Разделы: Обзор |

Липопротеиды высокой плотности как цель терапии: систематический обзор исследований

I.M. Singh 1, M.H. Shishehbor 2, B.J. Ansell 3
Несмотря на успехи медицины, сердечно-сосудистая патология остается основной причиной смерти и инвалидности в развитых странах. Хотя статины существенно снижают риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), даже при очень агрессивном снижении концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) сохраняется остаточный кардиоваскулярный риск. В связи с этим большой интерес вызывают стратегии лечения, терапевтической целью которых являются липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).
В этой статье рассматриваются клинические исследования, которые касаются вопроса о роли и влиянии ЛПВП на клинические исходы и данные визуализации при атеросклерозе. Кроме того, описываются эпидемиологические наблюдения, фундаментальные исследования и новые препараты. Обсуждаются существующие рекомендации и многообещающие стратегии терапии, основанные на влиянии на уровень ЛПВП, а также приводятся различные клинические соображения.

Получение данных
В базах данных MEDLINE и Cochrane был произведен поиск релевантной англоязычной литературы, опубликованной в период с 1965 по 2007 г. Было выявлено 754 исследования, из которых 357 представляли собой рандомизированные контролируемые клинические исследования. Изучались аннотации этих публикаций, а во многих случаях — полные их тексты. Двое авторов независимо оценивали приемлемость публикаций. Приоритет отдавали рандомизированным контролируемым клиническим исследованиям, а не метаанализам или механистическим испытаниям. В обзоре также рассматривались фундаментальные исследования, «доказательства концепций» (proof-of-concept) и исследования ключевых препаратов; обзоры, метаанализы и отчеты AHA, ACC, NCTP, ECP, ADA и информация ClinicalTrials.gov.

Синтез данных
По данным исследований, низкий уровень ЛПВП — явление, относительно часто выявляемое в общей популяции. ЛПВП < 35 мг/дл отмечается у 16–18% лиц мужского пола и у 3–6% — женского. Кроме того, низкий уровень ЛПВП характерен для метаболического синдрома, распространенность которого в США среди лиц в возрасте старше 20 лет достигает 24%.
Во многих исследованиях низкий уровень ЛПВП рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Так, лица с ЛПВП < 35 мг/дл в 8 раз чаще болеют ССЗ, чем лица с ЛПВП > 65 мг/дл. Связь уровня ЛПВП с заболеваемостью ССЗ более выражена у лиц пожилого возраста, и вероятно, в большей степени у лиц женского пола, чем мужского. Данные ангиографии и ультразвуковых исследований указывают на связь уровня ЛПВП, риска и степени выраженности ИБС, патологии сонных артерий и рестеноза после ангиопластики. Согласно данным обсервационных исследований, снижение уровня ЛПВП на 1 мг/дл соответствует повышению риска ССЗ на 2–3%, а повышение показателя ЛПВП на каждый 1 мг/дл сопровождается 6% снижением риска коронарной смерти вне зависимости от уровня ЛПНП.

Механизмы защитного влияния ЛПВП
Хотя протективные эффекты ЛПВП известны, их механизмы все еще изучаются и включают как обратный транспорт ХС, так и механизмы, не связанные с ХС.
Обратный транспорт. Представляет собой перенос посредством ЛПВП избыточного ХС в печень из насыщенных жирами макрофагов (пенистые клетки), находящихся в периферических тканях. Впоследствии ХС катаболизируется или выводится с желчью. В сосудистой стенке он находится в виде эфира, который может конвертироваться в свободный ХС посредством фермента гидролазы, и напротив, ацил-холестерин-ацилтрансфераза этерифицирует ХС макрофагов, в результате чего образуются атерогенные пенистые клетки.
Клетки печени и кишечника синтезируют apo A-I, который может взаимодействовать с ABCA1, находящимся на макрофагах, перенося таким образом свободный ХС на внеклеточные, с недостатком жиров ЛПВП. Так образуются первичные («рождающиеся») ЛПВП. Затем лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (ЛХАТ) эстерифицирует свободный ХС ЛПВП, в результате чего образуются «зрелые» ЛПВП. Последние также способны подбирать свободный ХС макрофагов через ABCG1.
Зрелые ЛПВП метаболизируются прямым или непрямым способом. В первом варианте эфиры ХС, содержащиеся в ЛПВП, селективным образом захватываются гепатоцитами и клетками, синтезирующими стероидные гормоны, и затем выводятся с желчью. Во втором варианте эфиры ХС ЛПВП меняются на триглицериды частиц, богатых apo B (ЛПНП и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП)), посредством белка CETP (протеин, переносящий эфиры ХС). Богатые триглицеридами ЛПВП могут затем гидролизироваться печеночными и эндотелиальными липазами, после чего образуют маленькие ЛПВП, принимающие участие в дальнейшем транспорте.
Роль почек в катаболизме ЛПВП пока до конца не ясна, хотя известно, что они контролируют скорость процессинга apo A-I с недостатком липидов.
Холестериннезависимые механизмы. Кроме своей ключевой роли в обеспечении обратного транспорта ХС, ЛПВП оказывают другие биологические эффекты, защищающие от атеросклероза. Они включают антиоксидантное, противовоспалительное, антитромботическое/профибринолитическое и вазопротективное действие (способствуют релаксации сосудов и ингибируют хемотаксис и адгезию лейкоцитов).
В целом ЛПВП и их компоненты (включая apo A-I, параоксоназу, ацетилгидролазу фактора активации тромбоцитов и другие антиоксидантные энзимы) оказывают ряд эффектов, которые могут предупреждать развитие атеросклероза, острых коронарных синдромов и рестенозов после ангиопластики.

Функциональная гетерогенность ЛПВП
Частицы ЛПВП значительно отличаются размерами, плотностью, составом и функциональными свойствами, что может иметь потенциальную связь с атеросклерозом. Более того, концентрация ЛПВП в плазме крови не позволяет «предсказать» их функциональность.
Острое или хроническое воспаление может изменять в норме протективное влияние ЛПВП. Например, изменение apo A-I лейкоцитарной миелопероксидазой делает частицу дисфункциональной, наделяя ее провоспалительными и атерогенными свойствами. У пациентов с ССЗ или им подобными заболеваниями отмечают повышенное содержание провоспалительных ЛПВП по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. Кроме этого, про- и противовоспалительные свойства ЛПВП — более эффективные предикторы ССЗ, чем один лишь ХС ЛПВП. В популяции пациентов исследования VA-HIT (Veterans Affairs High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) наиболее значимым фактором риска (среди форм ЛПВП) повторных сердечно-сосудистых событий была крупная, богатая ХС a-1 частица ЛПВП. Было показано, что у 75% пациентов с ИБС или ее эквивалентами, несмотря на терапию статинами, имеются провоспалительные ЛПВП. Несмотря на существование ряда методов, позволяющих разделить ЛПВП по градиенту плотности (ультрацентрифугирование, протонный ядерный магнитный резонанс и двухмерный гелевый электрофорез), в исследованиях не проводили сравнение возможности вышеуказанных методов определять сосудистые события. Более того, после получения результатов ряда механистических исследований, ученые разошлись во мнении относительно того, является ли размер частицы важным предиктором функции ЛПВП: некоторые считают, что маленькие частицы — противовоспалительные, а другие — что эти частицы могут и не оказывать протективного действия в условиях повышенного оксидативного стресса.
Аполипопротеины ЛПВП значительно определяют их функции. Основной липопротеин ЛПВП — apo A-I — помогает стимулировать активность ABCA1 и ЛХАТ и является лигандом фагоцитарного рецептора В1. Напротив, на экспериментальных моделях у животных было показано, что другой компонент ЛПВП — apo A-II — является проатерогенным. По этой причине терапевтические меры, направленные на повышение исключительно apo A-I, могут быть в большей степени атеропротективны, чем те, которые направлены на оба этих липопротеина (apo A-I и apo A-II).

Нефармакологические вмешательства, способствующие повышению концентрации ЛПВП
Аэробные упражнения. Было показано, что у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни и в остальном практически здоровых, примерно через 2 мес частых аэробных нагрузок содержание ЛПВП повышается примерно на 5%, и это обусловлено рядом механизмов (табл. 1). Чтобы добиться оптимального повышения уровня ЛПВП, следует проводить еженедельно 5 тренировок длительностью хотя бы 30 мин, выполняя при этом динамичные аэробные упражнения. Общая длительность упражнений не должна быть менее 120 мин в неделю.

lipoproteidivisokojplotnosti1.png

Отказ от курения. Потребление табака в любом виде (с дымом или без него) приводит к снижению уровня ЛПВП (см. табл. 1). В одном исследовании было показано, что после отказа от курения концентрация ЛПВП повышалась примерно на 4 мг/дл без существенных изменений показателей ЛПНП, общего ХС или триглицеридов. Табачный дым — источник оксидативного стресса, который может приводить к дисфункции ЛПВП. Следует агрессивным образом пропагандировать отказ от курения и при необходимости назначать соответствующие препараты.
Уменьшение массы тела. В целом уменьшение массы тела у лиц с ожирением приводит к повышению уровня ЛПВП (см. табл. 1). При активном уменьшении массы тела содержание ЛПВП несколько снижается; однако по достижению стабильного уменьшения массы тела концентрация ЛПВП повышается на 0,35 мг/дл на каждый килограмм массы тела, который удалось сбросить. Уменьшение массы тела, реализуемое посредством модификации образа жизни с применением медикаментозных средств или без них, ассоциировано с улучшением показателей кардиометаболических факторов риска. Лица с ожирением или избыточной массой тела должны стремиться достичь целевого показателя индекса массы тела 25 и менее (24 для азиатов) при условии, что темп уменьшения массы тела составляет 2 кг в месяц.
Потребление алкоголя. Потребление умеренного количества алкоголя (30—40 г, то есть 1–3 порции в день) повышает уровень ЛПВП и ассоциировано со снижением риска ССЗ независимо от других факторов. Связь умеренного потребления и сниженного кардиоваскулярного риска может отражать эпифеномен эффекта «больного бросившего» (дословно с англ. «sickquitter», то есть «больной» и «бросивший», «отказавшийся» — англ. «quit»), то есть ситуации, когда лица, употреблявшие алкоголь в прошлом и отказавшиеся от этого ввиду болезни или по причине совета врача, скорее всего классифицируются как непьющие. Прием алкоголя в дозе 30–40 г в день в течение 3 нед может привести к повышению уровня ЛПВП до 12% вне зависимости от типа потребляемого алкоголя (см. табл. 1). Однако современные рекомендации свидетельствуют о потреблении не более двух порций алкоголя в день для лиц мужского пола и одной — для женского. Лиц, не употребляющих алкоголь, не следует убеждать начать пить.
Особенности диеты. Диета с богатым содержанием насыщенных жирных кислот и транс-жиров может повышать содержание ЛПВП, но и в то же время повышать уровень ЛПНП и индуцированную ЛПВП экспрессию провоспалительных эндотелиальных молекул адгезии. Напротив, диета, богатая полиненасыщенными жирными кислотами, благоприятно влияет на противовоспалительные свойства ЛПВП. Замена содержащихся в пище насыщенных жирных кислот и транс-жиров на мононенасыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП.
Потребление w-3-полиненасыщенных жирных кислот было ассоциировано с благоприятным влиянием на сердечно-сосудистую систему и повышением уровня ЛПВП. Данные о кардиоваскулярных эффектах w-6-полиненасыщенных кислот ограничены.
Замена насыщенных жирных кислот и транс-жиров углеводами с низким гликемическим индексом может улучшать показатель ЛПВП, но сведения по этому вопросу ограничены. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что диета с низким содержанием жиров и богатая пищевыми волокнами, соблюдаемая в течение 2–3 нед, на фоне физических нагрузок приводит к преобразованию ЛПВП из провоспалительного в противовоспалительное состояние. Такое улучшение функциональных свойств ЛПВП происходило несмотря на некоторое снижение концентрации ЛПВП, которое, как предполагается, обусловлено ускоренным метаболизмом провоспалительных ЛПВП. Пациентам следует рекомендовать заменить пищевые насыщенные жирные кислоты и транс-жиры на моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, содержащиеся в растительных маслах (оливы, канола, сои, горчицы, льна), орехах (миндаль, арахис, лесной орех, пекан) и морепродуктах (лосось, тунец, макрель, «морские» масла).
В целом исследования показали благоприятное влияние модификации образа жизни на сердечно-сосудистую систему; но, несмотря на это, такое полезное влияние нельзя приписывать какому-либо одному подходу или механизму.

Доступные препараты, повышающие уровень ЛПВП
Современные терапевтические подходы, основанные на влиянии на ЛПВП, можно разделить на 2 категории: препараты, повышающие содержание или изменяющие компоненты ЛПВП (ХС ЛПВП, apo A-I, фосфолипиды), и препараты, повышающие обратный транспорт и отдачу ХС макрофагами («макрофагальный холестериновый эффлюкс»).

Средства, изменяющие состав ЛПВП
Никотиновая кислота. Будучи впервые примененной для лечения дислипидемии в 1955 г., никотиновая кислота может повышать уровень ЛПВП на 20–30% и снижать концентрации триглицеридов в плазме крови на 40–50% и ЛПНП — до 20% (табл. 2). Ниацин (если пациент переносит лечение) является на сегодня наиболее эффективным средством, повышающим уровень ЛПВП. Наиболее убедительные данные о применении ниацина были получены в исследовании Coronary Drug Project, в котором исследовали эффекты препарата у мужчин, перенесших инфаркт миокарда (n = 8341). В этом «достатиновом» исследовании была показана связь терапии ниацином с 27% снижением частоты нефатального повторного инфаркта через 6 лет и 11% снижением смертности от всех причин через 15 лет.

lipoproteidivisokojplotnosti2.png

Другие исследования эффективности ниацина проводились с применением комбинированной терапии, и поэтому их результаты следует интерпретировать в этом контексте. В целом терапия ниацином (как моно-, так и комбинированная) оказывает благоприятное клиническое и антиатеросклеротическое действие. В значительной мере благоприятные эффекты никотиновой кислоты могут быть обусловлены его способностью повышать содержание ЛПВП (см. табл. 2). Терапевтические возможности ниацина ограничиваются его побочными эффектами, частоту которых можно снизить, применяя лекарственные формы с замедленным высвобождением. Американская ассоциация диабета рекомендует применять препарат с осторожностью, однако недавние исследования не выявили значительного повышения долгосрочных показателей гликемии у лиц с диабетом и частоты отказа от терапии.
Статины. Эти препараты умеренно повышают уровень ЛПВП на 5–15%, причем эффект наиболее выражен на фоне терапии розувастатином. Механизм ЛПВП-повышающего действия статинов до сих пор не определен, но статины повышают содержание apo A-I и ЛПВП с недостатком липидов и также потенцируют антиоксидантную активность фермента параоксоназы (см. табл. 2). Недавний post hoc анализ исследования с участием 1455 пациентов с низким содержанием ЛПВП показал, что статины уменьшали коронарные атеромы вне зависимости от содержания ЛПНП на фоне повышения концентрации ЛПВП хотя бы на 7,5%. Статины обеспечивают наибольшее снижение частоты ССЗ у лиц с низкими уровнями ЛПВП независимо от содержания ЛПНП. Однако ввиду их умеренного влияния на содержание ЛПВП статины в целом не являются адекватными средствами монотерапии, направленной на повышение уровня ЛПВП.

Препараты, влияющие на обратный транспорт холестерина и макрофагальный холестериновый эффлюкс
Производные фиброевой кислоты (фибраты), которые являются агонистами рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, могут повышать уровень ЛПВП (на 10–20%), умеренно снижать уровень ЛПНП (на 10–15%) и значительно снижать уровень триглицеридов (на 40–50%) (см. табл. 2). В нескольких исследованиях изучалось влияние фибратов на обратный транспорт ХС (см. табл. 2).
В исследовании Helsinki Heart Study и VA-HIT была показана связь терапии гемфиброзилом со снижением частоты сердечно-сосудистых событий. Снижение частоты коронарных событий на 22% в исследовании VA-HIT расценивали как результат умеренного повышения уровня ЛПВП (6%). Есть данные о том, что благоприятные эффекты, отмечавшиеся в исследовании VA-HIT, частично обусловлены дополнительным влиянием фибратов на синтез аполипопротеинов и метаболизм липопротеинов (см. табл. 2). Сочетание фибратов, в особенности гемфиброзила, со статинами требует применения с осторожностью и мониторинга уровня креатинкиназы вследствие высокого риска миотоксичности и развития рабдомиолиза. По причине соображений безопасности и вариабельности данных проведенных исследований роль фибратов остается не вполне понятной, однако вероятно включает пациентов с высоким риском развития ИБС, низким уровнем ЛПВП и повышенным уровнем триглицеридов.

Новые и развивающиеся методы
Несколько новых средств изучались или в настоящее время изучаются в 1–3 фазах клинических испытаний. Они включают новые формы никотиновой кислоты, ингибиторы CETP, антагонисты каннабиноидных рецепторов-1, агонисты PPAR и др. Как и существующие препараты, упомянутые средства могут быть отнесены к двум группам.
Средства, изменяющие состав ЛПВП. Недавно было показано, что MK-0524 селективный антагонист рецептора-1 PgD2, уменьшает ниацинассоциированную вазодилатацию и приливы как у мышей, так и у людей. Влияние препарата в комбинации с ниацином пролонгированного высвобождения на сердечно-сосудистую систему изучается в первой фазе клинического исследования у пациентов с ИБС и низким уровнем ЛПВП, получающих статинотерапию.
Ингибиторы CETP. Ингибирование CETP приводит к повышению уровня ЛПВП и снижению уровня ЛПОНП, ЛПНП и триглицеридов; оно также сопровождается повышением содержания крупных, менее плотных ЛПВП, что может благоприятно влиять на процесс обратного транспорта ХС независимо от пре-ЛПВП и пути, опосредуемого ABCA1. Эпидемиологические данные относительно дефицита CETP и его последствий противоречивы. Однако значительное повышение уровня ЛПВП на фоне терапии некоторыми разрабатываемыми веществами с выраженной CETP-ингибирующей активностью стимулировало коммерческую разработку этих средств.
Было показано, что торцетрапиб, прямой ингибитор CETP, замедляет развитие аортального атеросклероза у животных и значительно повышает уровень ЛПВП у людей. Однако разработка препарата была прекращена в связи c результатами исследования ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand Its Impact in Atherosclerotic Events), в котором отмечалось повышение смертности от всех причин и других сердечно-сосудистых событий среди лиц с высоким риском развития ИБС на 61%, получавших торцетрапиб в комбинации с аторвастатином, по сравнению с аналогичным показателем для лиц, принимавших комбинацию плацебо + аторвастатин. Анализ исследований, у которых изучался торцетрапиб, выявил, что среднее АД у лиц, принимавших этот препарат, повышалось на 3–4 мм рт. ст. — специфический для этой молекулы феномен, не связанный с ингибированием CETP. Интересно, что в трех других исследованиях, в которых изучали влияние торцетрапиба на коронарные атеромы и толщину комплекса интима/медиа, не отмечался регресс атеросклеротического процесса, несмотря на заметное повышение уровня ЛПВП. Хотя однозначный механизм повышенной частоты нежелательных реакций в исследовании ILLUMINATE неизвестен, потенциальные объяснения могут быть такими:
• повышенное АД и другие «нецелевые» гемодинамические эффекты. В группе торцетрапиба отмечалось повышение АД в среднем на 4,6 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо. Этот эффект является следствием торцетрапиб-специфической токсичности, так как он не наблюдался при применении других ингибиторов CETP и у животных и людей с дефицитом CETP;
• образование дисфункциональных ЛПВП;
• продукция провоспалительных ЛПВП, вероятно, по причине окисления фосфолипидов в «застоявшихся» ЛПВП, возникших в результате ингибирования CETP;
• непредвиденные взаимодействия торцетрапиба и аторвастатина.
Будущие исследования других препаратов этого класса, не влияющих на АД, возможно, помогут понять механизм(ы), вследствие которого(ых) применение торцетрапиба оказалось неудачным.
Ингибитор CETP JTT-705 снижает активность CETP у кроликов на 95%, повышая уровень ЛПВП на 90% и снижая уровень ХС не-ЛПВП на 40%, а также замедляет развитие атеросклероза аорты на 80%. Однако данные экспериментальных исследований эффектов JTT-705 противоречивы. В исследовании на кроликах с гиперхолестеринемией было выявлено, что даже при одинаковых изменениях липидного профиля JTT-705 не влиял на течение атеросклероза аорты. Потенциальным ограничением этих исследований мог быть высокий уровень общего ХС и триглицеридов, препятствующих благоприятному влиянию более высокого уровня ЛПВП.
По данным двух недавно проведенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (фаза 2), JTT-705 как монотерапия или в комбинации с правастатином хорошо переносился без ассоциированного повышения АД. Однако на сегодня не было завершено ни одного исследования этого препарата, в котором изучались бы клинические исходы.
Стратегии, направленные на apo I-A. На сегодня последние включают инфузии рекомбинантных комплексов фосфолипиды/apo A-I (рФА), рекомбинантного проаполипопротеина A-I, apo A-I или пептидов apo A-I миметиков, повышая таким образом уровень циркулирующих с недостатком липидов акцепторов ХС. Еженедельные инфузии рФАETC-216, рекомбинантного apo A-I Milano мутантного фосфолипидного комплекса, как было показано, инициируют регресс коронарных атероматозных бляшек через 5 нед терапии у пациентов с острыми коронарными синдромами. Оценку проводили при помощи внутрисосудистой ультрасонографии. Кроме того, в исследовании EREASE (Effect of rHDL on Atherosclerosis — Safety and Efficacy) изучали влияние рФА у 183 пациентов с острыми коронарными синдромами; оценку проводили при помощи внутрисосудистой ультрасоно- и ангиографии. По сравнению с плацебо изменения объема атеромы на фоне терапии рФА не достигли достоверных показателей. Холестериновый эффлюкс из пенистых клеток, опосредуемый ABCA1 биохимическим путем, является одним из возможных антиатерогенных механизмов.
Миметики 243-аминокислоты apo A-I являются маленькими пептидами, напоминающими липидсвязывающий домен apo A-I, которые, как было показано на моделях у животных, оказывают атеропротективное действие. Один из таких миметиков, L-4F, усиливает вазодилатацию in vivo и предотвращает адгезию моноцитов; в то же время, D-4F пероральное производное, защищенное от ферментного расщепления, оказывает выраженное антиатеросклеротическое действие у животных. Механизмом такого действия является быстрое продуцирование b-мигрирующих частиц с повышенной параоксоназной активностью, противовоспалительными свойствами и способностью инициировать макрофагальный холестериновый эффлюкс. Пероральное применение D-4F способствует обратному транспорту ХС, ускоряя начальные этапы этого процесса как in vivo, так и in vitro.
По данным первой фазы клинических исследований D-4F у людей, применяемого перорально 1 раз в день, терапия препаратом была ассоциирована с улучшением противовоспалительных свойств ЛПВП. Следует отметить, что эти направленные на apo A-I методы терапии не повышают уровень ЛПВП, но скорее генерируют ЛПВП-подобные частицы, изменяют существующие ЛПВП или действуют посредством обеих этих механизмов.
Стратегии, направленные на фосфолипиды. Фосфолипиды являются интегральным компонентом ЛПВП, который стал целью терапии. На модели у мышей с отсутствием apo E пероральный синтетический фосфолипид 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин обусловливал повышение уровня ЛПВП и apo A-I наряду с улучшением функции ЛПВП и уменьшением размеров патологических изменений аорты. В небольшом исследовании у людей (n = 16) пероральный дериват лецитина сои, фосфатидилинозитол, который исследуемые принимали в течение 2 нед, обусловливал повышения уровня ЛПВП и apo A-I. Кроме того, предполагают, что инфузии фосфолипидных частиц (то есть фосфатидилхолина или крупных униламеллярных липосомальных везикул) улучшают обратный транспорт ХС и потенцируют регресс атеросклероза.
Блокаторы каннабиноидных рецепторов-1 (СВ-1). Римонабант — первый селективный блокатор СВ-1, обладающих свойствами анорексанта (подавляет аппетит). Было показано, что он повышает уровень ЛПВП до 10%; этот феномен является дозозависимым и не зависит от степени уменьшения массы тела (см. табл. 2). По сравнению с плацебо у пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг, отмечалось повышение уровня ЛПВП вдвое больше, чем ожидалось лишь от одного только уменьшения массы тела, что свидетельствует о прямом фармакологическом действии римонабанта на метаболизм липидов. Более того, показатель ЛПВП прогрессивно повышался в течение 2 лет исследования, даже на фоне стабилизации массы тела. В настоящее время проводится ряд исследований, которые нацелены на изучение действия препарата на клинические исходы; однако в США препарат запрещен по причине возможного токсичного влияния на нервную систему.
Другие препараты, влияющие на обратный транспорт ХС и макрофагальный холестериновый эффлюкс. Агонисты PPAR, которые в настоящее время изучаются как средства, повышающие уровень ЛПВП, относят к трем классам: PPAR-a, PPAR-g и PPAR-d (ранее обозначались как PPAR-b), и все они — члены семейства ядерных рецепторов факторов транскрипции, принимающие участие в метаболизме жирных кислот. В отличие от агонистов PPAR-a первого поколения (фибраты) новые агонисты PPAR-a, такие как NS-220, более селективные и мощные. Применение другого агониста PPAR-a — LY518674 — было связано с повышением уровня креатинина и ЛПНП. Активаторы PPAR-g, такие как тиазолидиндионы (глитазоны), применяют при сахарном диабете 2-го типа; они повышают уровень ЛПВП на 5–15% (см. табл. 2). Однако их применение было ассоциировано с повышением частоты сердечно-сосудистых событий. На экспериментальной модели (приматы) было показано, что агонист PPAR-d — GW501516 — повышает уровень ЛПВП на 80%. Ожидаются результаты второй фазы испытаний у людей.
Предполагали, что агонисты PPAR усиливают макрофагальный холестериновый эффлюкс и улучшают противовоспалительные свойства ЛПВП. Было показано, что двойные PPAR-a/g агонисты, такие как мураглитазар, повышают уровень ЛПВП до 16%; однако анализ двух и трех фаз исследований этого препарата выявил значительное повышение частоты достижения конечных точек на фоне терапии (смертность от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака и застойная сердечная недостаточность), ввиду чего его разработка была приостановлена.

Комментарии
Данные как фундаментальных, так и клинических исследований поддерживают идею о связи ЛПВП и атеросклероза. ЛПВП способствуют обратному транспорту ХС и обладают антиоксидантными, противовоспалительными, антитромботическими и вазопротективными свойствами. Преимущественно имеются доказательные данные о связи ЛПНП и кардиоваскулярной инвалидизации и смертности, и напротив, не существует однозначных данных, которые указывали бы на то, что повышение уровня ЛПВП снижает частоту основных сердечно-сосудистых событий. Действительно, в большинстве клинических рекомендаций авторы избегают обозначения целевых показателей ЛПВП, несмотря на существующий консенсус о пользе повышения уровня ЛПВП.
В современных рекомендациях АТР III подчеркивается, что первичной целью терапии являются ЛПНП, вторичной — не-ЛПВП (триглицериды) и лишь затем — ЛПВП. Недавно научный отчет Американской ассоциации сердца и Национального института сердца, легких и крови (American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute) обозначили ЛПВП «третичной целью» терапии (после ЛПНП и триглицеридов), указав их целевой уровень (> 40 мг/дл для лиц мужского пола и > 50 мг/дл для женского). Американская ассоциация диабета предлагает рассматривать ЛПВП наряду с триглицеридами как «вторичную цель» терапии с целевым значением > 40 мг/дл. И те, и другие с целью повышения уровня ЛПВП рекомендуют назначать ниацин и фибраты в случаях, когда одна лишь модификация образа жизни оказывается недостаточной.
Развивающиеся подходы к терапии, основанные на ЛПВП, могут быть разделены на две категории — модулирующие состав ЛПВП и усиливающие обратный транспорт ХС. Третья категория — модуляция антиоксидантных и противовоспалительных функций ЛПВП, характерна для обеих вышеуказанных групп, но она может развиться в отдельную самостоятельную стратегию. Неудача недавно разработанных препаратов, значительно повышающих уровень ЛПВП, свидетельствует о том, что функциональность ЛПВП является более удачной терапевтической целью, чем уровень ЛПВП сам по себе. Кроме того, взаимосвязь системного воспаления и функций ЛПВП может также иметь существенное значение.
Функциональные свойства различных субфракций ЛПВП значительно варьируют. Из известных на сегодня форм ЛПВП (пре-b-ЛПВП, ЛПВП-2, ЛПВП-3) наибольшим антиатерогенным эффектом обладает пре-b-ЛПВП. Поэтому многообещающими являются методы лечения, направленные на повышение уровня наиболее атеропротективных форм. Кроме того, функциональное тестирование ЛПВП может определить терапевтический потенциал исследуемых молекул (препаратов).

Выводы
В то время как стратегии, направленные на снижение уровня ЛПНП, определенно снижают сердечно-сосудистый риск, подходы, основанные на ЛПВП, более сложные и порой разочаровывают. Так, в 2006 г. была прекращена разработка пактимиба (ингибитора ацетил-холестерин-ацилтрансферазы) и торцетрапиба. Подобное случилось ранее и с некоторыми препаратами класса агонистов PPAR.
Отрицательные результаты исследования этих веществ не означают несостоятельность концепции о пользе повышения уровня ЛПВП и изменения их функции в лечении атеросклероза. Однако простую идею о повышении уровня «хорошего» ХС нельзя больше применять ко всем формам ЛПВП без оценки терапевтического влияния на функцию ЛПВП и кардиоваскулярный риск в целом. Изучение влияния функциональных изменений ЛПВП на долгосрочные исходы создадут условия для проспективной валидации анализов, оценивающих функцию ЛПВП.
Между тем адекватные меры, направленные на повышение уровня ЛПВП, включают «агрессивную» модификацию образа жизни (упражнения, диета, уменьшение массы тела, отказ от курения). Ниацин и статины эффективны у пациентов с высоким риском развития ССЗ и низким уровнем ЛПВП, даже несмотря на то, что влияние статинов на уровень ЛПВП относительно умеренное. Ниацин и фибраты также заслуживают внимания как средства монотерапии, а при условии тщательного наблюдения могут назначаться пациентам с высоким риском развития ССЗ в комбинации со статинами.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале Journal of the American Medical Association, 2007, 298 (7): 786–798.

Перевод подготовил К. Кремец.


1 Department of Cardiovascular Medicine, Krannert Institute of Cardiology, Indiana University Medical Center, Indianapolis, USA.
2 Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA.
3 Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California, USA.
Поделиться с друзьями: