Влияние кверцетина на реперфузионное повреждение миокарда у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST

А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов, С.Р. Кенжаев, А.А. Аминов, О.Я. Пулатов, Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр терапии и медицинской реабилитации, г. Ташкент, Узбекистан
Известно, что экстренное восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии является ключевым моментом лечения больных с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST (ОКС + ST). Процесс восстановления кровотока в ишемизированной зоне миокарда может происходить спонтанно или искусственным путем — посредством фармакологических и интервенционных вмешательств [1, 2]. Однако несмотря на различные пути вмешательства, возобновление кровотока в окклюзированной артерии вызывает ряд процессов, объединенных термином «реперфузионное повреждение миокарда», негативно влияющих на восстановление функции ишемизированного миокарда [3, 13].
Реперфузионное повреждение (РП) миокарда может проявляться в виде реперфузионных аритмий (РА), которые представлены желудочковой экстрасистолией (ЖЭС), ускоренным идиовентрикулярным ритмом (УИР), желудочковой тахикардией (ЖТ) и фибрилляцией желудочков (ФЖ); феномена «оглушения» миокарда (myocardial stunning), то есть его обратимой постишемической дисфункцией; повреждения сосудов микроциркуляторного русла и отсутствия восстановления коронарного кровотока на тканевом уровне (феномен no-reflow); ускорения развития некроза кардиомиоцитов (КМЦ), функция которых была нарушена предшествующей ишемией [4, 9, 10].
Развитие РП миокарда основывается на взаимосвязанных и взаимодополняющих механизмах: неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода («кислородный парадокс»), избыточное поступление ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь КМЦ с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата, образованием контрактуры КМЦ с последующей их гибелью («кальциевый парадокс»); механическое повреждение КМЦ во время восстановления кровотока [5, 12].
При ишемии/реперфузии вследствие избытка свободных радикалов кислорода наблюдается повреждение сосудов микроциркуляторного русла во многих органах (включая сердце), приводящее к возникновению феномена no-reflow [10]. По данным ряда авторов, во время восстановления кровотока снижение коронарной перфузии приводит к возникновению аритмий и постишемической сократительной дисфункции («оглушение миокарда») [6, 7].
Данные экспериментальных и клинических исследований последних лет указывают на возможность профилактики РП миокарда с помощью применения лекарственных средств, обладающих мембранопротекторными свойствами (триметазидин, магния сульфат, кверцетин), что ведет к ограничению зоны некроза, предупреждению дилатации полости левого желудочка (ЛЖ), повышению электрической стабильности миокарда и, следовательно, уменьшению частоты возникновения РА. Некоторые авторы указывают на кардиопротекторное действие кверцетина. Кверцетин — ингибитор ряда оксидазных ферментов, в особенности липооксигеназ, мощный антиоксидант и, как установлено в последнее время, препарат, способствующий увеличению содержания оксида азота в ишемизированном миокарде [7, 8]. Есть все основания считать, что ингибирование таких ферментов, как фосфолипаза A2 и липооксигеназы, а также замедление прооксидантных процессов — наиболее важные звенья патогенетической терапии ОКС и реперфузионного синдрома.
Таким образом, развитие РП миокарда является феноменом, имеющим глубокую биохимическую и нейрогуморальную основу. Влияние на патофизиологические процессы возникновения РП необходимо для оптимизации восстановления коронарного кровотока, предупреждения развития жизнеопасных аритмий.
Вышеизложенные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых оптимальных подходов, позволяющих существенно уменьшить опасность развития РП миокарда при проведении тромболизиса и ангиопластики. Целью этого исследования было изучение влияния водорастворимой формы кверцетина на РП миокарда у больных с ОКС с подъемом сегмента SТ (ОКС + ST).

Материалы и методы исследования
Обследованы 134 больных с ОКС + ST в возрасте от 21 года до 72 лет (средний возраст 46,2 ± 5,7 года), госпитализированных в первые 12 ч с момента развития заболевания. Из них 116 (85,6%) пациентов госпитализированы в первые 6 ч от момента появления симптомов заболевания. Критерии включения в исследование: характерная клиническая картина ОКС, наличие стойкого подъема сегмента ST не менее чем в двух смежных отведениях ≥ 2 мм. Всем больным было проведено базисное лечение, включавшее назначение антиагрегантов, антикоагулянтов, b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов. Тромболизис проведен 62 (46,2%) пациентам, транслюминальная коронарная ангиопластика — 72 (53,8%) больным. При наличии показаний применяли диуретики, наркотические анальгетики, антиаритмические средства.
Методом случайной выборки сформировано две группы больных, не имевших статистически значимых отличий по исходным клинико-анамнестическим данным и применявшейся базисной терапии: І группа (основная) — 66 пациентов, которым дополнительно к базисной терапии сразу после госпитализации вводили кверцетин (Корвитин, Украина) внутривенно капельно в течение 30–45 мин, согласно разработанной схеме (Борщаговский ХФЗ (патент Украины № 37575а): в 1-е сутки — по 0,5 г в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида 3 раза с интервалом в 2 и 12 ч, 2–3-е сутки — в той же дозе 2 раза с интервалом в 12 ч, 4–5-е сутки — однократно в дозе 0,25 г; ІІ (контрольная) группа — 68 больных.
С целью оценки РА всем больным до проведения реваскуляризации проводили cуточное мониторирование ЭКГ по Холтеру регистратором MT-100 (Schiller, Швейцария). Результаты мониторирования ЭКГ проанализированы программным обеспечением MT-200 (Schiller, Швейцария). Анализировали частоту выявления и выраженность желудочковых аритмий. Реперфузионными обозначали аритмии, возникшие в течение суток после восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии. Две последовательные ЖЭС были определены как куплет, до 6 последовательных — как групповые, 6 и более ЖЭС продолжительностью до 30 с — неустойчивой и более 30 с — устойчивой ЖТ. УИР обозначали как ритм желудочков с частотой от 60 до 120 уд./мин. ФЖ — нерегулярные осцилляции различной формы и амплитуды при отсутствии дискретного комплекса QRS, сопровождающиеся остановкой кровообращения.
Методом эхоКГ были изучены параметры систолической функции ЛЖ. Исследование проводилось на эхокардиографе «Siemens Omnia» (Германия), определялись конечно-диастолический (КДР) и -систолический размеры (КСР) и конечно-диастолический (КДО) и -систолический объемы (КСО), а также фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) по «методу дисков» и Тейхольц. Стрессовую эхоКГ с добутамином проводили для выявления жизнеспособного миокарда и оценки эффективности лечения после стабилизации состояния на 5–8-е сутки заболевания. Оценка региональной систолической функции ЛЖ проводилась по 16-сегментарному делению ЛЖ, рекомендованному Американским обществом эхокардиографистов по 4-балльной шкале: гиперкинез — 0 баллов, нормокинез — 1 балл, гипокинез — 2 балла, акинез — 3 балла и дискинез — 4 балла. Далее рассчитывался индекс нарушения регионарной сократимости (ИНРС) как соотношение суммы баллов анализируемых сегментов к общему их количеству [11].
Для статистического анализа результатов исследования использовалась программа Microsoft Office Excel 2003. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка (М ± m). Для сравнения средних значений использовался t-тест Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение
В течение первых суток после реперфузии неустойчивая ЖТ отмечалась у 5,6% больных I группы и у 7,8% больных II группы. Наиболее частое развитие эпизодов неустойчивой ЖТ наблюдалось в течение первые 2 ч после реперфузии и уменьшалось в течение суток (рис. 1). В течение первых 2 ч после реперфузии неустойчивая ЖТ чаще выявлялась у больных II группы по сравнению с I группой, 26 и 17% соответственно (p < 0,01). Через 2 ч после реперфузии в течение суток статистически значимых различий в частоте эпизодов неустойчивой ЖТ не было отмечено. Устойчивая ЖТ выявлялась у 2 больных II группы и у 1 больного I группы. Во II группе в одном случае ЖТ трансформировалась в ФЖ, которую устраняли с помощью дефибрилляции, во втором случае была успешно купирована внутривенным введением лидокаина. У больного I группы эпизод устойчивой ЖТ также купирован лидокаином.

vlijaniekvertzitina1.png

УИР в обеих группах наблюдался в ранний период реперфузии. Статистически значимых различий в частоте развития УИР в группах сравнения не выявлено.
Анализ данных ЭКГ-динамики острого периода заболевания у пациентов групп сопоставления позволил установить, что средние сроки возвращения сегмента ST к изолинии составили 4,7 ± 1,1 ч в группе кверцетина и 5,9 ± 1,5 ч в контрольной группе; этот показатель являлся основным предиктором эффективной реперфузии (рис. 2). Была отмечена достоверная динамика в сроках формирования зубца T на ЭКГ: у пациентов группы кверцетина это время составило 7,2 ± 1,3 ч, тогда как в группе сравнения 9,7 ± 2,1 ч (p = 0,049) (рис. 3). Среднее количество отведений с наличием патологического зубца Q как косвенного маркера формирующейся зоны некроза составляло 2,8 в группе лечения кверцетином и 3,4 — в контрольной группе (p < 0,05).

vlijaniekvertzitina2.png

vlijaniekvertzitina3.png

Критерии жизнеспособности (обратимой дисфункции) миокарда при стрессовой эхоКГ: появление 2-фазной реакции сократимости миокарда в зоне асинергии в виде повышения его сократимости на ≥ 1 балл. В группе кверцетина выявлен 841 сегмент с асинергией, из них 796 (75,4% общего количества) сегментов с гипокинезией и 45 (4,2%) с акинезией. В этой группе добутаминовая проба с введением препарата в низких дозах показала жизнеспособность миокарда в 723 (86%) сегментах из всех асинергичных, некрозу миокарда соответствовало 118 (14%) сегментов ЛЖ (табл. 1).

vlijaniekvertzitina4.png

В контрольной группе выявлены 882 асинергичных сегмента (зона акинезии в 34 сегментах и гипокинезии в 848 сегментах). При введении добутамина в низких дозах отмечается достоверное уменьшение количества асинергичных сегментов на 60,5% (534 сегмента), что свидетельствует о наличии жизнеспособного миокарда. В остальных 39,5% (348 сегмента) систолическое утолщение стенок ЛЖ не наблюдалось, то есть в этих сегментах выявлен некроз миокарда (см. табл. 1).
Зоны обратимой дисфункции достоверно чаще отмечали среди пациентов группы кверцетина, чем среди группы контроля (86 против 60,5%). В I и II группах ИНРС при введении добутамина в низких дозах достоверно снижался по сравнению с исходными показателями — на 36,3 и 33,3% соответственно. Более значительное уменьшение ИНРС отмечено в группе кверцетина (с 1,87 ± 0,1 на 1,18 ± 0,02) по сравнению с контрольной группой (с 1,98 ± 0,04 на 1,32 ± 0,01).
На повторной эхоКГ через месяц в I группе (694 (96%)) и во II группе (491 (92%)) асинергичные сегменты стали нормокинетичными. Однако во II группе через месяц из всех выявленных жизнеспособных сегментов в 8% сократительная функция не восстановилась. Показатели глобальной систолической функции были выше в группе больных, получавших кверцетин, по сравнению с контрольной (ФВ ЛЖ составила 55,2 ± 1,0% и 52,7 ± 1,8% соответственно).
На эхоКГ через месяц КДО ЛЖ составил в группах I и II 157 ± 5,0 и 159 ± 4,5 мл соответственно. Применение кверцетина предотвращало дилатацию полости ЛЖ, вследствие чего КДО и КСО в течение 30 сут наблюдения практически не изменялись. В контрольной группе показатель КДО ЛЖ имел тенденцию к увеличению (табл. 2).

vlijaniekvertzitina5.png

По видимому, кардиопротекторный эффект кверцетина при острой ишемии и реперфузии миокарда обусловлен мембраностабилизирующим действием препарата, которое приводит к замедлению процессов распада мембранных фосфолипидов и уменьшению накопления свободных жирных кислот в ишемизированном миокарде, а также к снижению активности липооксигеназы. На основании результатов данного исследования мы пришли к выводу, что применение кверцетина у больных с ОКС + ST существенно снижает выраженность РП миокарда, что клинически проявляется снижением частоты жизнеугрожающих аритмий, увеличением количества жизнеспособных участков миокарда и ускоренным ограничением объема некротического повреждения. С другой стороны, позитивное действие растворимой формы кверцетина может быть обусловлено его влиянием на биологически активные регуляторные вещества (оксид азота, лейкотриены), уменьшением прооксидантного стресса [9]. Кверцетин способствует быстрой стабилизации зоны некроза и уменьшению массы некротизированного миокарда, уменьшает прогностически неблагоприятные процессы ранней дилатации полости ЛЖ и повышает общую сократительную способность миокарда. Препарат эффективно предупреждает увеличение КДО и КСО ЛЖ, являющихся маркерами его функциональной недостаточности и будущего прогрессирования сердечной недостаточности, риска развития угрожающих для жизни аритмий.
Таким образом, включение кверцетина в схему лечения больных с ОКС + ST, которым проводили реваскуляризацию, улучшает клиническое течение заболевания, приводит к ограничению зоны инфарцирования, повышает электрическую стабильность сердца путем предотвращения РП миокарда.

Выводы
1. Одновременное внутривенное введение кверцетина при реперфузионной терапии положительно влияет на клиническое течение заболевания, предупреждая развитие жизнеопасных аритмий в первые сутки после появления клинических симптомов.
2. Включение кверцетина в схему лечения при реваскуляризации миокарда приводит к быстрому обратному развитию элевации сегмента ST, что является предиктором эффективной реперфузии миокарда, и более быстрому формированию отрицательного зубца Т.
3. Проведение реперфузионной терапии на фоне применения кверцетина способствует защите миокарда от развития необратимых дисфункций и образования оглушенных периинфарктных зон и более быстрому, полному восстановлению их сократительной функции.
4. Кверцетин положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику, предотвращая дилатацию полости ЛЖ у больных с ОКС, которым проводилась реваскуляризация миокарда.

Литература
1. Пархоменко А.Н., Иркин О.И. и соавт. Кардиозащитное действие блокады липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST: влияние на размер некроза, параметры гемодинамики и результаты программируемой стимуляции желудочков сердца // Український терапевтичний журнал. — 2004; 2: 48–55.
2. Пархоменко А.Н., Кожухов С.И. и соавт. Полиморфизм т-786с промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда // Укр Мед. Часопис. — 2008; 4: 66–67.
3. Ambrosio G., Tritto I. Clinical manifestations of myocardial stunning // Coronary Artery Disease. — 2001; 12: 367–361.
4. David G., Maiisol R. et al. Lethal reperfusion injury in acute myocardial infarction: facts and unresolved issues // Cardiovascular Research. — 2009; 83: 165–168.
5. David R. Van Wagoner, Meredith Bond. Reperfusion Arrhythmias: New insights into the role of the Na+/Ca2+ Exchanger // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2001;33: 2071–2074.
6. Giugliano R.P., Braunwald E. Selecting the Best Reperfusion Strategy in ST-Elevation Myocardial Infarction // Circulation. — 2003; 108: 2828–2830.
7. Juan J.H., Daniel M. et al. Antioxidants decrease reperfusion induced arrhythmias in myocardial infarction with ST-elevation // Frontiers in Bioscience. — 2007: 12: 2029–2037.
8. Kozhukhov S., Parkhomenko A., Moibenko A. Cardioprotective effect of lipoxygenase inhibitor Quercetin in acute myocardial infarction with left ventricular heart failure // Congress of the European Society of Cardiology. Vienna (Ausrtia) // Europ. Heart J. — 2003; 24 (suppl.): 620.
9. Majidi M., Kosinski A.S. Reperfusion ventricular arrhythmia 'bursts' predict larger infarct size despite TIMI 3 flow restoration with primary angioplasty for anterior ST-elevation myocardial infarction // Eur. Heart J. — 2009; 30 (7): 757–64.
10. Reffelmann T., Kloner R. The «no-reflow» phenomenon: basic science and clinical correlates // Heart. — 2002; 87:162–168.
11. Smart S.C., Sawada S., Ryan T. et al. Low-dose dobutamine echocardiography detects reversible dysfunction after thrombolytic therapy of acute myocardial infarction // Circulation. — 1993; 88: .405–415.
12. Subodh V., Paul W.M. Fundamentals of Reperfusion Injury for the Clinical Cardiologist // Circulation. — 2002; 105: 2332–2336.
13. Yellon D.M., Hausenloy D.J. Myocardial Reperfusion Injury // N. Еngl. J. Med. — 2007; 357: 1121–35.

* * *
Поделиться с друзьями: