Разделы: Обзор |

Внезапная сердечная смерть: проблема стратификации риска и выбора лекарственного препарата

Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, Рязанский государственный медицинский университет имени И.П. Павлова
Введение
В настоящее время внезапная сердечная смерть (ВСС) представляет одну из важнейших проблем кардиологии. Один из ведущих специалистов по изучению этой проблемы Bernard Lown писал: «Каждые девяносто секунд в течение суток от кардиологического заболевания внезапно и неожиданно умирает один человек. Внезапная смерть — наиболее катастрофическое проявление болезни сердца — приходит без предупреждения, как тать в ночи. Смерть является первым и последним признаком наличия болезни сердца у 25% жертв. В случаях, когда пациенты страдают сердечными заболеваниями, смерть наступает у 60%» [1].
Под ВСС понимают «естественную смерть от сердечных причин, проявляющуюся внезапной потерей сознания в течение одного часа от момента возникновения острых симптомов заболевания». Необходимо также подчеркнуть, что сведения о предшествующих сердечных заболеваниях могут как присутствовать, так и отсутствовать, однако наступление смерти и время ее развития являются неожиданными [2].
В настоящее время ВСС составляет 15–20% всех случаев ненасильственной смерти среди жителей экономически развитых стран. Распространенность внезапной смерти у мужчин составляет 21%, а у женщин — 14,5% [3]. В Paris Prospective Study I (1999) было показано, что большинство ВСС происходят дома (80%) и только 15% — в общественных местах; 40% смертей развивается без свидетелей [4]. Структура ВСС представлена на рисунке 1.

vnesapnajaserdechnajasmert1.png

По данным M.L. Weisfeldt и соавторов [6], среди 12 930 ВСС, произошедших вне больницы, 74% случились дома, а 26% — в общественном месте. При этом процент выживших в общественных местах составлял 34% (против 12%, если пациент перенес ВСС дома, р = 0,04). Также в этом исследовании было продемонстрировано, что скорая медицинская помощь (СМП) приезжает в течение 7 мин более чем к 75% пациентов. Время приезда СМП > 7 мин приводит к снижению выявляемости фибрилляции желудочков (ФЖ) и желудочковой тахикардии (ЖТ) на 50–60% и, соответственно, к снижению смертности. В случаях наличия свидетеля смерти выявляемость желудочковой аритмии повышается. Так, у пациентов с развившейся дома ВСС выявляемость ФЖ составила 25% при приезде СМП, 35% — при наличии свидетеля смерти, 36% — в случае применения дефибриллятора. Если ВСС развивалась в общественном месте, ФЖ выявлялась значительно чаще и составляла 38, 60 и 79% соответственно [6].
Главным этиологическим фактором ВСС является ишемическая болезнь сердца (ИБС), вклад которой в развитие этого тяжелого осложнения составляет 75–80%. Согласно результатам исследований последних лет, показано, что около 60% случаев ИБС клинически проявляются острым коронарным синдромом, еще в 24% случаев развивается стабильная стенокардия, в остальных 16% — ВСС [7]. Второе место среди причин ВСС занимают дилатационная кардиомиопатия и хроническая сердечная недостаточность (11–14% всех случаев). Вместе эти заболевания составляют > 90% всех внезапных смертей в мире. Остальные заболевания составляют значительно меньшее количество случаев причин развития ВСС.

Стратификация риска ВСС
Стратификация риска определяет стратегию профилактики ВСС. В большинстве исследований по ВСС приводятся следующие факторы риска, характерные для ИБС.
1. Табакокурение, по данным Framingham Study, повышает риск ВСС в зависимости от возраста в 2–3 раза. Поэтому отказ от курения — одно из главных условий в профилактике ВСС [8].
2. Чрезмерное употребление алкоголя (> 40 г/сут в пересчете на этанол) также повышает относительный риск ВСС в 3 раза, что может быть связано с развитием у пациентов феномена «праздничного сердца» и желудочковых аритмий, что в свою очередь приводит к ВСС. По данным И.Е. Ганелиной и соавторов, у 46,7% пациентов в возрасте до 49 лет, умерших внезапно, выявляли алкоголь в крови [9].
3. Выявлена взаимосвязь гипертонической болезни и сахарного диабета с ВСС. Случаи ВСС увеличивались с развитием у пациентов гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). Отягощенная наследственность по ВСС также является фактором риска. По данным Paris Prospective Study I, риск ВСС для детей, рожденных от отца и матери, имеющих в анамнезе остановку сердца, составлял 9,44 (рис. 2) [4].

vnesapnajaserdechnajasmert2.png

4. Важное влияние на развитие ВСС также оказывают психосоциальные факторы. Показано, что пациенты с низким уровнем образования, неквалифицированные рабочие имеют более высокий риск ВСС. Это, по-видимому, связано с большим распространением в этой группе традиционных сердечно-сосудистых факторов риска. Тревожно-депрессивные расстройства также повышают риск ВСС за счет активации симпатической нервной системы и развития нарушений вариабельности сердечного ритма (ВСР). В ряде работ было показано, что назначение антидепрессантов этой группе пациентов улучшает показатели ВСР [10].
5. Низкая физическая активность и частота сердечных сокращений (ЧСС) > 70 уд./мин могут ассоциироваться с повышением риска ВСС. Однако данные по этим факторам риска остаются противоречивыми [10].
Тем не менее, все вышеперечисленные факторы риска имеют низкую предсказательную ценность и не могут использоваться в стратификации ВСС, но влияние на них позволяет снизить риск ВСС.
Поскольку большинство пациентов с ВСС имели в анамнезе ИБС и/или хроническую сердечную недостаточность (ХСН), то прогнозирование внезапной смерти у этой популяции имеет первоочередное значение. В таблице 1 представлены рекомендации по диагностике и стратификации ВСС у пациентов с ИБС.

vnesapnajaserdechnajasmert3.png

По данным исследований С.А. Болдуевой, наиболее информативными показателями относительного риска ВСС являются поздние потенциалы желудочков, фракция выброса (ФВ) ЛЖ, значимые желудочковые аритмии, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), гипотензия при ортостатических пробах (табл. 2). Предсказательная точность этих факторов составила 99,2%, положительная предсказательная ценность — 78,8% [12].

vnesapnajaserdechnajasmert4.png

Профилактика ВСС с помощью имплантируемых устройств
Применение имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) в профилактике ВСС основано на преимущественно аритмическом механизме развития ВСС (до 90%), когда остановка кровообращения является следствием внезапно развившейся ФЖ или ЖТ. Функциональные возможности современных ИКД позволяют прерывать подобные аритмии в большинстве случаев. Восстановление синусового ритма происходит с помощью нанесения электрического разряда. Выраженное снижение ВСС и улучшение прогноза у разных категорий пациентов позволило рекомендовать такие устройства к применению в клинической практике. На основании обширной доказательной базы ИКД имеется и высокий класс показаний к их установке (табл. 3). ИКД сегодня следует рассматривать как основное средство первичной и вторичной профилактики ВСС, а также как средство лечения неустранимых желудочковых аритмий.

vnesapnajaserdechnajasmert5.png

Несмотря на значительную эффективность ИКД, его применение ограничено высокой стоимостью. Согласно данным EHRA White Book Data, количество имплантаций ИКД в мире не превышало 74 устройств на одну страну. Таким образом, реальным методом профилактики ВСС остается лекарственная терапия [14].

Бета-блокаторы в профилактике ВСС
Профилактика ВСС — это, прежде всего, профилактика ИБС и ХСН. Вероятность смертельного исхода, в  том числе и внезапного, будет зависеть от выраженности поражения коронарного русла, нарушения функции ЛЖ, явлений сердечной недостаточности, наличия жизнеугрожающих аритмий. Поэтому стратегическим направлением в профилактике ВСС являются ранняя диагностика заболевания сердца, адекватное лечение данного заболевания и его осложнений. В настоящее время известно, что целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в клинической практике, обладает способностью снижать риск ВСС. К таким препаратам относят бета-адреноблокаторы (БАБ), статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетилсалициловую кислоту, антагонисты альдостерона и некоторые другие.
БАБ являются эффективными препаратами в подавлении желудочковой эктопической активности и снижении риска ВСС у целого ряда пациентов с органической патологией сердца независимо от наличия или отсутствия ХСН. Эта группа препаратов является более безопасной по сравнению с другими антиаритмическими препаратами и может применяться у большинства пациентов с высоким риском ВСС. В среднем БАБ снижают риск смерти, ИМ и ВСС на 25% [15].
Механизм действия БАБ включает в себя адренергическую блокаду рецепторов, подавление симпатической активности, влияние на ЧСС и возможное ингибирование рианодиновых рецепторов, ответственных за повышение концентрации внутриклеточного кальция. Более того, БАБ могут снижать уровень ренина, ангиотензина II и альдостерона, блокируя ?1-адренорецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата [16]. Улучшение функции и структуры ЛЖ, связанное с уменьшением его размеров и увеличением ФВ, также играет важную роль в профилактике аритмических событий. Все эти эффекты характерны для БАБ без внутренней симпатомиметической активности.
БАБ изучаются в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с 60-х годов XX ст. Большинство РКИ было выполнено еще до внедрения в широкую клиническую практику ангиопластики, стентирования, тромболизиса, аспирина, ингибиторов АПФ и статинов. Однако, основываясь на современных данных, принято считать, что БАБ оказывают свой эффект независимо от того, использовался ли тромболизис, статины и др. [17]. Влияние БАБ на общую смертность и ВСС показано в таблице 4.

vnesapnajaserdechnajasmert6.png

Одним из первых исследований, продемонстрировавших снижение смертности у пациентов с ХСН, было РКИ The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy, где было показано, что снижение риска смерти и потребности в трансплантации сердца составило 34% (p = 0,058) [18]. Исследование CIBIS проводилось у похожей группы пациентов и показало незначимое снижение смертности у пациентов в группе бисопролола [19]. Однако повторное РКИ CIBIS II с большим количеством пациентов продемонстрировало достоверное снижение общей смертности и ВСС у пациентов с симптомами ХСН и ФВ < 35% независимо от тяжести и этиологии ХСН [20]. В РКИ MERIT-HF метопролола сукцинат добавлялся к стандартной терапии, что также привело к снижению смертности от ВСС у пациентов с ХСН II–IV ФК и ФВ ЛЖ < 40% [21].
Исследование COMET, которое проводилось у пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ < 35%, сравнивало эффективность карведилола и метопролола тартрата. В исследование были включены 3029 пациентов, период наблюдения составил в среднем 1,4 года, и было показано, что снижение смертности в группе карведилола было на 17% выше (33,9% против 39,5%, р = 0,0017). Однако при сравнении ЧСС в двух группах больных было установлено, что дозы метопролола в этом РКИ (в среднем 85 мг/сут) были неадекватные. Очевидно, что такие низкие дозы не могли обеспечить хорошую адренергическую блокаду. Дальнейшее наблюдение > 24 мес показало значительное повышение ВСС, что, по мнению авторов, ассоциировалось с отменой БАБ [22].
Следующим этапом в изучении БАБ были исследования у пациентов с тяжелой ХСН (IV ФК и ФВ ЛЖ < 25%), где также было продемонстрировано уменьшение случаев ВСС (COPERNICUS) при приеме карведилола [23]. В РКИ BEST исследователи тоже предполагали получить снижение смертности у пациентов с застойной ХСН. Однако исследование было остановлено досрочно в связи с неэффективностью буциндолола (недостоверное снижение смертности) [15].
Эффективность селективных БАБ у пациентов с ИБС была показана в 1983 г. в Гетеборгском исследовании, включавшее 1395 пациентов с острым ИМ. Пациентам назначали метопролол 15 мг внутривенно, затем 200 мг/сут перорально. За 90 дней снижение сердечно-сосудистой смертности составило 36% (p < 0,03) [24]. Способность селективных БАБ снижать риск ВСС у пациентов с острым ИМ была продемонстрирована в 1985 г. в похожем исследовании MIAMI (5778 пациентов). Пациентам с ИМ (с симптомами не более 24 ч) после госпитализации внутривенно вводили 15 мг метопролола, затем они продолжали его прием перорально 200 мг/сут. Было продемонстрировано, что риск смерти у пациентов в группе БАБ снижался на 29%. Риск ФЖ также снижался в течение 6–15 дней (24 против 54 эпизодов в группе плацебо) [25].
Целью всех дальнейших исследований было продемонстрировать снижение общей, сердечно-сосудистой и внезапной смертности у пациентов, перенесших  ИМ. В РКИ Stockholm Metoprolol Study (1985) метопролол применяли у пациентов в течение 3 лет после перенесенного ИМ. Часть пациентов наблюдались и после завершения исследования. Было показано, что в течение 3 лет снижение общей смертности составило 34%, от ИБС — 23%, случаев ВСС уменьшилось на 59% [26]. H.V. Huikuri и соавторы в РКИ MRFIT, включившем 700 пациентов с острым ИМ, показали, что длительная терапия селективными БАБ (43 ± 15 мес) может приводить к снижению общей смертности и ВСС. Дополнительный анализ исследования выявил, что 95% пациентов в течение 2 лет продолжали принимать БАБ, и за это время количество ВСС было минимальным. Отмена БАБ, по мнению авторов, привела к критическому повышению ВСС в последующем [27].
Следующим этапом было изучение эффектов селективных БАБ у пациентов после острого ИМ, осложненного систолической дисфункцией ЛЖ. Так, РКИ CAPRICORN продемонстрировало снижение ВСС в среднем на 26% у этой группы пациентов. То же было показано и в ряде других исследований [28, 29].
Однако в исследовании MUSTT [30] при оценке эффективности БАБ, антиаритмиков и ИКД у пациентов с ИБС, ФВ ЛЖ < 40% и нестойкой ЖТ выявлено, что группа пациентов, принимавших БАБ, ассоциировалась со снижением общей смертности (50% против 66% у пациентов, не принимавших БАБ, р = 0,0001), однако значимого снижения ВСС не достигнуто (p = 0,2344). Снижение риска аритмических событий также было недостоверно и составило от 12 до 19%. Также при анализе группы с ИКД установлено, что в группе пациентов, получавших БАБ, смертность составила 23% против 27% в группе пациентов, не получавших БАБ (p = 0,30). Такой результат связан с небольшим количеством пациентов, что ограничило мощность исследования [30].
Несколько метаанализов показали, что терапия БАБ ассоциируется со значимым снижением общей смертности и у пациентов с застойной ХСН. В метаанализе 18 РКИ у пациентов с ХСН продемонстрировано, что снижение риска смерти составило 32%, а снижение риска смерти и госпитализации — 37%. В другом метаанализе, включившем уже 31 исследование, в 13 РКИ показано снижение ВСС на 51%. Также выявлено положительное влияние данной группы препаратов при длительном наблюдении пациентов с разными профилями риска. Причем чем выше был риск ВСС, тем более эффективными оказывались БАБ [31–34].
Все это с 2001 г. позволило включить БАБ в рекомендации по первичной и вторичной профилактике ВСС и присвоить им I класс показаний [11].
Среди всех селективных БАБ по их способности влиять на прогноз и ВСС у пациентов с ИБС на первое место в настоящее время выходят метопролол и карведилол. Причем из них самую большую доказательную базу имеет метопролол. Этот препарат обладает липофильными свойствами, что позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер и поддерживать высокий парасимпатический тонус [16, 35]. Также для него характерны и все остальные эффекты селективных БАБ.
Однако после появления новой пеллетной формы метопролола с замедленным высвобождением в виде другой соли (метопролола сукцинат) вопрос, какая из солей метопролола лучше в предотвращении неблагоприятных исходов ИБС (в том числе ВСС), вновь был открыт.
В двух РКИ по оценке эффективности метопролола сукцината у пациентов с ХСН II–IV ФК были получены противоречивые данные. Если в MERIT-HF данный БАБ достоверно снижал общую смертность (34%; р = 0,00009) и ВСС (41%; р = 0,0002), то в исследовании RESOLVD этого не отмечено [21, 36].
Учитывая данные, полученные в исследованиях с метопролола тартратом у пациентов с острым ИМ, была сделана попытка показать такую же эффективность и у метопролола сукцината. РКИ COMMIT/CCS-2, включавшее > 45 тыс. пациентов, должно было показать снижение смертности при приеме этого препарата. Однако не было получено значимых различий между группой метопролола и плацебо (табл. 5) [37].

vnesapnajaserdechnajasmert7.png

При сравнении влияния метопролола тартрата и сукцината на прогноз пациентов с ИБС было показано, что клиническая эффективность метопролола не зависит от его соли. Они в равной степени снижают смертность, риск ВСС и частоту повторных ИМ [36].
При сравнении пеллетной формы с контролируемым высвобождением и простой лекарственной формы метопролола тартрата выбор должен быть основан на фармакокинетике препаратов. Форма с замедленным (контролируемым) высвобождением обеспечивает постепенное повышение концентраций свободного метопролола в плазме крови и более высокие концентрации через 24 ч после приема, за счет чего может назначаться 1 раз в сутки. Простая лекарственная форма требует двукратного дозирования в течение суток. Известно, что прием селективных БАБ 24-часового действия приводит к стабильной блокаде кардиотоксических эффектов катехоламинов, чего может не наблюдаться на препаратах 12-часового действия. Однако в ряде исследований была показана сравнимая эффективность как 12-часового, так и 24-часового действия препаратов при условии их правильного приема [36].

Другие лекарственные препараты в профилактике ВСС
Применение ингибиторов АПФ у пациентов после ИМ с/без признаков ХСН привело к снижению ВСС до 30–54%. Вторая, не менее эффективно снижающая частоту ВСС, группа препаратов — блокаторы рецепторов альдостерона. Исследование RALES продемонстрировало снижение относительного риска ВСС на 30%. Эти результаты были получены в достаточно большом исследовании, включавшем 6632 пациентов с дисфункцией ЛЖ, выживших после острого ИМ. В этом крупномасштабном рандомизированном исследовании применение блокатора альдостерона эплеренона способствовало снижению смертности от всех причин, которая была первичной конечной точкой исследования (относительный риск 0,85; 95% ДИ 0,75–0,96; p = 0,008). Смертность от ВСС при приеме эплеренона также значительно снизилась (относительный риск 0,79; 95% ДИ 0,64–0,97; p = 0,03). Наконец, по данным нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований, препараты, снижающие концентрацию липидов, могут уменьшить не только общую смертность, но и частоту ВСС у пациентов с ишемией [15].
Антиаритмические препараты (кроме БАБ) не являются, в силу ряда причин, средствами первичной профилактики ВСС (табл. 6), однако их назначение может быть эффективно с целью вторичной профилактики, например, у пациентов со значимыми желудочковыми аритмиями. В таких ситуациях выбор среди данной группы препаратов будет ограничен только соталолом и амиодароном, причем эффективность амиодарона будет значительно повышаться при одновременном приеме с БАБ [38].

vnesapnajaserdechnajasmert8.png

Заключение
Профилактика ВСС — это, прежде всего, профилактика ИБС и ХСН. В настоящее время существует эффективный метод предотвращения ВСС и улучшения прогноза пациентов, такой как имплантация ИКД. Однако ИКД на современном этапе недоступен многим пациентам с высоким риском, поэтому лекарственная терапия остается главной в лечении этой группы пациентов. Среди всех препаратов БАБ обеспечивают наиболее значимый эффект (снижение риска ВСС составляет в среднем 25% у различных групп пациентов) и имеют наибольшую доказательную базу. Более того, назначение других препаратов к БАБ еще больше снижает риск ВСС. Таким образом, в профилактике ВСС у пациентов с ИБС и ХСН следует применять все группы препаратов, обладающие доказанной эффективностью.
Внедрение всех методов профилактики и прогнозирования ВСС привело к тому, что выживаемость пациентов высокого риска повысилась. Bernard Lown писал: «Раньше кардиолог редко встречал пациента с желудочковой тахикардией, а теперь это обычное явление. Если раньше больной, как правило, не выживал после двух или трех приступов желудочковой тахикардии, то теперь есть пациенты, которые перенесли сотни таких приступов. Появилась и расширилась целая область аритмологии с инновационными технологиями для диагностики и лечения. Спасено бесчисленное количество жизней. Я поражен, как быстро, будто за день, это все распространилось по всему миру и стало повсюду общепринятым лечением».

Литература
1. Lown B. The lost art of healing. Boston: Houghton Mifflin Company, 1996.
2. Libby P., Bonow R.O., Zipes D.P. et al. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th edition. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008.
3. de Vreede-Swagemakers J.J., Gorgels A.P., Dubois-Arbouw W.I. et al. Out-of-hospital cardiac arrest in the 1990's: a population-based study in the Maastricht area on incidence, characteristics and survival // J. Am. Coll. Cardiol. — 1997: 30 (6): 1500–1505.
4. Jouven X., Desnos M., Guerot C. et al. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I // Circulation. — 1999; 99 (15): 1978–1983.
5. Gregoratos G., Abrams J., Epstein A.E. et al. ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Summary Article: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines) // Circulation — 2002; 106: 2145–2161.

Полный список литературы, включающий 39 пунктов, находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2011, № 7 (2): 212–218.
Поделиться с друзьями: