной при биопсии или аутопсии [16].
Первая официальная классификация ЛГ предложена экспертами Всемирной организации здравоохранения на Международной конференции по проблеме легочной артериальной гипертензии в 1998 г. в г. Эвиан, Франция. Согласно данной диагностической классификации выделяют пять типов ЛГ:
• ЛАГ;
• ЛГ венозная;
• ЛГ в сочетании с заболеваниями респираторной системы и/или гипоксемией;
• ЛГ вследствие хронического тромбоза и/или тромбоэмболии ЛА;
• ЛГ вследствие непосредственного нарушения легочного кровотока.
Особое внимание на конференции было уделено двум формам — спорадической и семейной, объединенными в тот период в ПЛГ.
В 2003 г. на III Всемирном симпозиуме по легочной артериальной гипертензии в Венеции (Италия) была принята пересмотренная версия этой классификации. Важным моментом явилась замена термина «первичная легочная гипертензия» на «идиопатическая» ЛАГ и выделение семейной ЛАГ в отдельную категорию. Несмотря на некоторые противоречия, венецианская клиническая классификация ЛГ в 2004 г. получила признание экспертов Европейского общества кардиологов. В 2008 г. на IV Всемирном симпозиуме по легочной артериальной гипертензии (Дана Поинт, Калифорния, США) принята обновленная клиническая классификация ЛГ, согласно которой клинические состояния с наличием ЛГ разделяют на шесть групп с различными патологическими, патофизиологическими, прогностическими и терапевтическими особенностями.
Обновленная клиническая классификация легочной гипертензии (Dana point, 2008)
1. Легочная артериальная гипертензия
1.1. Идиопатическая
1.2. Наследственная:
• связанная с мутацией гена, кодирующего BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2);
• связанная с мутацией гена, кодирующего ALK1, endoglin (activin receptor-like kinase 1-gene; с врожденной геморрагической телеангиэктазией или без нее);
• неизвестной этиологии.
1.3. Связанная с применением лекарственных препаратов или отравлением токсинами
1.4. Ассоциированная с:
• заболеваниями соединительной ткани;
• ВИЧ-инфекцией;
• портальной гипертензией;
• врожденными пороками сердца;
• шистосомозом;
• хронической гемолитической анемией.
1.5. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных
1.6. Легочная веноокклюзионная и/или гемангиоматоз легочных каппиляров
2. Легочная гипертензия, обусловленная патологией левых отделов сердца
2.1. Систолическая дисфункция
2.2. Диастолическая дисфункция
2.3. Заболевания клапанов
3. Легочная гипертензия, обусловленная заболеваниями легких и/или гипоксией
3.1. Хронические обструктивные заболевания легких
3.2. Интерстициальные заболевания легких
3.3. Другие заболевания легких со смешанными обструктивно-рестриктивными нарушениями
3.4. Нарушения дыхания во время сна
3.5. Нарушение альвеолярной вентиляции
3.6. Постоянное пребывание в высокогорье
3.7. Пороки развития легких
4. Хроническая посттромбоэмболическая легочная гипертензия
5. Легочная гипертензия с неизвестными и/или многофакторными механизмами
5.1. Гематологические заболевания: миелопролиферативные заболевания, состояние после спленэктомии
5.2. Системные заболевания, саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулиты
5.3. Метаболические нарушения: гликогенозы, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы
5.4. Другие причины: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа
6. Врожденные пороки сердца с шунтированием (слева направо), ассоциированные с легочной гипертензией
6.1. Синдром Эйзенменгера. Включает все шунты, связанные с большими дефектами, приводящие к повышению легочного сосудистого сопротивления до выраженной степени и является результатом обратного (справа налево) или двунаправленного сброса крови
6.2. Легочная артериальная гипертензия, связанная с шунтами слева направо. У пациентов с умеренным и выраженными дефектами степень повышения сопротивления легочных сосудов незначительная или умеренная, шунтирование слева направо остается значительным, цианоз отсутствует
6.3. Легочная артериальная гипертензия с небольшими (по сравнению со взрослыми пациентами) дефектами. В случае малых дефектов (обычно желудочковые септальные дефекты < 1 см и предсердные септальные дефекты < 2 см при эхокардиографии) клиническая картина очень похожа на таковую при идиопатической легочной артериальной гипертензии
6.4. Легочная артериальная гипертензия после корригирующих кардиохирургических вмешательств. В этих случаях врожденные пороки сердца были скорригированы, но легочная артериальная гипертензия возникает сразу же после вмешательства либо через несколько месяцев или лет после операции при отсутствии значительных послеоперационных остаточных врожденных пороков или дефектов, являющихся причиной персистенции симптомов после проведенной операции.
Функциональная классификация легочной артериальной гипертензии по NYHA у пациентов с заболеваниями сердца была предложена на Всемирном конгрессе по первичной легочной гипертензии в 1998 г. (Эвиан, Франция) [3, 12]. Согласно этой классификации различают:
I класс — легочная артериальная гипертензия без ограничения физической активности и одышки.
II класс — легочная артериальная гипертензия с наличием некоторого ограничения физической активности. Больные ощущают себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая нагрузка вызывает неадекватную одышку или утомляемость, боль в грудной клетке либо предсинкопальное состояние.
III класс — легочная артериальная гипертензия с наличием выраженного ограничения физической активности. Больные ощущают себя комфортно в состоянии покоя. Обычная физическая нагрузка вызывает неадекватную одышку или утомляемость, боль в грудной клетке либо предсинкопальное состояние.
IV класс — легочная артериальная гипертензия с невозможностью выполнять любую физическую нагрузку без возникновения жалоб. У больных отмечают симптомы правожелудочковой недостаточности. Одышка, утомляемость или их сочетание присутствуют даже в покое. Усиление дискомфорта наблюдается при любой физической нагрузке.

Клинические проявления и методы диагностики ЛАГ
Наиболее частым симптомом ЛАГ является прогрессирующая экспираторная одышка. В зависимости от стадии заболевания и степени компенсации правого желудочка могут быть такие симптомы, как предобморочные состояния, боль в грудной клетке, утомляемость, сердцебиение, кашель, кровохарканье [5]. При развитии правожелудочковой сердечной недостаточности появляются шум трикуспидальной регургитации, повышенное давление в яремных венах, гепатомегалия, периферические отеки и асцит [8].
При подозрении на ЛАГ пациентам выполняют электрокардиографию в покое (выявление признаков гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца), обзорную рентгенографию органов грудной полости (выявление дилатации ствола ЛА и оценка размеров правых отделов сердца), трансторакальную эхокардиографию (оценивают размеры полостей, по градиенту транстрикуспидальной регургитации рассчитывают давление в ЛА, выявляют дилатацию нижней полой вены, а также степень выраженности трикуспидальной и пульмональной регургитации, наличие перикардиального выпота, исключают наличие врожденных и приобретенных пороков сердца как причины ЛАГ), тест с 6-минутной ходьбой, изучают вентиляционную перфузию легких, при необходимости выполняют компьютерную томографию, изучают газовый состав крови, определяют показатели функции внешнего дыхания, выполняют катетеризацию правых отделов сердца для измерения давления в правом предсердии, а также селективную ангиографию сосудов легких [3, 13]. Исследование крови включает определение количества тромбоцитов, клинический и биохимический анализы крови, обследование на ВИЧ-инфекцию [4].
Простым, весьма важным и чувствительным тестом объективизации функциональных способностей и ежедневной активности пациентов, является тест с 6-минутной ходьбой, цель которого — определение функционального класса ЛАГ, а его повторение в динамике позволяет оценивать эффективность лечения [7]. Объективизация функционального класса по данным теста с 6-минутной ходьбой и максимального потребления кислорода приведена в таблице.

legochnajaarterialnajagiperte2.png

В последние годы для оценки потери эффективного функционирующего сосудистого компонента при ЛАГ изучают диффузионную способность легких. Благодаря использованию методики одиночного вдоха на аппаратах Elite (Medical Graphics Corporation, США) и Master Lab Pro (Jaeger, Германия) это стало возможным в условиях УНЛК «Университетская клиника» при Донецком национальном медицинском университете имени М. Горького.
Лечение направлено на три патогенетических механизма: тромбоз, вазоконстрикцию и пролиферацию. Алгоритм лечения ЛАГ представлен на рисунках 2 и 3.

legochnajaarterialnajagiperte3.png

legochnajaarterialnajagiperte4.png

Немедикаментозные мероприятия включают снижение физической активности, профилактику легочных инфекционных осложнений, контрацепцию для женщин репродуктивного возраста, поскольку беременность и роды сопровождаются 30–50% смертностью [13].
Медикаментозная терапия включает следующие группы лекарственных средств:
• вазодилататоры: антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (убедительных данных об эффективности не получено), нитраты;
• простагландины: простациклин (внутривенно); эпопростенол (внутривенно); илопрост (аэрозоль); илопрост (внутривенно); берапрост (перорально);
• ингаляции оксида азота (эффективность значительно ниже, чем у илопроста);
• индукция алкалоза путем гипервентиляции или введения бикарбоната;
• антикоагулянты (варфарин);
• плазмозаменители (на основе сорбитола и натрия лактата: сорбилакт, реосорбилакт);
• антагонисты рецепторов эндотелина:
– босентан (блокатор рецепторов эндотелина-1 типа А и В);
– ситаксентан;
– амбрисентан;
• вазоактивный интестинальный пептид;
• селективный ингибитор обратного захвата серотонина — флуоксетин;
• диуретики;
• сердечные гликозиды;
• кислород;
• липосомальные формы фосфолипидов (липофлавон-кардио, липин);
• системная энзимотерапия.
Ввиду крайней сложности лечения ЛАГ важно остановиться подробней на основных лечебных направлениях.
Изначально всем больным рекомендуется провести пробу на обратимость ЛГ с вазодилататорами короткого действия — аденозином, простациклином, NO (рис. 4). Рекомендованные препараты и дозы для тестирования вазореактивности:
• вдыхание оксида азота — 10–20 порций в минуту в течение 10 мин;
• внутривенное введение эпопростенола с повышением дозы от 2 до 6–10 нг/кг/мин и добавлением по 2 нг/кг/мин каждые 10 мин (следует учитывать, что препарат может вызывать головную боль, беспокойство, тошноту);
• внутривенное введение аденозина 20 нг/кг/мин, с добавлением по 20 нг/кг/мин каждые 2 мин до максимума в 200 нг/кг/мин.

legochnajaarterialnajagiperte5.png

Блокаторы кальциевых каналов показаны для лечения пациентов с ЛАГ с положительным вазореактивным тестом, но с осторожным и постепенным подбором оптимальной переносимой дозы (до 120–240 мг/сут для продленного нифедипина и 240–720 мг/сут для дилтиазема) [9]. При наличии стабильного I–II функционального класса антагонисты кальция применяют в виде монотерапии. Применение этих препаратов позволяет снизить давление в ЛА на 6–10 мм рт. ст. [2]. Другие недигидропиридиновые производные (например верапамил) для лечения ЛАГ не применяются, поскольку оказывают выраженное отрицательное инотропное действие [10]. Терапию следует подбирать тщательно, в зависимости от артериального давления, насыщения крови кислородом и переносимости препаратов в высоких дозах. При значении кардиального индекса ≤ 2,1 л/мин/м2 и/или давления в правом предсердии > 10 мм рт. ст., и сатурации кислорода в венозной крови < 63% назначение антагонистов кальция нецелесообразно [8]. Эти препараты не следует назначать также при отрицательном вазореактивном тесте [2].
Варфарин применяют для профилактики тромбоза в системе ЛА. Доза варфарина у пациентов с идиопатической ЛАГ должна быть подобрана таким образом, чтобы достичь значения показателя МНО (Международное нормализованное отношение) от 2,0 до 3,0. Прием варфарина ассоциирован с удвоением 3-летней выживаемости при идиопатической ЛАГ [14].
Диуретики уменьшают преднагрузку на правый желудочек. Непосредственного влияния на ЛАГ не оказывают. Применяются при декомпенсированной правожелудочковой недостаточности, отеках и асците. У 49–70% пациентов адекватная терапия диуретиками позволяет уменьшить симптомы сердечной недостаточности [10].
Кислородотерапия служит незаменимым средством лечения вторичной (пульмогенной) ЛАГ и легочного сердца [2]. Это обусловлено тем, что гипоксия вызывает легочную вазоконстрикцию, которая является основным патогенетическим механизмом повышения давления в ЛА. Оксигенотерапия уменьшает гипоксическую легочную вазоконстрикцию и постнагрузку на правый желудочек [3].
Сердечные гликозиды. Эффективность гликозидов при лечении ЛАГ не доказана. Из-за риска аритмогенного действия дигоксин применяют только в случае декомпенсированной правожелудочковой недостаточности. Более того, гипоксемия и гипокалиемия на фоне терапии диуретиками повышают риск гликозидной интоксикации. Дигоксин можно применять у пациентов с хроническим легочным сердцем и фибрилляцией или трепетанием предсердий для замедления желудочкового ритма. Частота применения дигоксина при ЛАГ колеблется от 18 до 53% [6].
Аналоги простацикцина. Препараты этой группы тормозят процессы ремоделирования легочных сосудов и уменьшают проявления эндотелиальной дисфункции. Их можно применять при любом варианте ЛАГ [2]. Период полувыведения эпопростенола составляет 3–5 мин. Вводят эти препараты в виде непрерывной инфузии через венозный катетер при начальной скорости 2–4 нг/кг/мин [4]. В течение первых 2–4 нед скорость инфузии постепенно увеличивают до появления ощущения прилива крови, головной боли, болей в ногах, что указывает на достаточный вазотропный эффект. Начальной дозой инфузии является 10–15 нг/кг/мин, а оптимальной — 20–40 нг/кг/мин [2]. Побочными эффектами препарата являются боль в челюсти, головная боль, приливы/эритема, тошнота, диарея, анорексия, головокружение, гипотония, алопеция, лейкоцитокластический васкулит, анемия, тромбоцитопения [18]. В начале лечения частота ощущений приливов достигает 50%, головной боли — 49%, тошноты или рвоты — 32% [1]. Внезапное прекращение его инфузии может спровоцировать резкое рикошетное повышение давления в ЛА [1]. При инфузии простациклина среднее давление в ЛА достоверно снижалось [11]. Продемонстрировано улучшение качества жизни, повышение физической выносливости и продолжительности жизни у пациентов с III–IV функциональным классом идиопатической ЛАГ [1]. Простациклин сегодня рассматривается в качестве препарата, повышающего выживаемость при идиопатической ЛАГ [8].
Другим представителем простаноидов является трепростинил, который вводят подкожно микроинфузиями через подкожный катетер [9]. Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, диарея, тошнота, сыпь и боль в нижней челюсти. В месте инфузии у 85% больных появляется боль, у 83% — наблюдается эритема и индурация кожи [3]. Столь частые нежелательные эффекты у 8% больных становятся причинами отмены лечения.
Илопрост — ингаляционный препарат с периодом полувыведения 20–25 мин. Кратность ингаляций илопроста обычно колеблется от 6 до 10 в сутки [7]. Его применение способствует снижению ЛСС, а также увеличению прохождения больными дистанции за 6 мин в среднем на 183,5 м.
Берапрост — первый препарат для орального применения. Концентрация достигает максимума через 30 мин; период его полувыведения после однократного приема внутрь составляет около 35–40 мин [7]. При длительном применении и приеме во время еды максимальная концентрация берапроста снижается, однако период полувыведения увеличивается до 3–3,5 ч.
Антагонисты эндотелиновых рецепторов представлены босентаном, ситаксентаном и амбрисентаном. Босентан является потенциальным неселективным легочным вазодилататором даже у пациентов, резистентных к терапии ингаляционным оксидом азота. Амбрисентан и ситаксентан являются селективными антагонистами рецепторов эндотелина типа А. В настоящее время проводится интенсивное изучение гемодинамических и побочных системных эффектов упомянутых препаратов.
Ингибиторы циклической ГМФ — фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил) обладают быстро развивающимся легочным вазодилатирующим эффектом. Циклическая ГМФ — фосфодиэстераза 5-го типа селективно циркулирует в легочном кровотоке. Экспрессия и активность гена фосфодиэстеразы снижается у пациентов с ЛАГ. Угнетение фосфодиэстеразы 5-го типа повышает внутриклеточную концентрацию циклической ГМФ, что в итоге оказывает расслабляющее и антипролиферативное действие на клетки гладких мышц сосудов [4, 5].
Силденафил — пероральная форма ингибитора циклической ГМФ — фосфодиэстеразы 5-го типа. Эффективность была продемонстрирована у 278 пациентов с ЛАГ, которые принимали силденафил в дозе 20, 40 или 80 мг 3 раза в сутки [11]. В настоящее время изучается ингибитор цГМФ — фосфодиэстеразы 5-го типа тадалафил.
Статины. Благодаря разнообразным механизмам действия, включая противовоспалительный, антипролиферативный, проапоптотический, и медиации восстановления эндотелием вазоактивных свойств, статины являются потенциальными средствами лечения ЛАГ. Обнадеживают данные о том, что статины могут быть синергистами BMPR-2 в процессе дифференцировки эндотелия. Обусловленное статинами восстановление эндотелиальной функции сопровождается потенцированием влияния вазодилататоров и ингибированием влияния вазоконстрикторов на сосудистую стенку.
Липосомальные формы фосфолипидов. В течение последних 2 лет в условиях кардиологического отделения УНЛК «Университетская клиника» в комплексе лечебных мероприятий для лечения пациентов с ПЛГ впервые в Украине применялись две липосомальные формы фосфолипидов — липин (липосомальная форма фосфатидилхолина) и липофлавон (липосомальная форма фосфатидилхолина и кверцетина) (ЗАО «Биолек»). Они обладают антигипоксическим эффектом и повышают скорость диффузии кислорода в легких и тканях, оптимизируя процессы тканевого дыхания [10]. Липосомальные формы фосфолипидов восстанавливают функциональную активность эндотелиальных клеток, образование и метаболизм эндотелиального фактора расслабления (оксид азота), оказывают мембранопротекторное действие [11].
Под нашим наблюдением находилось 15 больных (12 женщин и 3 мужчин) с идиопатической ЛАГ (средний возраст — 38,4 ± 1,2 года). Медикаментозное лечение включало: антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нитраты, сердечные гликозиды, диуретики, реосорбилакт, флюоксетин, варфарин, силденафил, внутривенную и ингаляционную форму илопроста. В 1-ю группу включили 8 пациентов с идиопатической ЛАГ, которые в комплексе лечебных мероприятий получали липосомальные формы фосфолипидов. Вторую группу составили 7 пациентов, не получавших последние (группы были однотипными по тяжести и клиническому течению ЛГ). Программа лечения липосомальными препаратами включала сочетанное внутривенное и ингаляционное введение препаратов. Так, в утреннее время вводили липофлавон (27,5 мг липосомального лецитина-стандарта и 0,75 мг кверцетина), вечером — липин (0,5 г препарата на 50 мл физиологического раствора хлорида натрия), а днем — липин ингаляционно (10-15 мг/кг массы тела на 1 ингаляцию) с помощью ультразвукового небулайзера Little Doctor-LD-250 U) в течение 2 нед. Для оценки диффузионной способности легких (DLCO) использовали аппараты Elite (Medical Graphics Corporation, США) и Master Lab Pro (Jaeger, Германия). Уровень DLCO изучали до и после лечения и сравнивали между собой и с аналогичным показателем здоровых лиц. У пациентов с идиопатической ЛАГ DLCO была статистически меньше, чем у здоровых. Оценку эффективности лечения проводили с учетом клинических проявлений заболевания, уровня давления в ЛА и DLCO.
Оказалось, что по мере увеличения функционального класса ЛАГ уровень DLCO снижался, что указывало на ухудшение диффузионной способности легких и косвенно отражало активность процессов легочного артериолофиброза. Также уменьшался прирост (разница уровня DLCO до и после лечения) диффузионной способности легких при увеличении функционального класса ЛАГ (рис. 5). Применение в качестве компонента лечебной программы липосомальных форм препаратов позволило существенно повысить эффективность лечения пациентов с идиопатической ЛАГ (рис. 6).

legochnajaarterialnajagiperte6.png

legochnajaarterialnajagiperte7.png

Хирургические методы лечения
Баллонная предсердная септостомия проводится у пациентов в тяжелом состоянии как паллиативная мера и обычно она предшествует трансплантации легких. Операция показана при тяжелой ЛАГ (III–IV функциональный класс), рефрактерной к комбинированному лечению, но не применяется у пациентов с тяжелой правожелудочковой или тотальной недостаточностью [4, 5, 8]. При результате 6-минутного теста < 400 м следует рассматривать вопрос о трансплантации легких. Вместе с тем, к сожалению, 3- и 5-летняя выживаемость после такой операции составляет 55 и 45% соответственно [10].
Прогноз. Продолжительность жизни определяется степенью гемодинамических нарушений. Средняя продолжительность жизни при идиопатической ЛАГ составляет 2,8 года с момента установления диагноза [6]. Некоторые авторы считают, что наиболее значимым показателем для прогноза жизни больных ПЛГ является время появления клинических признаков правожелудочковой недостаточности [13].
Основными причинами смерти больных идиопатической ЛАГ являются прогрессирующая правожелудочковая недостаточность (47%) и внезапная сердечная смерть — 26% (главным образом у больных с IV функциональным классом) [3, 7]. К другим причинам смерти (26%) относятся пневмония, инсульты, тромбоэмболии.
Появление новых препаратов, прежде всего оральных (босентан), новых форм существовавших ранее (аналоги простациклина для приема per os или ингаляционно) и потенциально новых возможностей терапии (например силденафил), а также применение липосомальных препаратов (липофлавон-кардио, липин) позволяет клиницистам отойти от терапевтического нигилизма последних лет и предложить пациентам более эффективное лечение.

Литература
1. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия. — М.: Нолидж-Б, 1999. — 141 с.
2. Батыралиев Т.А., Махмутходжаев С.А., Эсинси Э. и др. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Эпидемиология, факторы риска и патогенез первичной (идиопатической) легочной артериальной гипертензии // Кардиология. — 2007; 2: 44–54.
3. Батыралиев Т.А., Махмутходжаев С.А., Эсинси Э. и др. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Диагностика, течение и прогноз первичной легочной гипертензии // Кардиология. — 2007; 3: 69–77.
4. Батыралиев Т.А., Махмутходжаев С.А., Эсинси Э. и др. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Простаноиды в лечении первичной легочной гипертензии // Кардиология. — 2007; 6: 70–76.
5. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Пола М.К. Влияние интервальной нормобарической гипокситерапии на показатели DLCO у больных со стабильной стенокардией и хроническим обструктивным бронхитом // Сб. статей «Питання експериментальної та клінічної медицини. — 2007; вип. 13 (Т. 2): 89–93.
6. Игнатенко Г.А., Такташов Г.С., Мухин И.В. Влияние липосомальных форм фосфатидилхолина на состояние диффузионной способности легких у больных с ревматическими пороками сердца // Мат. 8 Национального конгресса кардиологов Украины. — 2007; 221–221.
7. Клинические рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению легочной артериальной гипертонии // Доказательная кардиология. — 2005; 2: 31–46.
8. Легочная гипертензия. Конценсус ACC/AHA (2009) // Medicine review. — 2009; 4 (9): 1–11.
9. Рекомендації Європейського товариства кардіологів з діагностики та лікування легеневої гіпертензії (2009 рік) // Внутрішня медицина. — 2009; 5–6 (17–18): 5–15.
10. Badesch D.B., McLaughlin V.V., Delcroix M. et al. Prostanoid therapy for pulmonary artery hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004; 43(12), Suppl S: 56S-61S.
11. Barst R.J., McGoon M., Mclaughlin V. et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension // J. Amer. Coll. Cardiology. — 2003; 41: 2119–2125.
12. Burst R.J., McGoon M., Torbicki A. et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004; 12: 40S-47S.
13. Badesch D.B., Ahman S.H., Ahearn G.S et al. Medical therapy for pulmonary artery hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. — 2004; 126: 35S-62S.
14. Fink B.A., Frishman W.H., Ahmad A. Uses of prostaglandins and prostacyclin in cardiovascular disease. In.: Cardiovascular pharmacotherapeutics. Eds. W.H. Frishman, E.H. Sonnenblick. New York: McGraw-Hill. — 1997; 557–570.
15. Murali S. Pulmonary hypertension. In: Textbook of cardiovascular medicine. Ed. by E.J. Topol. 3-rd ed. Philadelphia. — 2007; 460–481.
16. Rich S. (ed.). Primary pulmonary hypertension. Executive summary from World symposium — Primary pulmonary hypertension 1998. Evian (France) WHO 1998.
Поделиться с друзьями: