Пересмотр классики кардиологии — акцент на роли кандесартана

Maria Leonarda De Rosa *
Блокаторы рецепторов ангиотензина II как средства кардиопротекции у пациентов повышенного риска
Было проведено несколько крупных сравнительных клинических исследований, в которых изучали влияние терапии блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) на сердечно-сосудистую заболеваемость (ССЗ) и смертность у пациентов групп риска. В исследовании LIFE различия в частоте достижения комбинированной конечной точки были во многом обусловлены существенной разницей в частоте инсультов в обеих группах (снижение относительного риска (ОР) на 25%).
В исследовании SCOPE отмечена статистически значимая средняя разница в показателях артериального давления (АД) с учетом поправки между группами лечения: снижение на 3,2/1,6 мм рт. ст. в группе кандесартана. Хотя и не наблюдалось статистически значимого снижения риска достижения первичной конечной точки (ОР 10,9%), сообщалось о достоверном (на 27,8%; р = 0,04) снижении ОР нефатального инсульта и недостоверном (на 23,6%; р = 0,056) снижении ОР для всех инсультов в пользу кандесартана.
В клиническом исследовании VALUE показатель АД был достоверно ниже через 1 мес и 1 год терапии амлодипином (по сравнению с валсартаном: снижение на 4,0/2,1 мм рт. ст. и 1,5/1,3 мм рт. ст., соответственно).
Валсартан впоследствии изучали в исследовании JIKEI-HEART, по результатам которого частота комбинированных конечных точек составила 6,0% в группе валсартана и 9,7% в группе терапии, не включавшей БРА; при этом снижение ОР для валсартана составило 39%.
Наиболее «свежими» крупными параллельно-групповыми исследованиями, в которых изучали кардиопротекторные свойства телмисартана, являются ONTARGET и TRANSCEND.
В исследовании ONTARGET было показано, что телмисартан не менее эффективен, чем рамиприл, причем не было отмечено существенных отличий в количестве пациентов, достигших первичной конечной точки.
В исследовании TRANSCEND при оценке частоты достижения вторичной комбинированной конечной точки, включавшей кардиоваскулярную смерть, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, терапия телмисартаном была ассоциирована со снижением ОР на 13% (р = 0,048) по сравнению с плацебо без учета поправки.

Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II при отдельных сердечно-сосудистых заболеваниях
В этом разделе обсуждаются данные об эффективности БРА на основании результатов исследований, включавших более специфичные популяции пациентов, в частности больных с более поздними стадиями заболевания (постинфарктные состояния, инсульт, сердечная недостаточность (СН)).
Схематическое изображение кардиоваскулярного континуума представлено на рисунке 1.

peresmotrklassiki1.png

Постинсультные состояния
Данные клинических испытаний поддерживают способность БРА предотвращать инсульт у пациентов различных популяций.
В исследовании MOSES снижение частоты последующих цереброваскулярных событий отмечали при терапии эпросартаном (р = 0,03). Показатели АД в обеих группах лечения в конце испытания были одинаковыми.
В исследовании PRoFESS у 8,7% пациентов группы телмисартана и 9,2% больных группы плацебо отмечался повторный инсульт (первичная конечная точка). Однако межгрупповая разница была статистически недостоверна (р = 0,23).

Миокардиальная ишемия и инфарцирование
В исследовании OPTIMAAL сообщалось об отсутствии статистически достоверного различия в частоте достижения первичных конечных точек между пациентами групп лечения. Однако остается неясным, обладает ли лозартан не меньшей эффективностью по сравнению с каптоприлом в этой популяции пациентов.
В исследовании VALIANT при анализе первичных конечных точек (смертность от всех причин) валсартан соответствовал a priori определенным критериям «не меньшей эффективности» по сравнению с каптоприлом. Исследователи также включили расчетный плацебо-анализ, разработанный для оценки результатов в контексте плацебо-контролируемых данных исследования SAVE, в котором оценивали каптоприл, а также двух других аналогичных по дизайну исследований по изучению эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рамиприла и трандолаприла после перенесенного инфаркта — AIRE и TRACE. Два упомянутых режима монотерапии оказывали равноценное влияние на частоту основных сосудистых конечных точек (то есть ИМ, инсульта).

Сердечная недостаточность
Испытание ELITE ІІ должно было подтвердить данные ELITE — клинического исследования, в котором лозартан в низкой дозе неожиданно оказался более эффективным по сравнению с каптоприлом относительно снижения смертности у пациентов с СН (вторичная конечная точка в испытании ELITE). Это клиническое исследование было разработано для того, чтобы показать преимущества одного из препаратов сравнения, но не их эквивалентность; поэтому вопрос о том, обладает ли БРА таким же защитным эффектом при СН, как и иАПФ, остался в исследовании ELITE ІІ нерешенным.
В испытании Val-HeFT не было отмечено значимой разницы в показателях смертности от всех причин между двумя группами лечения.
Исследовательская программа CHARM (The Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) состояла из серии отдельных рандомизированных, контролируемых испытаний, разработанных для того, чтобы изучить благоприятные эффекты кандесартана в трех различных популяциях пациентов с симптомной СН: у пациентов с систолической дисфункцией (СН-СД), которые получали иАПФ (CHARM-Added, n = 2,548), у больных с СН-СД и непереносимостью иАПФ (CHARM-Alternative, n = 2,028) и у пациентов с сохраненной функцией левого желудочка (ЛЖ), у которых применяли или не применяли иАПФ (CHARM-Preserved, n = 3,023). Первичной целью в каждом из исследований была оценка влияния кандесартана на комбинированную первичную точку, включающую кардиоваскулярную смертность или госпитализацию по поводу застойной СН (ЗСН).
После среднего периода наблюдения, составившего 41 мес, в исследовании CHARM-Added 38% пациентов, принимавших кандесартан, достигли первичной конечной точки, в то время как в группе плацебо этот показатель составил 42%. Снижение ОР у больных, принимавших кандесартан, составило 15% по сравнению с плацебо (р = 0,011). Результаты по отдельным составляющим первичной конечной точки были также в значительной мере в пользу кандесартана; снижение ОР кардиоваскулярной смерти составило 16% (р = 0,029), госпитализации по поводу СН — 17% (р = 0,014). Это испытание поддерживает концепцию, предложенную в исследовании Val-HeFT, что добавление БРА к иАПФ позволяет обеспечить пользу у пациентов с СН и СД.
В течение 33,7-месячного среднего периода наблюдения в исследовании CHARM-Alternative снижение ОР достижения первичной комбинированной конечной точки составило 23% в пользу кандесартана (р = 0,0004) (рис. 2). Эти результаты, видимо, прежде всего обусловлены снижением частоты госпитализаций в связи с СН, для которых снижение ОР составило 32% (р < 0,0001).

peresmotrklassiki2.png

В исследовании CHARM-Preserved в течение среднего периода наблюдения длительностью 36,6 мес не было отмечено существенных отличий в частоте достижения первичной конечной точки между двумя группами терапии.
В исследовании I-PRESERVE не было отмечено существенных отличий в частоте достижения первичной комбинированной конечной точки между группами пациентов, принимавших ирбесартан и плацебо.
Хотя было показано, что БРА эффективны при лечении пациентов с диагностированной СН, не доказано, что они эффективны как средства профилактики развития этого состояния.

Продолжающиеся исследования блокаторов рецепторов ангиотензина II
В клинических исследованиях была четко показана эффективность БРА при лечении ССЗ и их осложнений. Кроме того, продолжают проводить испытания, изучающие пользу БРА у пациентов, у которых эффективность БРА, в частности кандесартан, остается неизвестной или недостаточно изученной (табл. 1).

peresmotrklassiki3.png

Существуют более новые терапевтические подходы к супрессии ренин-ангиотензиновой системы посредством прямого ингибирования ренина. В настоящее время в рамках всесторонней программы клинических исследований ASPIRE-HIGHER изучаются эффекты прямого ингибитора ренина — алискирена — на различные кардиоваскулярные и кардиоренальные конечные точки.

Роль кандесартана: показания к его применению
Кандесартана цилексетил принимают в виде неактивной формы, которая во время абсорбции в желудочно-кишечном тракте быстро и в полной мере превращается в активный препарат — кандесартан. В исследованиях in vitro было показано, что кандесартан имеет наиболее высокую аффинность к рецепторам среди всех доступных блокаторов АТ1-рецепторов, и он не смещается с рецептора при высоких концентрациях ангиотензина II. Тесное и длительное связывание кандесартана с АТ1-рецепторами обеспечивает эффективную блокаду отрицательных сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II.
Кандесартан снижает максимальный ответ на ангиотензин II и может практически полностью нивелировать ответ; эту реакцию ингибирования нельзя превзойти высокими концентрациями ангиотензина II, и поэтому этот процесс обозначают как непреодолимое («insurmountable») ингибирование. Последнее связано с медленной диссоциацией комплекса «рецептор — антагонист». В других исследованиях обратное развитие ингибирующего эффекта кандесартана в культуре клеток яичника китайского хомячка (CHO) было более медленным по сравнению с воздействием ирбесартана или EXP-31748, и в то же время ингибирование лозартаном оказалось практически мгновенно обратимым, что свидетельствует о том, что непреодолимый антагонизм сопряжен с пролонгированным связыванием антагониста с рецептором.
Мощная блокада AT1-рецепторов, вызванная кандесартаном и EXP-3174, видимо, связана с наличием двух отрицательно заряженных групп — карбоксильной группы и тетразоловой частицы: менее мощные предшественники этих молекул — кандесартана цилексетил и лозартан взаимодействуют лишь с одной из них (тетразоловая частица). Другие мощные ингибиторы АТ1-рецепторов также являются двукислотными молекулами. Эксперименты с аналогами кандесартана свидетельствуют о том, что надлежащее расположение карбоксильных групп является обязательной предпосылкой длительного связывания, а значит — и непреодолимого антагонизма.

Переносимость
Долгосрочную эффективность и переносимость кандесартана цилексетила оценивали в двух открытых проспективных многоцентровых исследованиях у пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией (АГ). Препарат хорошо переносился и был лишен клинически значимых биохимических, гематологических и кардиальных побочных эффектов. Лишь 12% побочных реакций расценили как причинно связанные с препаратом, и только 5% больных прекратили лечение в связи с побочными эффектами. Наиболее частые побочные эффекты были типичны для пациентов с гипертензией в целом. Большинство побочных эффектов развиваются в течение первых 3 мес терапии, и их частота постоянно снижается со временем. Переносимость не связана с полом, возрастом или дозой. Эти результаты свидетельствуют о том, что кандесартана цилексетил сохраняет свою антигипертензивную активность и переносимость в течение длительного времени применения.
Кандесартан не ингибирует АПФ (также известный как киназа II) — энзим, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и деактивирует брадикинин; он также не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые имеют значение в регуляции кардиоваскулярной системы. В связи с этим частота побочных эффектов, в частности кашля, связанного с применением иАПФ, ниже.

Показания к клиническому применению
В настоящее время кандесартан разрешен как средство, применяемое при лечении гипертензии и СН со сниженной вентрикулярной функцией. Однако кандесартан, видимо, имеет значительные преимущества при лечении болезни почек и диабетической ретинопатии.

Гипертензия
Терапия кандесартаном приводит к дозозависимому снижению АД. Снижается системное периферическое сопротивление, а такие показатели, как частота сердечных сокращений, ударный объем и сердечный выброс, существенно не изменяются. Во время проведения клинических исследований не наблюдали эффекта гипотензии от применения первой дозы.
Большая часть антигипертензивных эффектов развивается в течение 2 нед после назначения начальной дозы, а полный эффект наблюдается к 4-й неделе. На фоне приема 1 раз в сутки АД поддерживалось в течение 24 ч. Как средство монотерапии кандесартана цилексетил в дозе 8 мг 1 раз в сутки является столь же эффективным препаратом, как и эналаприл в дозе 10–20 мг, амлодипин в дозе 5 мг или гидрохлоротиазид в дозе 25 мг; кроме того, кандесартана цилексетил в дозе 16 мг более эффективен, чем лозартан в дозе 50 мг.
Результаты ряда прямых клинических сравнений различных БРА свидетельствуют о том, что кандесартана цилексетил и ирбесартан более эффективны, чем лозартан. Данные амбулаторных измерений АД прояснили относительную длительность антигипертензивного эффекта блокаторов ангиотензина I. В частности, в исследованиях, в которых имитировали частые явления — пропущенные или принятые позже дозы, было показано, что антигипертензивный эффект кандесартана цилексетила распространяется за пределы 24-часового интервала, в то время как эффект лозартана резко снижается после этого времени.
Кандесартан обладает еще более выраженным гипотензивным эффектом, если применяется сочетанно с гидрохлоротиазидом (КС + ГХТ). КС + ГХТ и амлодипин оказались одинаково эффективными при снижении АД у пациентов с гипертензией, которую не удается контролировать монотерапией, однако комбинация лучше переносилась. Через 8 нед лечения по обеим схемам среднее АД снижалось на одинаковые величины: среднее систолическое АД (САД)/диастолическое АД (ДАД) в положении сидя — –15,4/–11,9 мм рт. ст. для КС + ГХТ и –15,7/–12,0 мм рт. ст. для амлодипина. Контроля АД удалось достичь у 84,2% пациентов, получавших КС + ГХТ, и у 84,5% больных, получавших амлодипин. Шесть пациентов (5,9%), получавших КС + ГХТ, и 18 (17,6%) больных, получавших амлодипин, прекратили терапию: в частности 1 (1%) и 12 (11,8%) соответственно ввиду побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями были периферические отеки, которые отмечались у 2 пациентов, принимавших комбинацию препаратов, и у 19 больных, принимавших амлодипин. В других исследованиях эффективность комбинации КС + ГХТ при лечении тяжелой гипертензии была подтверждена.
Переносимость кандесартана одинакова у женщин и мужчин, а также у пациентов в возрасте старше и младше 65 лет. Кандесартан эффективно снижает АД вне зависимости от расовой принадлежности пациента, однако эффект несколько менее выражен у лиц негроидной расы (как правило, это популяции с низким уровнем ренина) по сравнению с людьми европеоидной расы.

Конечные точки в исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией
Хотя данные относительно антигипертензивной эффективности кандесартана выглядят весьма впечатляюще, имеется мало доказательных исследований, в которых были четкие соответствующие конечные точки. В двойном слепом исследовании SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) приняло участие 4964 пациента в возрасте 70–89 лет. Больных случайным образом распределили на группы с тем, чтобы принимать кандесартан или плацебо и открыто — диуретик (в основном тиазидный) при необходимости с целью контроля АД. Примерно у 35% пациентов отмечали изолированную систолическую гипертензию. В группе кандесартана АД снизилось на 21,7/10,8 мм рт. ст. по сравнению с 18,5/9,2 мм рт. ст. в контрольной группе. Терапия кандесартаном была ассоциирована с недостоверным (на 10,9%) снижением ОР достижения первичной комбинированной конечной точки (242 и 268 событий в обеих группах соответственно), включавшей кардиоваскулярную смерть, нефатальный инсульт и нефатальный ИМ. В группе кандесартана отмечено достоверное снижение частоты нефатального инсульта (27,8%; р = 0,04) и всех видов инсультов (23,6%; р = 0,056), но не инфарктов и сердечно-сосудистых смертей. Количество пациентов, у которых развилась деменция или существенное когнитивное снижение, не отличалось между группами. При подгрупповом анализе снижение ОР у пациентов с изолированной систолической гипертензией, которые получали кандесартан, составило 42% (р = 0,049), несмотря на одинаковый контроль АД (отличие между группами лечения — 2/1 мм рт. ст.).
Исследование ACCESS (The Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors) представляло собой многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание, разработанное для того, чтобы оценить безопасность умеренного снижения АД кандесартаном цилексетилом в рамках раннего лечения инсульта. В него было включено 500 пациентов. Исследование было преждевременно остановлено вследствие дисбаланса конечных точек. Несмотря на это было отмечено, что при отсутствии снижения АД терапия кандесартаном в течение 7 дней, начатая в течение 24 ч от момента появления моторного дефицита, связанного с инсультом, приводила к снижению кумулятивного показателя смертности через 12 мес (7,2% для плацебо и 2,9% для кандесартана соответственно) и частоты сосудистых событий (18,7 и 9,8% соответственно). Демографические данные, факторы сердечно-сосудистого риска и АД при поступлении в начале исследования и в течение всего периода исследования существенно не отличалась между группами; то же самое касалось и отличий в приеме сопутствующих препаратов и частоте и типе побочных реакций. Авторы пришли к выводу, что ранняя терапия кандесартаном в низкой дозе при остром инсульте является безопасной и может обеспечить терапевтическую пользу. Снижение АД определенно полезно в рамках вторичной профилактики, и кандесартан в этом смысле является безопасным и эффективным вариантом.
Эти данные не нашли подтверждения в недавно опубликованном и более крупном исследовании PRoFESS — клиническом испытании, в котором изучали другой БРА (телмисартан) при лечении острого инсульта.
Доказательства дополнительной пользы от применения БРА у пациентов с недавно перенесенным инсультом в настоящее время неубедительны и поэтому в дальнейшем требуется проведение более крупных исследований по применению терапии БРА в течение первых 24 ч после появления моторного дефицита, связанного с инсультом.

Предгипертензия
Предгипертензия является очень распространенным состоянием, которое отмечается у 30% взрослых. Считается, что механизм повышенного риска развития кардиоваскулярных событий у лиц с предгипертензией аналогичен таковому для лиц с гипертензией. В 7-м отчете Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления подчеркивается важность поведенческих мер (изменение образа жизни), прежде всего контроля массы тела и физических упражнений, за исключением лиц группы высокого риска, то есть пациентов с сахарным диабетом (СД), хроническими заболеваниями почек и ишемической болезнью сердца.
В исследование TROPHY (The Trial of Preventing Hypertension) были включены лица с повышенным нормальным АД, которых случайным образом распределили на группы для приема плацебо (n = 381) в течение 4 лет или кандесартана в дозе 16 мг/сут в течение 2 лет (n = 391) с последующим переходом на прием плацебо сроком на 2 года. На 2-й год в группе кандесартана было отмечено снижение абсолютного риска на 26,8% и ОР гипертензии на 66,3% (р < 0,0001). В конце испытания в бывшей группе кандесартана отмечено снижение абсолютного риска на 9,8% и ОР гипертензии на 15,6% (р < 0,007). Лечение хорошо переносилось. Исследование TROPHY является первым клиническим испытанием, в котором фармакологическое лечение назначали пациентам с предгипертензией. Это стало причиной дисскусий относительно подобного подхода, и в связи с наличием значительных клинических и финансовых нагрузок, связанных с лечением практически 1/3 населения, необходимо провести более крупные исследования, прежде чем широко применять подобный подход.

Хроническая сердечная недостаточность
Ключевая роль блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при лечении ЗСН хорошо известна. Существует большое количество доказательных данных, которые поддерживают пользу иАПФ при лечении СН. Сообщается о снижении общей смертности на 23% и уменьшении частоты достижения комбинированной конечной точки (смерть + госпитализация по поводу СН) на 35%. В недавно опубликованном метаанализе 9 исследований (n = 18 160) сообщается о повышении риска развития каких-либо побочных эффектов на 2,3%. Предикторы риска включали гипотензию, ухудшение почечной функции и гиперкалиемию. Авторы сделали вывод о том, что в рутинных условиях БРА не следует добавлять к терапии иАПФ для лечения дисфункции ЛЖ. Если такой подход применяется у пациентов высокого риска, например, при фракции выброса ЛЖ < 40% и персистенции симптомов несмотря на терапию иАПФ и b-блокатором, комбинированная терапия требует тщательного мониторинга для того, чтобы выявить нежелательные лекарственные реакции.

Фибрилляция предсердий
Последующий анализ результатов исследования CHARM выявил снижение частоты фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов, принимавших кандесартан. Из 7601 пациента, принимавших участие в исследовании, у 6379 исходно не было ФП, и эти пациенты были включены в новый вторичный анализ. Последний показал, что спустя средний период наблюдения длительностью 37,7 мес у 5,55% пациентов, принимавших кандесартан, отмечали один или более эпизодов ФП по сравнению с аналогичным показателем в 6,74% в группе плацебо (р = 0,048). Снижение ОР ФП в группе кандесартана по сравнению с плацебо составило 17,7%. Это снижение риска наблюдали во всех группах пациентов с СН. Эти данные соответствуют результатам более ранних исследований, в которых было показано, что БРА могут снижать частоту ФП.
В соответствии с мнением Schmieder и соавторов, ингибирование РААС является новым развивающимся подходом к первичной и вторичной профилактике ФП, однако осознается тот факт, что некоторые исследования по первичной профилактике представляли собой post-hoc-анализы. Другие неясные моменты включают возможные взаимодействия или синергические эффекты антиаритмических препаратов. В сущности, авторы выполнили обзор опубликованных результатов исследований об эффектах ингибирования РААС при профилактике ФП, целью которых было определить, в каких ситуациях ингибирование РААС является наиболее эффективным; но в отдельных испытаниях были получены противоречивые результаты. Ингибирование РААС как мера первичной профилактики ФП была эффективной у пациентов с СН и пациентов с гипертензией и гипертрофией ЛЖ, но не у лиц, перенесших ИМ. В рамках вторичной профилактики ингибирование РААС часто применяли сочетанно с антиаритмическими препаратами, включая амиодарон, снижая вероятность рецидива ФП после кардиоверсии на 45% (р = 0,01), а на фоне медикаментозной терапии — на 63% (р < 0,00001).

Профилактика сахарного диабета
Предполагалось, что блокада РААС может снижать риск развития СД посредством гемодинамических механизмов действия, таких как более эффективная доставка инсулина к периферическим скелетным мышцам, и негемодинамических — прямое влияние на транспорт глюкозы и сигнальные пути инсулина; все это снижает инсулинорезистентность. В эксперименте показано, что кандесартан предотвращал ухудшение толерантности к глюкозе, обеспечивая защиту от прогрессирующего повреждения b-клеток при СД. В одном систематическом обзоре литературы сообщается об 11 исследованиях (n = 66 608). Терапия иАПФ и БРА была ассоциирована со снижением частоты впервые диагностированного СД 2-го типа на 22%. Результаты ряда крупных клинических испытаний, в которых пациентам проводили блокаду РААС, также свидетельствуют о снижении частоты впервые диагностированного СД на 14–34%. С целью уточнения влияния антигипертензивных препаратов на заболеваемость СД недавно был проведен метаанализ исследований. Было выявлено 48 рандомизированных групп в рамках 22 клинических исследований, суммарно включавших 143 153 пациентов, у которых на момент рандомизации не отмечали СД, и таким образом они могли быть включены в анализ. Связь антигипертензивных средств и СД наименьшая для БРА и иАПФ, за которыми следуют блокаторы кальциевых каналов (БКК) и плацебо, b-блокаторы и диуретики. В крупном японском исследовании CASE J, в котором сравнивали БРА кандесартана цилексетил с БКК амлодипином, было показано снижение частоты впервые диагностированного СД (вторичный исход). Анализ данных показал значимое снижение частоты впервые диагностированного СД (на 36%) у лиц, принимавших кандесартан (р = 0,030). Последующий анализ показал, что этот эффект был наиболее выражен у лиц с ожирением (снижение риска на 62%). Аналогичные результаты были получены в исследовании HIJ-Create: частота развития СД на фоне терапии БРА и другой, не-БРА-терапии, составила 1,1 и 2,9% соответственно (р = 0,027).
В исследовании CHARM развитие СД 2-го типа рассматривали как вторичную конечную точку у лиц, у которых на момент включения не отмечали СД. Пациенты получали кандесартан (с целевой дозой в 32 мг 1 раз в сутки) или плацебо в течение 2–4 лет. У 163 (6%) больных группы кандесартана развился СД по сравнению с 202 (7,4%) пациентами группы плацебо, а это — снижение ОР на 28% (р = 0,020). Комбинированная конечная точка, включающая смерть или СД, была отмечена у 692 (25,2%) и 779 (28,6%) пациентов группы кандесартана и плацебо соответственно (р = 0,004).
Дальнейшие небольшие исследования свидетельствуют об улучшении раннего инсулинового ответа у пациентов с гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе, которые получали кандесартан, что может задерживать или предотвращать развитие инсулинорезистентности и СД. Лица с гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе были случайным образом распределены на две группы: группа А (n = 6) — пациенты, которые получали кандесартан в дозе 8 мг/сут перорально в течение 3 мес, и контрольная группа (n = 6). До и после приема терапии проводили глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы. До начала лечения не было отмечено значимых отличий между пациентами обеих групп по основным показателям. Через 3 мес не наблюдалось существенных изменений индекса массы тела (ИМТ), САД и ДАД в контрольной группе и по показателям ИМТ и ДАД в группе А. САД у пациентов, принимавших кандесартан, существенно снизилось — со 144 ± 2,6 до 125 ± 4,6 мм рт. ст. Инсулиногенный индекс имел тенденцию к незначительному снижению в контрольной группе, но было отмечено его значительное повышение с 0,32 ± 0,0 до 0,47 ± 0,1 в группе А.
Хотя эти исследования поддержали гипотезу о том, что блокада РААС снижает частоту развития СД, недавние крупномасштабные испытания не смогли подтвердить эти соображения. Ни в исследовании DREAM (Diabetes Reduction Approaches with Ramipril and Rosiglitazone Medications), ни в очень крупном испытании ONTARGET не удалось показать пользу терапии иАПФ или БРА относительно развития СД. В настоящее время продолжается исследование NAVIGATOR (The Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research), в котором изучают валсартан.
Таким образом, на сегодня недостаточно данных, которые позволили бы поддержать гипотезу о том, что блокада РААС кандесартаном или другим препаратом класса БРА или иАПФ значительным образом влияет на развитие СД.

Экскреция альбумина с мочой
Блокада РААС принята как ключевая стратегия лечения заболеваний почек, сопровождающихся протеинурией. Считается, что РААС оказывает существенное влияние на интрагломерулярное фильтрационное давление посредством регуляции сопротивляемости постгломерулярных эфферентных артериол, повышение давления в которых приводит к интрагломерулярной гипертензии и потенцирует протеинурию. Ранние клинические исследования с участием пациентов с СД 1-го типа и диагностированной патологией почек подтвердили, что терапия, основанная на иАПФ, снижала показатель частоты ухудшения почечной функции, необходимость в проведении диализа и смертность в 2 раза. Испытания также подтвердили пользу иАПФ на ранних микроальбуминурических стадиях диабетической нефропатии, при прогрессировании нормоальбуминурии до микроальбуминурии.
В исследованиях IDNT и RENAAL были верифицированы благоприятные почечные эффекты терапии, основанной на ирбесартане и лозартане, у пациентов с диагностированной патологией почек, а результаты испытания IRMA-2 поддержали данные о пользе у пациентов с СД 2-го типа и микроальбуминурией. Вопрос о том, какой препарат лучше — иАПФ или БРА — все еще остается предметом дисскусий. В Кокрановском обзоре за 2004 г. отмечается, что почечные благоприятные эффекты этих препаратов одинаковы, но недостаточно данных для того, чтобы определить, обеспечивают ли БРА такую же пользу относительно выживаемости, как и терапия иАПФ. В исследованиях IDNT, IRMA-2 и RENAAL не наблюдали позитивных изменений относительно кардиоваскулярных исходов.
Как мощный и длительно действующий БРА кандесартан должен снижать экскрецию белка с мочой при различной патологии почек. В ранних исследованиях на крысах показаны ренопротективные свойства кандесартана, а другое раннее сравнительное испытание кандесартана и иАПФ подтвердило улучшение при протеинурии, причем более выраженный эффект наблюдали в группе кандесартана.
Murayama и соавторы сообщали о благоприятном влиянии кандесартана у больных с ранней стадией патологии почек вне зависимости от антигипертензивного эффекта препарата. В этом исследовании участвовало 52 пациента с СД 2-го типа и нормо- или микроальбуминурией. 19 пациентов с нормальным повышенным АД и мягкой гипертензией получали кандесартан в невысокой дозе (4 мг 1 раз в сутки; группа кандесартана), 33 пациента не получали препарат (контрольная группа). АД, экскрецию альбумина с мочой, трансферрин, коллаген IV типа (мочевой креатининовый индекс) и показатели плазмы крови определяли в начале исследования и на 2-, 6-, 12-й и 18-й месяц от начала терапии кандесартаном. Исходные показатели в обеих группах были одинаковы. Терапия кандесартаном приводила к снижению наиболее высоких показателей исходного САД до таковых у пациентов контрольной группы. Через 18 мес экскреция альбумина с мочой у пациентов контрольной группы значительно увеличилась по сравнению с исходной, в то время как в группе кандесартана не было отмечено изменения этого показателя.
Антипротеинурические эффекты кандесартана являются дозозависимыми. В краткосрочном исследовании с участием 23 пациентов с гипертензией, СД 2-го типа и нефропатией эффект терапии в дозах 8, 16 и 32 мг сравнивали с плацебо в течение четырех 2-месячных последовательных периодов лечения. Исследование было двойным слепым, и пациенты получали препарат в случайной последовательности. На фоне всех трех режимов терапии, основанных на кандесартане, отмечали значительное снижение суточного АД и альбуминурии по сравнению с плацебо. Среднее снижение альбуминурии составило 33% (21–43), 59% (52–65) и 52% (44–59) для доз 8, 16 и 32 мг соответственно. Высокие дозы (16 и 32 мг) были ассоциированы с более выраженным антипротеинурическим эффектом, однако не было отмечено разницы в степени снижения АД.
В нескольких исследованиях изучали вопрос о том, обладает ли кандесартан в сверхвысоких дозах дополнительными гипопротеинурическими эффектами. На основании результатов пилотного исследования 2004 г., Weinberg и соавторы сообщили о благоприятном эффекте препарата в дозах до 160 мг/сут, что в 5 раз выше, чем максимальная рекомендуемая доза. Авторы не сообщали о каких-либо проблемах, связанных с переносимостью и безопасностью. Кроме того, сообщалось о достоверном снижении ОР (на 30%) на фоне терапии кандесартаном в дозе 64 мг у 32 пациентов с диабетической и недиабетической патологией почек по сравнению с режимом дозирования в 16 мг. Наконец, в недавней публикации сообщается о пользе кандесартана в сверхвысоких дозах при лечении протеинурии. В одном испытании с участием 269 пациентов с диабетической нефропатией наблюдали уменьшение протеинурии на 33% на фоне терапии кандесартаном в дозе 64 и 128 мг/сут по сравнению с 16 мг/сут. Связано ли подобное уменьшение с улучшением долгосрочной протекции почек, остается неуточненным.
Хотя много внимания уделяли вопросу профилактики и лечения диабетического поражения почек, антипротеинурические эффекты кандесартана были также показаны при недиабетических поражениях почек, в частности при хроническом гломерулонефрите, у реципиентов трансплантатов и взрослых пациентов с поликистозом почек.
В последние 10 лет двойное ингибирование комбинацией иАПФ + БРА являлось предметом всестороннего интереса. В исследовании CALM (The Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria) впервые сообщили об улучшенном контроле АД и уменьшении выраженности протеинурии при использовании вышеупомянутой комбинации. Это исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое испытание, в котором приняло участие 199 пациентов в возрасте 30–75 лет с СД 2-го типа, микроальбуминурией и имевших ДАД между 90 и 110 мм рт. ст. Пациентов включали в одну из четырех групп: кандесартан в течение 24 нед (n = 66), лизиноприл в течение 24 нед (n = 64), кандесартан в течение 12 нед с последующим добавлением лизиноприла еще на 12 нед (n = 34) и лизиноприл в течение 12 нед с последующим добавлением кандесартана на оставшиеся 12 нед (n = 35). На 24-й неделе средний показатель ДАД был ниже на фоне комбинированного лечения (16,3 мм рт. ст.) по сравнению с монотерапией кандесартаном (10,4 мм рт. ст.) или лизиноприлом (10,7 мм рт. ст.). Подобные благоприятные эффекты наблюдали и относительно показателей САД при лечении комбинацией. Комбинированное лечение было связано с более выраженным уменьшением соотношения альбумина мочи и креатинина по сравнению с исходным, чем при монотерапии кандесартаном (50% по сравнению с 24% соответственно; р = 0,04), но не лизиноприлом (50% по сравнению с 39%; р > 0,20). После этой публикации о подобных результатах сообщали в нескольких небольших краткосрочных клинических испытаниях. В недавнем исследовании CALM-2 за 12 нед наблюдения не было выявлено какой-либо разницы между лизиноприлом в дозе 40 мг/сут и комбинацией лизиноприл 16 мг + кандесартан 16 мг. Экскреция альбумина с мочой оставалась постоянной в течение всего периода наблюдения в обеих группах, без существенных отличий между этими двумя схемами лечения.
Проблемными моментами этих исследований являются их короткий период наблюдения, небольшая выборка и применение суррогатных маркеров (АД и экскреция альбумина с мочой) вместо четких клинически значимых конечных точек.
Таким образом, приведенные данные наводят на существенные сомнения относительно пользы двойной блокады РААС с помощью иАПФ и БРА, особенно у пациентов с умеренной протеинурией (< 1 г/сут). Что касается пациентов с выраженной протеинурией, то можно думать о добавлении кандесартана к продолжающейся терапии иАПФ, однако лицам, получающим такую комбинацию из соображений безопасности, необходим тщательный мониторинг АД, калия плазмы крови, протеинурии и почечной функции.

Ретинопатия
Накопление данных о локальной РААС глаза, которая активируется при СД, а также результаты исследования EUCLID, согласно которым иАПФ лизиноприл эффективен при ретинопатии, создали рациональную основу для запуска программы клинических исследований DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials). Считают, что локальная РААС прямым или опосредованным образом ответственна за повышение концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста — селективного ангиогенного фактора, влияющего также на проницаемость сосудов и принимающего участие в патогенезе диабетической ретинопатии.
Полагали, что ингибирование ангиотензинпревращающего фермента или ангиотензина II может приводить к снижению концентрации эндотелиального сосудистого фактора роста и таким образом благоприятно влиять на развитие или прогрессирование ретинопатии.
Программа DIRECT была разработана для того, чтобы уточнить вопрос о том, может ли кандесартан снизить частоту и прогрессирование ретинопатии при СД 1-го типа и прогрессирование ретинопатии при СД 2-го типа. Программа состояла из 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с параллельным дизайном; в двух из них принимали участие пациенты с СД 1-го типа, а в одном — с СД 2-го типа. В исследование DIRECT-Prevent 1 включали пациентов с СД 1-го типа с нормальным АД и нормоальбуминурией, у которых не отмечали ретинопатии. Больные СД 1-го типа и мягкой или умеренной ретинопатией были включены в DIRECT-Protect 1. Участников распределяли на группы для приема кандесартана 16 мг/сут либо плацебо. Через 1 мес дозу повышали в 2 раза — до 32 мг. Первичными конечными точками были частота и прогрессирование ретинопатии, которые определяли как 2- или 3-шаговое повышение балла по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) соответственно. Ретинопатия была впервые диагностирована у 178 (25%) пациентов группы кандесартана по сравнению с 217 (31%) больными группы плацебо. Прогрессирование ретинопатии отмечали у 127 (13%) пациентов группы кандесартана и у 124 (13%) больных группы плацебо. Соотношение рисков (ОР для кандесартана по сравнению с плацебо) составило 0,82 (95% ДИ: 0,67–1,00; p = 0,0508) для развития ретинопатии и 1,02 (95% ДИ: 0,80–1,31; p = 0,85) для ее прогрессирования.
Конечный показатель по ETDRS с наиболее высокой вероятностью улучшился на фоне терапии кандесартаном, как в DIRECT-Prevent 1, так и в DIRECT-Protect 1. Исследователи предположили, что кандесартан снижает частоту ретинопатии, хотя они не наблюдали благоприятного влияния на прогрессирование ретинопатии при СД 1-го типа.
В рамках программы DIRECT-Protect 2 обследовали пациентов с СД 2-го типа и ретинопатией на момент включения. В исследовании изучали вопрос о том, может ли терапия кандесартаном замедлить прогрессирование и индуцировать регресс ретинопатии.
Были отобраны и включены в испытание пациенты с СД 2-го типа с нормоальбуминурией, нормальным АД или получающие лечение по поводу АГ, с мягкой или умеренной ретинопатией; им назначали кандесартан 16 мг или плацебо, а затем дозу кандесартана повышали до 32 мг.
В целом у 161 (17%) пациента группы кандесартана и у 182 (19%) больных группы плацебо отмечалось прогрессирование ретинопатии на 3 балла и более по ETDRS. Риск прогрессирования ретинопатии недостоверно снижался (на 13%) у пациентов, принимавших кандесартан, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Регресс во время активного лечения повышался на 34% (ОР 1,34; 95% ДИ: 1,08–1,68; p = 0,009). В целом в группе кандесартана наблюдали изменения в сторону менее выраженной ретинопатии к концу исследования.
Таким образом, исследователи предположили, что терапия кандесартаном приводит к улучшению состояния у пациентов с СД 2-го типа и мягкой и умеренной ретинопатией.
Программа исследований DIRECT предоставляет данные, которые убеждают в долгосрочной безопасности кандесартана в крупной популяции пациентов без отличий между группами лечения.

Собственный опыт
В недавней публикации сообщалось о 154 больных в возрасте 40–66 лет, у которых выявляли эссенциальную АГ II–III стадии (по классификации ВОЗ) и отмечали электрокардиографические признаки гипертрофии ЛЖ. Их рандомизированно распределили на группы для применения кандесартана (32 мг) или плацебо, причем пациенты каждой группы получали ацетилсалициловую кислоту (АСК) (300 мг); терапию проводили в течение 3 нед, а затем после этого периода «отмывки» препараты одной группы назначали другой и наоборот. Максимальную рабочую нагрузку и возврат кислорода оценивали с помощью кардиопульмонального комплекса нагрузок, показателей измерения АД (24-часовой амбулаторный мониторинг), индекса массы ЛЖ (на основании данных эхокардиографии) в конце каждого периода лечения.
Пациенты не достигали максимальной нагрузки, что можно было спрогнозировать на основании возраста, пола, массы тела и роста. Как показал множественный регрессионный анализ, эта нарушенная способность выполнять упражнения, которую рассчитывали как соотношение между реальной (достигнутой) и предполагаемой максимальной нагрузкой, была связана с меньшим резервом кислорода, а последний, соответственно, с более выраженными эхокардиографическими признаками гипертрофии ЛЖ.
Кандесартан в виде монотерапии или в сочетании с АСК приводил к повышению пикового объема кислорода (VO2) и улучшению переносимости физических нагрузок, чего не отмечали среди пациентов контрольной группы (табл. 2).

peresmotrklassiki4.png

Принимая во внимание то, что гипертрофия и ремоделирование у больных с нелеченной гипертензией были ассоциированы с нарушением способности к выполнению физических упражнений, кандесартан изучали для того, чтобы уточнить, приведет ли терапия этим препаратом к улучшению VO2 во время нагрузки в этой популяции пациентов.
Таким образом, лица с гипертензией не могут достичь расчетной (предполагаемой) максимальной нагрузки. Нарушение толерантности к физическим нагрузкам было связано с меньшим показателем кислородного резерва, в то время как пиковый VO2 может быть наиболее мощным прогностическим фактором в этой популяции.
Более того, ввиду своей эффективности относительно влияния на VO2 и толерантность к физическим нагрузкам и отсутствия антагонизма с АСК кандесартан может выступать в качестве альтернативы или даже улучшенного лечения для пациентов с гипертензией.

Выводы
Показано, что кандесартан эффективен при АГ. В ряде исследований было продемонстрировано, что он превышает по своей эффективности лозартан. Препарат также эффективен в сочетании с гидрохлоротиазидом, и такая комбинация хорошо переносится. Была показана безопасность и эффективность этой комбинации при лечении тяжелой гипертензии.
Кроме гипотензивного эффекта кандесартан имеет и другие преимущества, что нашло отображение в показателях достижения конечных точек в исследованиях пациентов с гипертензией. В испытании SCOPE было показано достоверное снижение частоты нефатального инсульта (27,8%; р = 0,04) и всех инсультов (23,6%; р = 0,049). В исследовании ACCESS изучали влияние кандесартана, который назначали в ранний период после инсульта. Несмотря на отсутствие снижения АД, терапия кандесартаном в течение 7 дней, начатая в первые 24 ч после появления моторного дефицита, связанного с инсультом, приводила к снижению кумулятивной смертности (7,2% для плацебо и 2,9% для кандесартана соответственно) и сосудистых событий (18,7 и 9,8% соответственно) через 12 мес.
Кандесартан также изучали как средство для предотвращения гипертензии у пациентов с предгипертензией. Первым подобным исследованием являлось клиническое испытание TROPHY, которое показало снижение абсолютного риска развития гипертензии на 9,8%, а ОР — на 15,6% (р < 0,007). Так как это первое подобное исследование, требуется больше данных для того, чтобы подтвердить валидность этого подхода. Поэтому делать выводы пока еще слишком рано.
Одной из основных точек приложения кандесартана является лечение СН со сниженной фракцией выброса (< 40%). В исследовании CHARM было продемонстрировано снижение частоты сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН на фоне терапии кандесартаном или при его сочетании с иАПФ. Примечательно, что в CHARM также было показано, что кандесартан снижает частоту развития ФП.
Была продемонстрирована эффективность кандесартана при профилактике СД. Как в исследовании CASE, так и в HIJ-Create отмечали снижение частоты впервые диагностированного СД у пациентов, получавших кандесартан. В клиническом испытании CASE-J показан достоверный эффект при сравнении с амлодипином, а в исследовании HIJ-Create — снижение заболеваемости по сравнению с терапией, не включавшей БРА.
Доказательные данные поддерживают применение кандесартана у пациентов с сопровождающейся протеинурией патологией почек в качестве альтернативы иАПФ или при их непереносимости, но стоит помнить, что БРА не лицензированы специфическим образом для лечения этих состояний. Была показана эффективность БРА, аналогичная иАПФ, у пациентов с диагностированной патологией почек (RENALL, IDNT). Применяли двойную блокаду с использованием иАПФ и БРА. В исследовании CALM было показано более выраженное снижение АД у пациентов, принимавших комбинацию кандесартан + лизиноприл, по сравнению с монотерапией. Отмечали уменьшение соотношения альбумин мочи/креатинин на фоне комбинированной терапии по сравнению с монотерапией (на 50 и 24% соответственно).
В недавнем исследовании DIRECT сообщали о применении кандесартана у пациентов с ретинопатией ранней стадии. Результаты DIRECT-Prevent 1 свидетельствовали о том, что лечение приводило к снижению частоты ретинопатии. В испытании DIRECT Protect 2 показаны изменения в сторону менее тяжелой ретинопатии у лиц, принимавших кандесартан, по сравнению с теми, кто принимал плацебо.
В целом БРА кандесартан характеризуется высоким профилем безопасности и хорошо переносится. Его плейотропные эффекты на фоне быстро растущего объема доказательных данных создают предпосылки для широкого применения препарата в клинической практике.
Пациенты с гипертензией имеют меньшие показатели пикового VO2, кислородного резерва и частоты сердечных сокращений при максимальной физической нагрузке, чем предполагаемые (расчетные), основанные на таких показателях, как возраст, пол, масса тела и рост.
В нашем собственном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с мягкой и умеренной гипертензией монотерапия кандесартаном приводила к значительному снижению АД по сравнению с плацебо или плацебо + АСК на 3-ю неделю терапии, причем комбинация кандесартан + АСК позволяла достичь лучших физических результатов и показателей захвата кислорода при нагрузке по сравнению с любым из препаратов в отдельности.
Более того, ввиду своей эффективности относительно влияния на VO2, толерантность к физическим нагрузкам и аналогичной с иАПФ эффективности при отсутствии антагонизма с АСК кандесартан может выступать в качестве альтернативы для пациентов с гипертензией.
Итак, БРА представляются многовекторными препаратами для лечения самых разных состояний сердечно-сосудистого спектра. Доказательные данные относительно БРА получены в целом ряде клинических исследований, в которых изучали различные препараты этой группы — как кандесартан, так и вальсартан, телмисартан, лозартан и др. В фармакологических исследованиях подчеркиваются отличия между блокаторами АТ1-рецепторов и отмечается способность кандесартана к прочному связыванию с рецепторами и длительному действию.

Статья печатается в сокращении.
Vascular Health and Risk Management, 2010, 6: 1047–1063.

Подготовил Константин Кремец


* University of Naples Federico II, Department of Cardiology, Naples, Italy.
Поделиться с друзьями: