Cтратификация рисков у пациентов с острым коронарным синдромом в условиях реальной клинической практики и совершенствование подходов к дифференцированному применению антитромботической терапии

Е.А. Коваль, Днепропетровская государственная медицинская академия
Повышение эффективности антитромботической терапии острого коронарного синдрома (ОКС) закономерно связано с ее ин­тенсивностью, но сопровождается также увеличением количества кровотечений. Данные регистра GRACE (2003) указывают на 3-кратное повышение риска госпитальной смерти у больных, имевших большие кровотечения [1, 2]. Это было справедливо и высоко достоверно (р = 0,001) как для общей популяции больных (5,1–18,6%), так и для пациентов со всеми вариантами ОКС: нестабильной стенокардией (3–16,1%), NSTEMI (5,3–16,3%) и STEMI (7–22,8%) [2]. Повышение летальности, непосредственно связанное с кровотечениями, заставило кардиологов более внимательно отнестись к предотвращению геморрагических осложнений. Подробный анализ результатов регистров GRACE, CRUSADE изменил парадигму подходов к интегральной оценке антикоа­гулянтной терапии ОКС. Начиная с рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) (2007) и в их последних положениях (2011) [1] отмечается, что применение антикоагулянтной терапии, показанное уже всем больным с ОКС, должно оцениваться не только по снижению риска повторных ишемических/тромботических событий, но и по уменьшению количества кровотечений индивидуально для каждого пациента. Такая тактика является основой современной стратификации риска для индивидуального выбора оптимальной антикоагулянтной терапии с учетом формы ОКС и вида предполагаемой реваскуляризации.

В Украине правильная стратификация риска при применении антикоагулянтов имеет особое значение вследствие доминирования тромболизиса при ОКС с элевацией сегмента ST и длительной (до 8 сут) антикоагуляции при тотально преобладающей консервативной медикаментозной стратегии ведения больных с ОКС без элевации сегмента ST. Однако этот вопрос является актуальным и при использовании инвазивной стратегии реперфузии.

В связи с этим началось проведение активной работы по выделению чувствительных, достаточно специфичных, но быстро и легко применимых в широкой практике критериев риска развития кровотечений для гармонизации антитромботической терапии. Так, многовариантный анализ данных того же регистра GRACE [1, 2] показал, что возраст — 1,22 (на каждые 10 лет), женский пол — 1,36, хроническая почечная недостаточность (ХПН) — 1,53 и кровотечения в анамнезе — 2,18 — самые значимые факторы оценки риска кровотечений, которые можно использовать непосредственно при госпитализации больного. Авторы американского регистра CRUSADE (2005, 2009, 2011) предложили формализовать оценку и рассчитывать CRUSADE score — шкалу, включающую такие показатели, как исходный гематокрит, уровень клубочковой фильтрации, частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (АД), сосудистые заболевания в анамнезе, сахарный диабет (СД), признаки застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и пол. Внесение данных в режиме оnline в специальную программу (www.crusadebleeding.org/) позволяет рассчитать риск внутригоспитальных кровотечений, однако подобный ресурс нельзя считать широкодоступным для ежедневной ургентной практики в нашей стране, и, кроме того, программа анализирует гемодинамические параметры (АД, ЧСС), которые могут быть более связаны со степенью ишемии и, соответственно, тромботическим риском. Многие факторы риска кровотечений были обобщены М. Moscucci (2003) и основаны преимущественно на данных регистра GRACE. Практически без изменений они были изложены в Европейских рекомендациях по ведению больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST (2007, 2011) [1, 2]. P. Carno и соавторы [3] обследовав 1017 больных, последовательно поступивших в клинику с ОКС (средний возраст 63 ± 11 лет, 89% мужчин, 36% — с инфарктом миокарда (ИМ) с зубцом Q), установили, что показатель годичной смертности при ИМ составил у лиц с большими ­кровотечениями 15,1% и был в три раза выше, чем в общей популяции. L. Ricon и соавторы [4] определили, что более значимым для оценки риска кровотечений является клиренс креатинина, так как среди 456 больных в реальной популяции с ОКС, имевших кровотечения разной тяжести и поступивших c нормальным уровнем креатинина плазмы крови, у 80% этот показатель был ниже 60 мл/мин и только у 5% не отмечали в анамнезе ни снижения функции почек, ни снижения клиренса креатинина < 90 мл/мин. В то же время развитие кровотечений и наличие анемии продолжают сказываться на долгосрочном прогнозе больных с ОКС даже в течение 2 лет. A. Tomasek и соавторы [5] на основании анамнеза 603 последовательных госпитализаций больных с ОКС в 2003–2004 гг. показали, что годичная и 2-летняя смертность больных с Нb > 100 г/л и Нb < 100 г/л составили соответственно 18–52% за год и 22–65% за 2 года (р = 0,001). Закономерно большее внимание зарубежных исследователей привлекает из­учение риска кровотечений у больных, которым планируется проведение первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). S. Mehta и соавторы [6] недавно предложили алгоритм оценки клинического риска, основываясь на базе Национального кардио­васкулярного регистра, включившего результаты 302 152 ЧКВ. Частота кровотечений в этой популяции составила 2,4%. Большая база данных позволила авторам выявить 15 клинических переменных, ассоциированных с пост-ЧКВ-кровотечениями и, используя их в дальнейшем как тренировочную когорту, создать усовершенствованную систему из минимального количества 9 переменных. Они включили возраст (1,4), пол (1,83), СН в анамнезе (1,25), уровень клубочковой фильтрации (1,11), заболевания периферических артерий (1,21), отсутствие предшествующих ЧКВ, наличие ЗСН IV функционального класса (1,46), STEMI (2,6) NSTEMI (1,41) как форм ОКС и кардиогенного шока (2,16). В результате первичного анализа из модели были исключены как незначимые артериальная гипертензия (АГ), цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), ЗСН III функционального класса, масса тела и операции на клапанах в анамнезе. Авторы справедливо отметили, что данная модель более предназначена именно для оценки риска при проведении ЧКВ. Но если рассмотреть результаты обобщения данных на первом этапе исследования, можно отметить, что значимыми оказались те же факторы: возраст, женский пол, масса тела. Не оказавшее влияния на риск кровотечений наличие СД, ЦВЗ, курения, дислипидемии, семейного анамнеза ишемической болезни сердца (ИБС), по нашему мнению, отражает, прежде всего, уровень тромботического риска у больных. Среди более узконаправленных моделей следует отметить тщательное изучение возраста и риска кровотечений при STEMI, предложеннoе R. Lopes [7], R. Mehran, A Budaj и соавторами [11, 12], на основании анализа результатов 13 819 больных с ОКС, включенных в исследование ACUITY. Однако и в этом проекте было отмечено достоверное влияние массы тела, женского пола, клиренса креатинина, исходного уровня гемоглобина, транзиторных ишемических атак (ТИА)/ инсульта, курения, АГ. Последние 3 переменные име­ли меньшее влияние, что также связано (по нашему мнению) с тем, что они отражают преимущественно тромботический риск в популяции. Риск кровотечений с возрастом больных повышался в данном исследовании в зависимости от характера терапии (бивалирудин/нефракционированный гепарин (НФГ) + IIb/IIIa-блокаторы) с 1,7 против 3,2 у лиц моложе 55 лет до 2,2–4,6 от 55 до 64 лет, 3,6–6,4 от 65 до 74 лет и закономерно был максимальным у больных старческого возраста — 5,8–10,1%.
Если рассмотреть классическую для ОКС шкалу оценки риска TIMI, то можно отметить, что ряд факторов, а именно: прием ацетилсалициловой кислоты (АСК) в последние 7 дней (+ 1), более 2 ангинозных приступов за последние сутки (+ 1) и позитивный тропониновый тест или повышение активности МВ-фракции креатинфосфокиназы (+1), отклонение сегмента ST ≥ 0,5 мм (+ 1) в большей степени относятся к факторам, повышающим риск тромботических осложнений, а наличие ИБС в анамнезе или стеноз коронарной артерии > 50% (+ 1), наличие 3 и более факторов риска ИБС (общий холестерин, семейный анамнез, АГ, СД, курение (+ 1)) не носят конкретной окраски, определяющей характер последующего эффекта антитромботической терапии, но больше отражают тромботический риск как риск последующих преимущественно неблагоприятных ишемических событий. Факторы риска геморрагических осложнений почти не представлены — только возраст 65 лет и старше (+ 1), а также АГ, не отмеченная как самостоятельный фактор риска, и СД (в смысле возможного наличия поражения почек и изменения длительности циркуляции антитромботического препарата). Как было продемонстрировано в ранее проанализированных моделях, АГ и СД сами по себе действительно не работают как факторы только геморрагического риска. Таким образом, несмотря на большую значимость применения подобной стратификации, она носит несколько односторонний характер.
Если использовать шкалу оценки риска GRACE (возраст, ЧСС, систолическое АД, креатинин, класс по шкале Killip при госпитализации, наличие изменений ST, позитивные кардиальные биомаркеры, остановка сердца), то клиническая картина также ­кардинально не изменится, хотя здесь факторы риска/пользы интенсивности антикоагуляции распределены более равномерно. Если рассмотреть один из последних алгоритмов (ESC, 2010) по определению геморрагического риска у пациентов с мерцательной аритмией, получающих антикоагулянты [8], то можно отметить, что его подсчет сочетается с дальнейшей углубленной оценкой тромботического риска по расширенной шкале CHADS, но оба риска для каждого больного существуют как бы отдельно, что и сказывается на колебании количества осложнений, пропорционально не связанном с повышением уровня тромботического риска, например: 6–7 пунктов — 9,6–9,8% осложнений, а 5 и 8 пунктов — 6,7% (табл. 1).

stratifikazijariskovypazientov1.png

Однако у каждого больного с ОКС реально сочетаются оба вида рисков: тромботический и геморрагический. Данная проблема в Украине перестала носить сугубо академический характер в связи с широким внедрением в практику новых видов антикоагулянтов для консервативного ведения больных: эноксапарина, фондапаринукса, бивалирудина и эптифибатида при инвазивном ведении больных, вытеснивших стандарт НФГ. Так, результаты исследования OASIS-5 у больных без элевации сегмента ST и OASIS-6 с элевацией сегмента ST, ExTRACT TIMI 25 [1, 9] указали на преобладание антиишемической эффективности эноксапарина по сравнению с фондапаринуксом, явное при применении инвазивных стратегий и фибринспецифического тромболитического препарата, однако за счет меньшей безопасности и увеличения количества кровотечений, что сказалось на исходах заболеваний. Так, в исследовании OASIS-6 частота основных клинических событий (смерть/ИМ/большие кровотечения) к 30-му дню в группе фондапаринукса была на 14% ниже, чем в группе НФГ/плацебо. С другой стороны, в исследовании ExTRACT TIMI 25на 1 тыс. пролеченных эноксапарином пациентов отмечали уменьшение количества больных с нефатальным ИМ на 15 человек, ургентных реваскуляризаций — на 7; повышение количества выживших за счет лечения эноксапарином на 6 человек сопровождалось увеличением кровотечения только на 4 случая, хотя и нефатальных и нецеребральных.
Все вышеизложенное заставило нас провести клиническое исследование, направленное на сравнительное изучение тромботических и геморрагических рис­ков в реальной популяции больных со всеми видами ОКС в условиях крупного (около 2 тыс. госпитализаций в год) специализированного коронарного центра г. Днепропетровска при применении консервативной стратегии ведения пациентов [10]. Были оценены данные 507 больных с ОКС, последовательно госпитализированных в инфарктные отделения центра, путем заполнения в течение первых суток при поступлении дополнительной формы, отражающей тромботические и геморрагические риски с расчетом суммы отдельных рисков, согласно предложенной нами схеме градации (табл. 2), и проведена последующая бивалентная (одновременная) стратификация больных в группы высокого, среднего и низкого тромботического и геморрагического рисков для подбора последующего характера и интенсивности антитромботической терапии. Предложенная градация рисков была разработана на основе анализа вышеизложенных международных градаций тромботических и геморрагических рисков и предшествующего анализа собственных многолетних клинических данных. Она включила все значимые и легко определяемые при госпитализации клинические переменные: женский пол, возраст 65 лет и старше, возраст 75 лет и старше, хронические заболевания почек (ХЗП), ХПН в анамнезе, повышение уровня креатинина, кровотечения в анамнезе, массу тела ≤ 70 кг, язвенную болезнь в анамнезе, фибромиому, геморрагический инсульт в анамнезе. Данные 8 критериев были предложены для расчета уровня геморрагического риска. Для ­одновременной оценки уровня тромботического риска у пациента были предложены следующие 5 основных переменных: постоянный прием АСК в последние 7 дней, ИБС, ЦВЗ, периферический атеросклероз в анамнезе, острые сосудистые события (ИМ, ишемический инсульт/ТИА) в анамнезе, СД, прием селективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) > 3 мес. Суммация и деление рисков были сделаны аналогично делению больных согласно шкале TIMI. Естественно, что больные с ОКС имели преобладающие тромботические риски: только 32% — низкий уровень риска, а 68% — высокий и средний. В то же время уровень геморрагических рисков был значительно ниже: высокий риск отмечен лишь у 13% больных, а низкий — выявлен практически у половины (49%). Как показало традиционное деление больных по шкале TIMI, предложенные нами уровни риска соответствовали общей тяжести всех клинических форм ОКС. Так, высокий и средний риск при ОКС без элевации сегмента ST зафиксирован в 82% случаев, а у больных со STEMI — низкому уровню риска соответствовали лишь 7% пациентов. Среди критериев тромботического риска фигурировали с убывающей частотой нестабильное течение атеросклероза многих сосудистых бассейнов (79%), осложненные ЦВЗ (45%), прием АСК (43%), наличие СД (15%), регулярный прием НПВП в течение последних 3 мес (4%). Для повышенного геморрагического риска наиболее частой детерминантой был возраст (69%), женский пол (52%), затем масса тела (17%), язвенная болезнь в анамнезе (13%), известные заболевания почек (13%), незначительная частота предшествующих кровотечений, перенесенного геморрагического инсульта.

stratifikazijariskovypazientov2.png

Сопоставление уровней тромботических и геморрагических рисков у каждого больного индивидуально для гармонизации антитромботической стратегии показало, что более чем в половине случаев определение дальнейшей терапевтической стратегии (более агрессивной при преобладании тромботических и щадящей при высоких геморрагических рисках) конкретно не прописано в рекомендациях и остается на усмотрение врача (43%). Это прежде всего пациенты с сочетанием высоких геморрагического и тромботического рисков, а также больные со средним геморрагическим рис­ком и все­ми уровнями тромботического риска.
На втором этапе исследования была проведена ретроспективная валидация критериев риска, особенно геморрагического, на основе клинических данных, эффективности процедуры и госпитальных исходов у 153 больных, получивших тромболитическую терапию. Течение госпитального периода в этой популяции осложнилось двумя большими кровотечениями (TIMI major). В обоих случаях, согласно предложенным нами критериям, рассчитанный исходный геморрагический риск был средним (женский пол, возраст старше 65 лет, ХЗП в анамнезе — 4,5 балла) и высоким ( то же + масса тела < 70 кг — 4,5 + 1,5 — 6 баллов), а тромботический риск — высоким (5 и 6 баллов соответственно). Еще одно небольшое кровотечение наблюдалось у больного со средними как тромботическим, так и геморрагическим рисками.
К ограничениям исследования следует отнести открытый характер, одноцентровость, меньший объем выборки по сравнению с крупномасштабными регистрами ОКС.
Таким образом, подытожив результаты проведенных исследований, можно сделать следующие выводы.
Проведено первое в реальной клинической практике исследование распространенности и выраженности тромботических и геморрагических рисков в украинской популяции больных с ОКС.
Предложены критерии оценки отдельно тромботических и геморрагических рисков на основании синтеза шкалы TIMI, дополнительных факторов тромботического риска, предложенных в научной периодике, рекомендаций ESC (2007, 2011), регистров GRACE, CRUSADE по оценке геморрагического риска. Проведена индивидуальная оценка частоты сочетания разных степеней тромботических и геморрагических рисков.
Изучена частота сочетания различных уровней тромботического и геморрагического рисков у больных со всеми формами ОКС.
Ретроспективный анализ уровней тромботи­ческого и геморрагического риска у больных с развитием геморрагических осложнений в госпитальный период показал валидность предложенной градации и ее применимость в реальной практике.

stratifikazijariskovypazientov3.png

Литература
1. ESC guideline for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. — 2007 and 2011 versions. — www.escardio.org/guidelines
2. Moscucci М. et al. Impact of bleedings on the hospital outcomes of the patients with acute coronary syndromes according to the GRACE registry data // EHJ. — 2003; 24: 1815.
3. Carno P. et al. Negative impact of major bleedings on ACS outcomes in real world population // ACCare. — 2008; 10/S3 (abstr. 340).
4. Ricon L. et al. Creatinine clearance and GRACE bleeding score in ACS patients with normal serum creatinine concentration at admission // ACCare. — 2008; 10/S3 (abstr. 135).
5. Tomasek A. et al. Anemia and longterm ACS prognosis // ACCare. — 2008; 10/S/3 (abstr. 126).
6. Mehta S. et al. Elaboration of new algorithm of bleeding risk assessment on the base of National Cardiovascular Data Registry // Clin. Cardiovasc. Interven. — 2009; 2: 222–229.
7. Lopes et al. Age as criterion of high risk of bleeding complications // JACC. — 2009; 53: 1021–1030.
8. ESC guideline on atrial fibrillation. — 2010 version. — www.escardio.org/guidelines
9. OASIS-6 investigators. Effects of Fondaparinux on Mortality and RI in patientswith acute ST-segment elevation MI // JAMA. — 2006; 295: 1519–1530.
10. Е.А. Коваль и др. Результаты сравнительного открытого одноцентрового исследования стратификации рисков у па­циентов с ОКС в условиях реальной клинической практики // Здоровье Украины. — 2010.
11. Mehran R. et al. Association of major bleeding and myocardial infarction with the evidence and timing of mortality in patients presenting with non-ST elevation acute coronary syndrome: a risk model from the ACUITY trial // EHJ. — 2009; 30 (16): 1942.
12. Budaj A. et al Age and bleeding complications in OASIS-5 trial // Eur. Heart J. — 2009; 30: 655–661.

* * *
Поделиться с друзьями: