Значение лизиноприла в клинической практике

В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
Введение
Несмотря на значительный прогресс клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему доминируют в структуре общей смертности, составляя в России 57% [1, 2]. В последние годы наиболее социально значимые ССЗ рассматриваются с позиций сердечно-сосудистого континуума [3]. Он представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой сис­теме от воздействия факторов риска через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [4]. В основе патоге­неза сердечно-сосудистого континуума важная роль принадлежит изменениям нейрогуморальных факторов и прежде всего — акти­вации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [3, 4].

Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: лизиноприл
В арсенале врача имеются три группы препаратов, способных блокировать активность РААС, — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина (БРА), прямой ингибитор ренина. Первыми лекарственными средствами, блокирующими РААС, стали иАПФ, разработка которых началась еще в 60-х годах XX века. К настоящему моменту иАПФ принадлежит лидирующая роль среди антигипертензивных препаратов [5], доказана способность иАПФ улучшать прогноз жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и ишемической болезнью сердца (ИБС) [6].
Механизм действия иАПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что приводит к уменьшению образования ангиотензина II — основного эффектора РААС, а также снижает деградацию брадикинина, калликреина и субстанции Р. Основные фармакологические эффекты иАПФ едины для всего класса, однако выбор конкретного препарата может иметь большое значение.
Среди множества представителей класса иАПФ особого внимания заслуживает лизиноприл. Лизино­прил — один из наиболее известных и хорошо из­ученных препаратов этой группы с широким спектром действия и доказанными органопротективными свойствами, что позволяет применять его в самых различных ситуациях. Механизм действия лизиноприла основан на блокировании активного цинксодержащего домена АПФ, вследствие чего происходит снижение синтеза ангиотензина II и активности РААС в целом. В химической структуре лизиноприла наблюдается карбоксильная группа, которая и связывает цинксодержащий домен АПФ. В отличие от большинства иАПФ, лизиноприл не является пролекарством, поэтому при всасывании в желудочно-кишечном тракте он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выделяется в неизмененном виде почками. Препарат обладает достаточно вариабельной биодоступностью — от 6 до 60% — и практически не связывается с белками плазмы крови. Его действие начинается через 1 ч после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4–6 ч, а продолжительность действия достигает 24 ч, что обеспечивает удобный режим назначения — однократно в сутки [7]. Выраженность ингибирующего эффекта лизиноприла на активность АПФ была изучена in vitro на легких кролика. Константа сродства АПФ к лизиноприлу была сопоставима с таковой у эналаприла и каптоприла, однако диссоциационный период полувыведения препаратов составил 105, 27 и 9 мин соответственно, что свидетельствует о большем сродстве лизиноприла к АПФ [8].

Артериальная гипертензия
Для лечения артериальной гипертензии (АГ) ли­зиноприл применяется давно, и в настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих высокую антигипертензивную эффективность лизиноприла. Сравнение эффективности двух иАПФ — эналаприла и лизиноприла — проводилось в работе M. Diamant и соавторов [9]. Эффективность анти­гипертензивной терапии оценивалась с помощью суточного мониторирования артериального давления (АД). Доза препаратов титровалась до достижения целевого уровня АД 140/90 мм рт. ст., при необхо­димости добавлялся гидрохлортиазид. Средние дозы препаратов в конце исследования составили 18 мг эналаприла / 8 мг гидрохлортиазида в первой группе и 17 мг лизиноприла / 6 мг гидрохлортиазида во второй группе [9]. Оба препарата хорошо переносились больными и значимо снижали АД, но эффект лизиноприла был более выраженным. Авторы сделали вывод, что при приеме лекарственных препаратов однократно в сутки лизиноприл обладает большей продолжительностью действия, чем эналаприл [9].
В Норвежском многоцентровом исследовании проводилось сравнение эффективности, переносимости и влияния на качество жизни больных АГ терапии лизиноприлом и нифедипином [10]. В исследование были включены 828 пациентов с мягкой и умеренной АГ, продолжительность лечения составила 10 нед. Лизиноприл значительно больше снижал АД и лучше переносился пациентами, чем нифедипин. Оба препарата одинаково хорошо влияли на качество жизни больных [10].
Антигипертензивная эффективность лизиноприла оценивалась в рандомизированном клиническом исследовании PREVAIL (The Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) [11]. В исследование были включены 1213 пациентов с АГ 1–3-й степени. Больные получали валсартан в дозе 160 мг/сут или лизиноприл 20 мг/сут. Через 4 нед при недостаточной эффективности к терапии добавлялся гидрохлортиазид. Снижение АД оказалось идентичным в обеих группах больных, антигипертензивный эффект лизиноприла был сопоставим с эффективностью валсартана [11].
В многоцентровом рандомизированном исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) проводился сравнительный анализ влияния терапии различными классами препаратов (хлорталидон, амлодипин, лизиноприл, доксазозин) на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [12]. В исследование были включены более 15 тыс. пациентов, период лечения в среднем составил около 5 лет. Анализ общей смертности не выявил преимуществ какого-либо препарата. По влиянию на сердечно-сосудистый прогноз лизиноприл оказался сопоставимым с препаратами других групп. Однако лизиноприл значительно превосходил амлодxипин относительно профилактики декомпенсации сердечной недостаточности у европейцев, а у лиц негроидной расы эффективность лизиноприла и амлодипина существенно не отличалась [12]. К наиболее интересным результатам этого исследования можно отнести также данные о снижении риска новых случаев сахарного диабета (СД) у больных, получавших лизиноприл, по сравнению с пациентами, получавшими хлорталидон. Частота новых случаев СД, выявленных через 2 года лечения, была почти в 2 раза выше у больных, получавших хлорталидон, по сравнению с пациентами, получавшими лизиноприл. Та же тенденция сохранялась и через 4 года от начала лечения [12].
Лизиноприл можно считать препаратом выбора для лечения АГ у больных с ожирением, так как это единственный гидрофильный иАПФ с продолжительностью действия 24–30 ч, не распределяющийся в жировой ткани. В исследовании TROPHY изучалась эффективность монотерапии лизиноприлом и гидрохлортиазидом у больных АГ с ожирением II–III степени [13]. Це­левых значений диастолического АД удалось достичь у 60% пациентов при лечении лизиноприлом в дозе 10 мг и у 43% больных, получавших гидрохлортиазид. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровень инсулина и липидный профиль, однако уровень глюкозы в крови через 12 нед лечения существенно различался: в группе лизиноприла средние значения показателя уменьшились на 0,21 ммоль/л, а в группе гидрохлортиазида наблюдалось увеличение глюкозы крови в среднем на 0,31 ммоль/л (p < 0,001) [13].

Гипертрофия миокарда левого желудочка
Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) является независимым фактором риска у больных АГ. ИАПФ считаются лидерами по способности вызывать регресс ГМЛЖ, поскольку именно активация тканевого звена РААС является центральным патогенетическим механизмом в развитии ГМЛЖ. В исследовании SAMPLE была доказана способность лизино­прила уменьшать ГМЛЖ у пациентов с АГ. На фоне терапии лизиноприлом в дозе 20 мг/сут у больных АГ с ГМЛЖ наблюдалось снижение индекса массы миокарда ЛЖ на 15,8% [14].
В исследовании ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) изучалось влияние лизиноприла и амлодипина на массу миокарда и диастолическую функцию ЛЖ у больных АГ пожилого возраста [15]. Больные первой группы получали амлодипин в дозе 2–10 мг/сут, пациенты второй группы принимали лизиноприл в дозе 10–20 мг/сут. Индекс массы миокарда снизился на 25,7 г/м2 в группе амлодипина и на 27 г/м2 в группе лизиноприла [15]. Авторы сделали вывод, что лизиноприл обладает высоким кардиопротективным эффектом и достоверно уменьшает ГМЛЖ.
ИАПФ являются основной группой нефропротективных средств. Результаты клинических исследований доказали, что назначение лизиноприла больным СД 1-го типа улучшает показатели азотвыделительной функции почек, уменьшает экскрецию белка с мочой и снижает смертность больных с хронической почечной недостаточностью [16]. Кроме того, у пациентов с АГ и СД 2-го типа при приеме лизиноприла наблюдалось сни­жение уровня гликозилированного гемоглобина и липидов крови. В исследовании EUCLID (Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive pa­tientswith insulin-dependent diabetes and normoalbumi­nuria ormicroalbuminuria) была доказана способность лизиноприла замедлять развитие и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии у больных СД 1-го типа. При этом наибольшие нефропротективные свойства препарата проявлялись на стадии мик­роальбуминурии. По завершении 2-летнего периода наблюдения у пациентов, получавших лизиноприл, отмечалось значимое снижение альбуминурии на 18,8%, а микроальбуминурии — на 49,7% [16].

Инфаркт миокарда
Лизиноприл стал одним из первых иАПФ, для которого была доказана способность улучшать прогноз жизни пациентов с инфарктом миокарда (ИМ). Результаты исследования GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravviienza nell’Infarto Miocardico) показали, что назначение лизиноприла с первых суток ИМ значимо снижает общую смертность больных [17]. Даже через 6 мес после ИМ показатели общей смертности были значительно ниже в группе лизиноприла при сравнении с контрольной группой и группой пациентов, получавших трансдермальный нитроглицерин. Прием лизиноприла в течение первых 6 нед после ИМ способствовал существенному улучшению инотропной функции ЛЖ [17].
В исследовании SMILE-2 (Survival of Myocardial In­farction) проводилось прямое сравнение двух иАПФ: зофеноприла и лизиноприла у больных с ИМ, получавших тромболитическую терапию [18]. Лечение иАПФ начиналось не позднее 12 ч после завершения тромболизиса и продолжалось 42 дня. Значимых различий в риске сердечно-сосудистых осложнений у пациентов первой и второй группы не выявлено [18].

Хроническая сердечная недостаточность
Способность лизиноприла улучшать прогноз жизни пациентов с ХСН была продемонстрирована в рандомизированном исследовании ATLAS (The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival). Целью исследования было сравнение эффективности и переносимости длительной терапии лизиноприлом в низких (2,5–5 мг) и высоких (32,5–35 мг) дозах у 3164 больных с ХСН II–IV функционального класса и фракцией выброса ЛЖ < 30%. У пациентов, получавших препарат в высоких дозах, снижался риск общей и сердечно-сосудистой смертности и уменьшалось количество гос­питализаций по поводу декомпенсации ХСН [19]. Про­веденный фармакоэкономический анализ показал, что, несмотря на то, что применение лизиноприла в высоких дозах стоило дороже, в итоге терапия препаратом в высоких дозах позволила сэкономить средства, затраченные на лечение в целом. На 1 тыс. больных, пролеченных в течение 3 лет, было предотвращено 37 смертей и 250 госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН.

Заключение
Таким образом, лизиноприл обеспечивает органопротекцию на различных этапах сердечно-сосудистого континуума и улучшает прогноз жизни больных с ХСН. Лизиноприл — один из эталонных иАПФ, что позволяет рекомендовать его применение для лечения большого количества пациентов с АГ, ИБС и ХСН.

Литература
1. Ezzati M., Hoorn S.V., Rodgers A. et al. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors // Lancet. — 2003; 362 (9380): 271–280.
2. Здравоохранение в России 2007: статистический сборник. Федеральная служба государственной статистики. — М., 2007.
3. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop con­sensus statement // Am. Heart. J. — 1991; 121 (4 Pt 1): 1244–1263.
4. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease) // Circulation. — 2006; 114 (25): 2850–2870.
5. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. — 2007; 25 (6): 1105–1187.
6. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardio­vascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. — 2004; 25 (16): 1454–1470.
7. Semple P.F., Cumming A.M., Meredith P.A., et al. Onset of action of captopril, enalapril, enalaprilic acid and lisinopril in normal man // Cardiovasc. Drugs. Ther. — 1987; 1 (1): 45–50.
8. Bull H.G., Thornberry N.A., Cordes M.H. et al. Inhibition of rabbit lung angiotensin-converting enzyme by N alpha-[(S)-1-carboxy-3-phe- nylpropyl]L-alanyl-L-proline and N alpha-[(S)-1-carboxy-3-phenyl- propyl]L-lysyl-L-proline // J. Biol. Chem. — 1985; 260 (5): 2952–2962.
9. Diamant M., Vincent H.H. Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough:peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring // J. Hum. Hypertens. — 1999; 13 (6): 405–412.
10. Os I., Bratland B., Dahlof B. et al. Lisinopril or nifedipine in essential hypertension? A Norwegian multicenter study on efficacy, tolerability and quality of life in 828 patients // J. Hypertens. — 1991; 9 (12): 1097–1104.
11. Malacco E., Santonastaso M., Vari N.A. et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study // Clin. Ther. — 2004; 26 (6): 855–865.
12. Davis B.R., Cutler J.A., Gordon D.J. et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group // Am. J. Hypertens. — 1996; 9 (4 Pt 1): 342–360.
13. Reisin E., Weir M.R., Falkner B. et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hyper­tension (TROPHY) Study Group. Hypertension. — 1997; 30 (1 Pt 1): 140–145.
14. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation // Circulation. — 1997; 95 (6); 1464–1470.
15. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial // J. Hypertens. — 2001; 19 (2): 303–309.
16. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group // Lancet. — 1997; 349 (9068): 1787–1792.
17. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico // Lancet. — 1994; 343 (9806): 1115–1122.
18. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study // Am. Heart. J. — 2003; 145 (1): 80–87.
19. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of lowand high doses of the angiotensin-converting inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. — 1999; 100 (23): 2312–2318.

Статья печатается в сокращении.

Впервые опубликована в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2010; 6 (4): 565–568.
Поделиться с друзьями: