Разделы:
Обзор
Современные подходы к антиангинальной терапии при ишемической болезни сердца: в фокусе сиднонимины
Ишемическая болезнь сердца (ИБС; лат. morbus ischaemicus cordis) — патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца. ИБС известна человечеству около 2 тыс. лет. Еще в I веке н. э. Плиний в своей книге «История природы» описал случаи внезапной смерти, сочетавшиеся с интенсивными болями за грудиной.
Гиппократ указывал, что «боль в области сердца, которая появляется с определенной частотой у старых людей, является предзнаменованием внезапной смерти». Бартолетти (1576–1630), Гарвей (1527–1658), Морганьи (1684–1771) описывали случаи возникновения у лиц пожилого и старческого возраста сильных острых болей в левой половине грудной клетки, сопровождавшихся беспокойством, страхом, удушьем, обмороком во время приступа.
Первое описание классической стенокардии принадлежит У. Гебердену (1772), который для ее обозначения в своем докладе Лондонскому королевскому обществу впервые применил термин «angina pectoris» и подробно и точно охарактеризовал клиническую картину «грудной жабы» («геберденова грудная жаба»). Parry (1799) первым указал на связь стенокардии с изменением структуры сердца и поражением коронарных артерий. Он же первым высказал предположение, что ангинозная (стенокардитическая) боль возникает вследствие уменьшения снабжения сердца кровью.
В 1909 г. на І Съезде российских терапевтов было дано классическое описание клинической картины инфаркта миокарда в основополагающем труде В.П. Образцова и Н.Д. Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий». (Стражеско Николай Дмитриевич — известный советский терапевт, организатор науки, академик АН СССР и Академии наук Украины, Герой Социалистического Труда).
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания занимают 1-е место среди всех причин смертности в экономически развитых странах, являясь одной из наиболее распространенных патологий среди хронических неинфекционных заболеваний. Несмотря на это, начиная со второй половины XX века в странах Западной Европы и Северной Америки наблюдается устойчивое снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Эта тенденция отмечается в последние годы и в странах Восточной Европы [1, 2].
В Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 1 млн человек, то есть примерно 700 человек на 100 тыс. населения. ИБС часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую деятельность, усугубляя социально-экономические проблемы в обществе [1–4].
Основой снижения заболеваемости и смертности при ИБС является борьба с управляемыми факторами риска заболевания. Так, еще в классическом Фремингемском исследовании, начатом в США в 1949 г., показано, что риск развития ИБС связан с повышенным артериальным давлением (АД), высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глюкозе и гипертрофией левого желудочка (результаты Фремингемского исследования см. на интернет-сайте Национального сердечного института США — www.nhlbi.nih.gov/about/framingham, 1998).
1. Немодифицируемые (неизменяемые) факторы риска ИБС [5–7]:
• возраст старше 50–60 лет;
• пол (мужской);
• отягощенная наследственность.
2. Модифицируемые (изменяемые) факторы риска ИБС [5–7]:
• дислипидемии (повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов и атерогенных липопротеинов и/или снижение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности);
• артериальная гипертензия (АГ);
• курение;
• ожирение;
• нарушения углеводного обмена (гипергликемия, сахарный диабет);
• гиподинамия;
• хронический стресс;
• нерациональное питание;
• гипергомоцистеинемия и др.
Сочетание у одного человека нескольких факторов риска значительно повышает опасность заболевания ИБС и, как правило, отягощает ее течение.
Фармакотерапия ИБС предусматривает обязательное проведение профилактических мероприятий, направленных на устранение модифицируемых факторов риска ИБС. Важная роль при этом отводится коррекции АГ, нормализации уровня глюкозы у больных сахарным диабетом, отказу от курения, комплексной модификации диеты, борьбе с избыточной массой тела, физическим тренировкам [1–3].
Лечение стенокардии напряжения предусматривает применение различных групп лекарственных средств, воздействующих на те или иные звенья патогенеза ИБС [3].
Основным патогенетическим фактором ИБС является нарушение кровотока в коронарных артериях, приводящее к дисбалансу между перфузией и метаболическими потребностями миокарда.
Потребность миокарда в кислороде определяется напряжением миокардиальной стенки, частотой сердечных сокращений и сократимостью миокарда и зависит от метаболических процессов, связанных, в том числе, и с трансмембранными токами ионов кальция, объема желудочков сердца и величины систолического АД. Сократимость зависит от характера органического поражения сердца. Снабжение сердечной мышцы кислородом напрямую связано с состоянием коронарного кровотока, а величина последнего зависит от коронарного сопротивления, активности симпатической нервной системы, уровня перфузионного давления, гемореологических свойств крови, в частности от уровня агрегации тромбоцитов [3, 8–11].
Основными целями лечения пациентов с ИБС являются: улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии и других актуальных для больного симптомов; профилактика острого инфаркта миокарда; улучшение выживаемости.
Препараты, применяемые при лечении ИБС:
• антиангинальные средства:
– донаторы оксида азота — нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат);
– сиднонимины (молсидомин (Сиднофарм));
– b-адреноблокаторы (атенолол, бисопролол, пропранолол и др.);
– антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем и др.);
• противоатеросклеротические (гиполипидемические) средства;
• антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);
• метаболические средства (триметазидин).
Целью антиангинальной терапии при ИБС является уменьшение количества приступов стенокардии в течение суток вплоть до полного их устранения. Это дает возможность больному быть в повседневной жизни достаточно активным, не чувствовать жизненного дискомфорта в связи со многими ограничениями, предшествовавшими лечению. Подобные изменения физического и психологического статуса больного объективно приводят к существенному улучшению качества его жизни. Кроме того, во многих случаях симптоматическая терапия позволяет больному продолжать профессиональную деятельность, если она не связана с тяжелым физическим трудом.
Эффективным антиангинальное лечение считается в случае полного или почти полного устранения приступов стенокардии и возвращения больного к нормальной активности (стенокардия не более I функционального класса, когда болевые приступы возникают только при значительных нагрузках) и при минимальных побочных эффектах терапии [13–15].
Нитраты
Препараты нитратов при «грудной жабе» применяются уже около полутора столетий. Нитроглицерин был открыт Асканио Собреро в 1847 г. в Турине. А. Собреро также первым обратил внимание на сильную головную боль, вызываемую при пробе на язык небольших количеств нитроглицерина. В 1849 г. К. Геринг, исследуя на добровольцах фармакологическое действие нитроглицерина, подтвердил, что его применение достаточно закономерно вызывает головную боль. В 1876 г. Уильям Меррелл (William Murrell) впервые использовал нитроглицерин при стенокардии, хотя в то время нитроглицерин был занесен в Британскую фармакопею лишь как лекарственное средство от повышенного АД. Меррелл, врач-практик, работавший в двух лондонских госпиталях одновременно, экспериментально определил оптимальную дозировку из соотношения эффективности и безопасности: 1% спиртовый раствор нитроглицерина по 3 капли с пол-унцией воды 3 раза в сутки. В таком виде препарат действовал значительно дольше, чем амилнитрит, и более мягко. Публикация Меррелла, подводившая итоги нескольких лет исследований сначала на себе, а потом на пациентах со стенокардией, вошла в золотой фонд медицины. Год спустя фармацевтом Уильямом Мартиндейлом (William Martindale) была разработана твердая форма препарата: 1/100 грана нитроглицерина в шоколаде, которая, помимо удобства в применении, имела лучшую усвояемость. В 1882 г. в США известная фирма Parke, Davis & Co. стала производить нитроглицерин уже в пяти различных дозировках. При этом рабочие предприятий по производству нитроглицерина подвергались значительному воздействию паров органических нитратов. Результаты воздействия проявились в виде явлений привыкания к нитратам (о чем свидетельствовали симптомы «болезни понедельника» («Monday disease»), исчезающие к концу недели) и синдрома отмены (воскресные сердечные приступы («Sunday Heart Attacks»)).
Механизм антиангинального действия нитратов заключается в уменьшении потребности миокарда в кислороде, что обусловлено снижением напряжения стенки желудочков, систолического АД и объема желудочков. Кроме того, антиангинальное действие реализуется путем улучшения снабжения миокарда кислородом: за счет увеличения коронарного кровотока, снижения коронарного сопротивления, уменьшения спазма коронарных артерий и увеличения коллатерального кровотока. Они обладают также ингибирующими адгезию и агрегацию тромбоцитов и, очевидно, антитромботическими свойствами. Антиагрегационные эффекты нитратов могут рассматриваться как важное дополнение их антиишемического действия [1, 2, 12, 14, 15].
Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому они доступны в многочисленных лекарственных формах, которые можно подразделить на следующие (таблица) [2].
 |
1. Всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта:
а) классические таблетки нитроглицерина для приема под язык, так называемые буккальные (то есть предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы нитроглицерина и изосорбита динитрата;
б) аэрозоли нитроглицерина и изосорбита динитрата способны оказывать такое же быстрое действие, как и сублингвальные таблетки нитроглицерина (эффект начинается в течение 60–90 с), но значительно более удобны в применении.
2. Для приема внутрь: различные таблетки и капсулы изосорбита динитрата, изосорбита мононитрата и нитроглицерина. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы продлить действие препарата.
3. Для нанесения на кожу. Мази нитроглицерина и специальные наклейки (пластыри) нитроглицерина для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 ч.
4. Для внутривенного введения: ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбита динитрата.
b-адреноблокаторы. Препараты этой группы применяются для лечения пациентов с ИБС на протяжении более 40 лет. b-блокаторы являются препаратами первого выбора для лечения стенокардии, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда, так как они оказывают быстрое антиангинальное действие и к тому же приводят к снижению смертности и частоты повторного инфаркта при длительном применении [1–3, 14–15].
b-адреноблокаторы оказывают антиангинальное действие путем уменьшения потребности миокарда в кислороде (за счет снижения частоты сердечных сокращений, снижения АД и сократительной способности миокарда), увеличения доставки к миокарду кислорода (в силу усиления коллатерального кровотока, перераспределения его в пользу ишемизированных слоев миокарда — субэндокарда), антиаритмического и антиагрегационного действия, снижения накопления кальция в ишемизированных кардиомиоцитах.
Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция). Основной точкой приложения препаратов данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладких мышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. При наличии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладких мышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы «задействованы» в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу. Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный антагонистами кальция, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкие мышцы сосудистой стенки, но и опосредованно — через потенцирование высвобождения оксида азота эндотелием сосудов. Этот феномен был выявлен у большинства дигидропиридинов и исрадипина, в меньшей степени — у нифедипина и негидропиридиновых препаратов. Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется применять только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие препараты антагонистов кальция. Блокаторы кальциевых каналов — мощные вазодилататоры, они уменьшают потребность миокарда в кислороде, расширяют коронарные артерии. Препараты могут применяться при вазоспастической стенокардии, сопутствующих обструктивных легочных заболеваниях [1–2, 15]
Любой практикующий врач хорошо знает о высокой эффективности нитратов при стенокардии. В то же время нитраты нередко вызывают различные побочные эффекты — головную боль (иногда непереносимую), тошноту, гиперемию лица, артериальную гипотензию, учащенное сердцебиение; при регулярном приеме возможно развитие толерантности к данной группе препаратов. Кроме того, установлено, что применение нитратов показано далеко не всем пациентам с ИБС. Согласно результатам исследований ISIS-4 и GISSI-3 (58050 и 19394 пациентов соответственно), применение нитратов у пациентов с инфарктом миокарда не приводит к улучшению их прогноза. Кроме того, более длительные исследования MSMI (1072 пациента) и MDPIT (1779 пациентов) продемонстрировали, что длительный прием нитратов после инфаркта миокарда приводит к существенному ухудшению прогноза у этих больных. В последние годы появилось еще одно обстоятельство, затрудняющее применение органических нитратов у мужчин с ИБС: они несовместимы с приемом ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, к которым относятся силденафил, тадалафил и варденафил, применяемые при часто сочетающейся с ИБС эректильной дисфункции [16].
В качестве серьезной альтернативы нитратам могут рассматриваться, пожалуй, только препараты из группы сиднониминов. Первый и типичный представитель — Сиднофарм, один из широко применяемых препаратов молсидомина, его отличительной характеристикой является соотношение стоимость/эффективность.
Молсидомин является антиангинальным средством из группы сиднониминов. Не являясь нитратом по химическому строению, Сиднофарм (молсидомин) оказывает схожее с ними действие, поскольку способен отщеплять молекулу оксида азота — NO; сиднонимины и нитраты в настоящее время нередко объединяют в группу антиангинальных препаратов — донаторов оксида азота.
При попадании в организм молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в активное производное — SIN-1. Последний, попадая в кровь, активируется (SIN-1A), и от него отщепляется NO-группа, воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы. В результате гуанозинтрифосфат превращается в циклический гуанозинмонофосфат, что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации.
Таким образом, вазодилатирующий эффект Сиднофарма близок к эффекту эндотелиального расслабляющего фактора. В коронарной системе расширяются главным образом эпикардиальные артерии. В венозной системе молсидомин расширяет преимущественно мелкие и средние сосуды, что способствует депонированию крови в ней, уменьшает приток крови к сердцу и преднагрузку на сердце. Молсидомин в высоких дозах оказывает расширяющее действие на артерии и артериолы, что способствует снижению периферического сопротивления, АД и постнагрузки. В отличие от органических нитратов, активирующих гуанилатциклазу лишь после образования S-нитрозотиола, Сиднофарм стимулирует образование циклического гуанозинмонофосфата без предварительного взаимодействия с SH-группами. Поскольку действие молсидомина не зависит от SH-групп, толерантность к нему не развивается, в то время как истощение SH-групп является причиной развития толерантности к нитратам. Снижается сопротивление коронарных артерий и на 20% увеличивается кровоток, что улучшает кровоснабжение ишемизированных участков миокарда. При этом не наблюдается феномена обкрадывания миокарда. Снижается агрегация тромбоцитов, уменьшается образование тромбоксана, подавляется адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке, повышается синтез простагландина (простациклина), который ингибирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудорасширяющее действие [2, 3].
Гемодинамические эффекты SIN-1 включают снижение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, среднего АД и системного сосудистого сопротивления, увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического коронарного кровотока [17]. Кроме того, SIN-1 ингибирует внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов in vitro [18] и при внутрикоронарном введении [19], а также способствует высвобождению простациклина, препятствующего тромбообразованию [20]. В то же время прием молсидомина внутрь в дозе 8 мг 3 раза в сутки значимо не влиял на реологию крови у пациентов с ИБС [21]. Возможно также, что метаболит молсидомина SIN-1C обладает иммуномодулирующими свойствами, что может благоприятно влиять на течение иммунных процессов в очаге некроза при инфаркте миокарда. При длительном применении сиднониминов толерантность к ним или нитратам не развивается [16, 22].
Действие молсидомина проявляется через 15–20 мин, продолжительность действия — от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Для профилактики приступов стенокардии таблетки по 2–4 мг принимают 2–3 раза в сутки после еды либо применяется форма пролонгированного действия — таблетка 8 мг (ретард) 1 раз в сутки. В более тяжелых случаях можно применять таблетку по 4 мг (форте) 3 раза в сутки или по 8 мг (ретард) 2 раза в сутки. Для купирования приступов стенокардии при плохой переносимости нитроглицерина можно принять сублингвально 1–2 мг молсидомина (1/2–1 таблетку по 2 мг).
Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 44–59%, концентрация в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 ч, дальнейший метаболизм с высвобождением оксида азота и образованием метаболитов происходит быстро; период полувыведения (Т1/2) SIN-1 составляет 1–2 ч. Препарат не выделяется в неизмененном виде, 90% метаболитов выводятся из организма с мочой. У лиц пожилого возраста при печеночной и сердечной недостаточности эффект первого прохождения через печень уменьшается, а период полувыведения увеличивается [23]. При тяжелой печеночной недостаточности (увеличение бромсульфалеиновой пробы до 20–50%) отмечено замедление выведения и повышение концентрации молсидомина в плазме крови. Препарат не кумулирует (в том числе у больных с почечной недостаточностью).
Молсидомин расширяет периферические венозные сосуды, оказывает антиагрегантное, анальгезирующее и антиангинальное действие. Его венодилатирующая активность обусловлена выделением после ряда метаболических превращений оксида азота, стимулирующего растворимую гуанилатциклазу, в связи с этим молсидомин рассматривается как донатор оксида азота. В результате этого происходит накопление циклического гуанозинмонофосфата, который способствует расслаблению гладких мышц стенки сосудов (в большей степени — вен). Снижение преднагрузки даже без прямого влияния на сократимость миокарда приводит к восстановлению нарушенного при ИБС соотношения между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением (на 26% уменьшается потребность в кислороде). Препарат снимает спазм коронарных артерий, улучшает коллатеральное кровообращение, увеличивает переносимость нагрузок, уменьшает количество приступов стенокардии при физической нагрузке, подавляет раннюю фазу агрегации тромбоцитов, снижает выделение и синтез серотонина, тромбоксана и других проагрегантов.
У больных с хронической сердечной недостаточностью молсидомин, снижая преднагрузку, способствует уменьшению размеров камер сердца. Он снижает давление в легочной артерии, уменьшает наполнение левого желудочка и напряжение стенки миокарда, ударный объем крови.
Клиническая эффективность молсидомина при ИБС оценена в ряде клинических исследований. В частности, R. Messin и соавторы [24] провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 6-недельное исследование эффективности обычной (4 мг) и ретардированной (8 мг) форм препарата у 90 больных со стабильной стенокардией напряжения. На фоне терапии выявлены достоверные повышение толерантности к нагрузке и уменьшение депрессии сегмента ST во время нагрузочных проб, снижение частоты ангинозных приступов и уменьшение потребности в нитроглицерине, причем пролонгированная форма оказалась несколько эффективнее.
В 1997 г. во Франции было проведено исследование ACCORD, в котором изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у 700 больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику [Lablanche J.-M. et al., 1997]. Препаратом сравнения был дилтиазем. В качестве первичной точки отслеживалась 6-месячная летальность в группах сравнения, вторичными точками были частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода.
В исследовании установлено, что линcидомин и молсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий, снижают частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом, но не влияют на прогноз жизни пациентов с ИБС. Этим данным отчасти противоречат результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного J. Wohrle, M. Hoher и соавторами [25]. Исследование включало 166 пациентов после коронарной ангиопластики, получавших в течение 6 мес молсидомин 8 мг/сут или плацебо. На фоне фармакотерапии частота рестенозов оказалась такой же, как в группе плацебо, однако функциональный класс стенокардии заметно снижался.
Наряду с нитратами сиднонимины можно применять у больных с сердечной недостаточностью. Так A. Spring и соавторы изучали динамику изменения фракции выброса у 30 пациентов с сердечной недостаточностью. На фоне базовой терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающегося фермента, диуретики, сердечные гликозиды) фракция выброса составляла 33,8%, а через 3 мес после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) она значимо увеличилась (до 44,8%). Проведенное сравнение влияния 24-часовой инфузии молсидомина и изосорбида-5-мононитрата на уровень давления в легочной артерии [Lechman et al., 1998] в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 15 пациентов с NYHA II–III показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии.
Интересное наблюдение сделали S.-D. Lee и соавторы (2001), описавшие трех пациентов с неспецифическим аортоартериитом и легочной гипертензией, у которых ингаляция оксида азота эффективно снижала давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление. Молсидомин (в отличие от нифедипина) в дозе 4 мг оказывал такой же эффект на длительное время, снижая одышку, улучшая гемодинамические параметры и увеличивая толерантность к нагрузке. В последнее время появились также данные о возможности применения молсидомина при лечении первичной легочной гипертензии у новорожденных.
Также одним из показаний для применения молсидомина может быть цирроз печени с явлениями портальной гипертензии. Известно, что применение нитратов и b-блокаторов позволяет снизить давление в системе воротной вены. N. Hori и соавторы (1996) опубликовали результаты экспериментального исследования на крысах, в ходе которого было показано, что молсидомин эффективнее, чем пропранолол, снижает давление в воротной вене у экспериментальных животных, а комбинация этих препаратов имеет полный аддитивный эффект. Полученные данные создают предпосылки для продолжения исследования эффективности молсидомина (Сиднофарма) при легочной и портальной гипертензии.
Таким образом, Сиднофарм (молсидомин) может применяться при следующих клинических состояниях.
• Стабильная стенокардия напряжения — при стенокардии напряжения II функционального класса препарат может применяться эпизодически в дозе 2–4 мг за 30–60 мин до физической нагрузки (или иной ситуации, стереотипно вызывающей приступ стенокардии). При стенокардии напряжения III–IV функционального класса препарат может назначаться в суточной дозе 16 мг (4 мг 4 раза в сутки).
• Острый коронарный синдром — применение Сиднофарма целесообразно в случаях непереносимости органических нитратов или быстрого развития толерантности к ним. Не следует применять Сиднофарм при наличии нестабильной гемодинамики.
• Ранняя постинфарктная стенокардия — Сиднофарм не менее эффективен, чем органические нитраты, уменьшает количество приступов стенокардии в суточной дозе 16 мг (простая или ретардная формы).
• Застойная сердечная недостаточность — Сиднофарм может применятся как дополнение к стандартной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающегося фермента, диуретики, сердечные гликозиды, b-адреноблокаторы) в случаях ее недостаточной эффективности. Кроме того, Сиднофарм (молсидомин) может назначаться на ночь при развитии ночных приступов сердечной астмы.
На фоне терапии молсидомином возможно развитие побочных явлений, включая артериальную гипотензию (особенно при одновременном приеме алкоголя), головную боль в начале лечения; редко наблюдаются головокружение, тошнота, аллергические реакции в виде кожных высыпаний, бронхоспазма. Возможны замедление скорости психомоторных реакций, тошнота, потеря аппетита, диарея. Противопоказаниями к применению препарата являются кардиогенный шок; артериальная гипотония; глаукома (особенно закрытоугольная); I триместр беременности и период лактации; снижение центрального венозного давления; повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Одновременное применение Сиднофарма с сосудорасширяющими, антигипертензивными средствами и этанолом увеличивает выраженность гипотензивного эффекта. При одновременном применении Сиднофарма с ацетилсалициловой кислотой повышается ее антиагрегантное действие.
Таким образом, к преимуществам препарата относятся доказанная эффективность при ИБС, стенокардии напряжения и застойной сердечной недостаточности, лучшая по сравнению с нитратами переносимость и отсутствие толерантности к препарату при регулярном приеме в течение длительного времени. Все это определяет широкие перспективы применения в широкой клинической практике антиангинального препарата молсидомина (Сиднофарм), особенно в условиях повышения заболеваемости сердечно-сосудистой патологией, повышения резистентности к нитратам и зачастую их плохой переносимости.
Литература
1. Щукин Ю.В., Рябов А.Е. Хроническая ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте. Пособие для врачей. — Самара: Волга–Бизнес, 2008. — 44 с.
2. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно–сосудистых заболеваниях. — Самара: Офорт, 2010. — 140 с.
3. Косарев В.В., Бабанов С.А., Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия / Под ред. В.К. Лепахина. — М.: Эксмо, 2009.
4. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика — 2005; 4 (1): 4–9.
5. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». Секция атеросклероза ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004; 2 (приложение): 36 с.
6. The Cholesterol and Recurrent Events Trail Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patientd with average cholesterol levels // N. Engl. J. Med. — 1998; 335: 1001–1009.
7. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. The Greak Atorvastatin and acoranary heart disease Evaluation (GREECE) Study // Curr. Med. Res. Opin. — 2002; 18: 220–228.
8. Serruys P.W., de Feuter P., Macaya C. et al. Intervention Prevention Study (LIPID) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trail // JAMA. — 2002; 287: 3215–3222.
9. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. — 1995; 333: 1301–1307.
10. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al., for the Research Group. Primary Prevention of Acute Coronary Events With Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol Levels: Results of AFCAPS/TexCAPS // JAMA. — 1998; 279: 1615–1622.
11. Kleemann R., Kooistra T. HMG-CoA Reductase Inhibitors: Effects on Chronic Subacute Inflammation and Onset of Atherosclerosis Induced by Dietary Cholesterol // Curr. Drug. Targets. Cardiovasc. Haematol. Disord. — 2005; 5 (6): 441–453.
12. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине ХХ столетия: тенденции, возможные причины, перспективы // Кардиология. — 2000; 6: 4–8.
13. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. — М., 1998. — 172 с.
14. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Качество жизни // Медицина. — 2003; 2: 16–24.
15. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях // Рус. мед. журн. — 2003; 11 (9): 556–563.
16. Agvald P., Adding L.C., Gustafsson L.E. et al. Nitric oxide generation, tachyphylaxis and cross-tachyphylaxis from nitrovasodilators in vivo // Eur. J. Pharmacol. — 1999; 385 (2–3): 137–145.
17. Arkonac B.M., Kersten J.R., Wynsen J.C. et al. Differential hemodynamic effects of the nitric oxide donor pirsidomine in comparison to SIN-1, nitroprusside, and nitroglycerin // Pharmacology. — 1996; 52: 92–100.
18. Darius H., Ahland B., Rucker W. et al. The effects of molsidomine and its metabolite SIN-1 on coronary vessel tone, platelet aggregation, and eicosanoid formation in vitro: Inhibition of 12-HPETE biosynthesis // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1984; 6:115–121.
19. Ovize M., Lorgeril M., Cathignol D. et al. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN-1, a donor of nitric oxide // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1990; 16: 641–645.
20. Salvemini D., Currie M.G., Mollace V. Nitric oxide–mediated cyclooxygenase activation: A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators // J. Clin. Invest. — 1996; 97: 2562–2568.
21. Wohrle J., Nusser T., Hoffmeister A. et al. Effect of molsidomine on rheological parameters and the incidence of cardiovascular events // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2003; 128 (24): 1333–1337.
22. Schror K., Forster S., Woditsch I. On-line measurement of nitric oxide release from organic nitrates in the intact coronary circulation // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. — 1991; 344: 240–246.
23. Rosenkranz B., Winkelmann B.R., Parnham M.J. Clinical pharmacokinetics of molsidomine // Clin. Pharmacokinet. — 1996; 30 (5): 372–384.
24. Messin R., Karpov Y., Baikova N. et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1998; 31 (2): 271–276.
25. Wohrle J., Hoher M., Nusser T. et al. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double-blind trial // Can. J. Cardiol. — 2003; 19 (5): 495–500.
26. Lee S.-D., Kim D.-S., Shim T.-S. et al. Nitric Oxide and Molsidomine in the Management of Pulmonary Hypertension in Takayasu’s Arteritis // Chest. — 2001; 119 (1): 302–307.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Русский медицинский журнал», 2011, том 19, № 14.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
