Разделы: Обзор |

Сахарный диабет и артериальная гипертензия

Е.Г. Купчинская, ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
Наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы, занимающим одно из лидирующих мест в структуре смертности, является артериальная гипертензия (АГ). В экономически развитых странах у 30–40% населения отмечается повышенное артериальное давление (АД).
На сегодня значительное распространение имеет и сахарный диабет (СД): по данным Всемирной организации здравоохранения, количество больных СД с 1994 по 2008 г. увеличилось в два раза. У большинства пациентов с СД (80–90%) отмечают второй тип заболевания. Среди трудоспособного населения распространенность СД составляет 6–10%, увеличиваясь в когорте лиц пожилого возраста до 9–16%. Причем считается, что истинная распространенность СД 2-го типа превышает данные официальной статистики в 2–3 раза (Рунихин А.Д., Новикова Ю.В., 2003; Genuth S. et al., 2003; Laakso M. et al., 2003). Наличие СД потенцирует развитие сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза, ишемической болезни сердца, а также их осложнений, которые являются наиболее частой (до 80%) причиной смерти больных СД (Herlitz J., 1999; UKPDS Group, 1998; Ruden J. et al., 2007). Особенно часто СД сочетается с АГ. Повышенное АД выявляется у 65–80% пациентов с СД (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2003; Gress T.W. et al., 2000), а выявление СД среди лиц с АГ более чем в 2 раза превышает его распространенность в нормотензивной популяции (Burt V. et al., 1995). У 50–70% больных СД 2-го типа нарушение углеводного обмена развивается на фоне уже существующей АГ. Клиническим проявлениям СД, как правило, предшествует нарушение толерантности к углеводам вследствие развития инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность (снижение чувствительности периферических тканей к инсулину) способствует активизации выработки инсулина — гиперинсулинемии, которая определенное время обеспечивает сохранение обмена углеводов. В то же время гиперинсулинемия способствует активации симпатоадреналовой системы, увеличению реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах, содержания ионов натрия и кальция внутри клеток, что повышает их чувствительность к вазоконстрикторным действиям, активизирует пролиферацию гладкомышечных клеток, развитие гипертрофии сосудистой стенки и миокарда. Инсулин влияет на функцию эндотелия, потенцируя выделение вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана-2) и снижая секрецию вазодилататоров (простациклина, оксида азота). Ухудшает функцию эндотелия и гипергликемия. Инсулинорезистентность тесно связана с гиперреактивностью ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Высокие концентрации ангиотензина II (АТ-II) конкурируют с инсулином на уровне рецепторов IRS-1 и IRS-2, а избыток инсулина (вследствие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии) активизирует АТ1-рецепторы АТ-II. Это указывает на наличие патогенетической связи между АГ и СД (Смирнов В.В. и др., 2009). Сочетание АГ и СД оказывает негативное влияние на клиническое течение заболевания, существенно ухудшает прогноз, повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. У таких больных часто наблюдается повышение пульсового АД, значительная вариабельность АД, нарушение его суточного ритма, характеризующееся недостаточным снижением (тип non-dipper) или повышением в ночной период (тип night-peaker), ортостатическая гипотензия. Связь этих показателей с тяжестью течения заболевания и частотой развития сердечно-сосудистых осложнений показана во многих исследованиях. Сочетание СД и АГ ускоряет развитие ретинопатии, нефропатии, нейропатии, гипертензивных и диабетических поражений сердца, сосудов и мозга, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений.
Развитие нефропатии проявляется вначале увеличением скорости кровотока в клубочках и клубочковой фильтрации, повышением внутрикапиллярного давления, утолщением гломерулярной базальной мембраны, затем появлением микроальбуминурии с постепенным ее нарастанием вплоть до протеинурии, развитием гиалиноза артерий и тубулоинтерстициального фиброза. Происходит постепенное прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации, развитие хронической почечной недостаточности с соответствущей симптоматикой.
Инсулин является важным регулятором метаболизма не только углеводов, но и липидов. Для СД характерно развитие дислипидемий, также способствующих нарушению функции эндотелия, прогрессированию сосудистых нарушений, развитию гломерулосклероза. Инсулинорезистентность при СД и АГ сочетается с дислипидемией, системным воспалением, оксидантным стрессом (Dandona Р. et al., 2005). Этот комплекс нарушений способствует формированию нестабильных атеросклеротических бляшек, характеризующихся содержанием большого количества липидов, выраженным локальным воспалением и склонностью к распаду. Нестабильность атеросклеротических бляшек существенно повышает риск развития острых сердечно-сосудистых событий.
У пациентов с СД вследствие ряда причин достаточно часто наблюдается изменение болевой чувствительности. Для таких больных характерно значительное повышение частоты эпизодов безболевых ишемии миокарда и инфарктов миокарда, что может быть связано с наличием нейропатии (Долженко М.Д. и др., 2002; O’Sallivan et al., 1991; Zarich S. et al., 1994). Последние являются частой причиной внезапной смерти пациентов с СД (Kempler P. , 2002). У больных с бессимптомной сердечной недостаточностью (фракция выброса — 35%) безболевая ишемия миокарда является независимым предиктором возникновения клинических проявлений сердечной недостаточности, госпитализаций и смертности (Shindler D.T. et al., 1996).
Таким образом, сочетание АГ и СД существенно ухудшает прогноз заболевания у таких пациентов. Это нашло отражение в рекомендациях по стратификации риска больных АГ.
Согласно Европейским рекомендациям (2007) относительно стратификации риска при АГ, сочетание СД не только с мягкой АГ (систолическое АД (САД)/диастолическое АД (ДАД) 140–159/90–99 мм рт. ст.), но и с высоким нормальным АД (130–139/85–89 мм рт. ст.) указывает на наличие у пациента высокого риска развития сердечно- сосудистых осложнений (20–30% за 10 лет). С учетом этих данных Американская ассоциация по изучению диабета рекомендует для больных СД критерием АГ считать значения АД ≥ 130/80 мм рт. ст., а не ≥ 140/90 мм рт. ст., как для других лиц. Согласно Рекомендациям Американской ассоциации по изучению диабета (2010), выявление у больного СД значений АД ≥ 130/80 мм рт. ст. во время минимум двух последовательных посещений врача свидетельствует о наличии у него АГ. 
Известно, что пациенты с высоким риском развития осложнений нуждаются в незамедлительном назначении медикаментозной антигипертензивной терапии. Однако, несмотря на высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, больным СД с высокими нормальными значениями АД в первые 3 мес после выявления АГ (при условии отсутствия органных нарушений) антигипертензивные препараты можно не назначать. В таком случае можно ограничиться рекомендациями относительно модификации образа жизни — соблюдение двигательного режима, характер питания (ограничение поваренной соли, увеличение потребления продуктов, содержащих калий, кальций и магний, использование низкокалорийной диеты — в случае избыточной массы тела), отказ от курения, ограничение приема алкоголя, использование психоэмоциональных разгрузок, контроль АД. Целесообразность нормализации или максимально возможного снижения АД у пациентов с СД и АГ доказана целым рядом исследований. Даже небольшие различия в достигнутых уровнях АД в двух группах (132/78 мм рт. ст. по сравнению с 136/86 мм рт. ст.) больных СД в исследовании АВСD (Schrier R., Estacio R., 2000) обусловили снижение общей смертности на 49% по сравнению с группой пациентов с менее жестким контролем АД.
В то же время следует добавить, что частота инфарктов миокарда, инсультов и сердечной недостаточности между группами значимо не отличалась. Существенное улучшение прогноза у пациентов с сочетанной патологией (СД + АГ) при жестком контроле АД было показано в исследовании UKPDS (1998), причем по влиянию на риск развития всех событий, связанных с СД, и на частоту микрососудистых осложнений жесткий контроль АД оказался в 1,5–2 раза эффективнее жесткого контроля гликемии. Более того, снижение АД на 10 мм рт. ст. сопровождалось уменьшением риска смерти вследствие СД на 15%. Этот эффект не зависел от используемого препарата (в данном исследовании применяли атенолол или каптоприл). Отсутствие зависимости снижения частоты осложнений у больных СД и АГ от используемого антигипертензивного препарата подтверждают и результаты исследования ALLHAT, в котором снижение частоты осложнений на фоне лечения хлорталидоном (тиазидоподобным диуретиком), лизиноприлом (ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)) или амлодипином (антагонистом кальция (АК) дигидропиридинового ряда) оказалось практически одинаковым. Не выявляли достоверных различий в частоте развития сердечно- сосудистых осложнений при применении дилтиазема, диуретика или b-адреноблокатора в исследовании NORDIL (Hansson L. еt al., 2000). Таким образом, у больных АГ и СД улучшение прогноза в значительной мере зависит от эффективности антигипертензивной терапии.
Целевые значения АД у пациентов с СД составляют ≤ 130/80 мм рт. ст. Целесообразность достижения рекомендованных целевых значений АД для больных СД подтверждают результаты исследования НОТ (1998), в котором наиболее значительное снижение риска развития осложнений у пациентов с СД и АГ было зафиксировано в группе обследованных, достигших значений ДАД ≤ 80 мм рт. ст. Эффект такого снижения ДАД в 2 раза превышал эффект влияния на суммарную «конечную точку» в группе больных с ДАД 90 мм рт. ст.
В ряде исследований был проведен сравнительный анализ эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с гипертонической болезнью с и без СД. Полученные данные свидетельствовали о более значительном улучшении прогноза под влиянием лечения у пациентов с сочетанной патологией (СД + АГ) по сравнению с больными АГ без СД. Так, в исследовании SHEP (1994), в которое были включены пациенты пожилого возраста с систолической АГ, снижение риска частоты осложнений ишемической болезни сердца под влиянием хлорталидона (и дополнительно применяемых при необходимости резерпина или атенолола) в группе больных с сопутствующим СД составило 56%, а в группе без СД — 19%. В исследовании SYST-EUR (1997), которое проводилось с участием пациентов с изолированной систолической АГ, так же более выраженное улучшение прогноза под влиянием нитрендипина было выявлено в группе с СД: риск всех сердечно-сосудистых событий снизился на 69% в группе с СД и на 26% в группе без этого заболевания, общая смертность — соответственно на 55% и 6%. Полученные результаты подтверждают мнение о большей эффективности лечения более тяжелых больных или лиц с высоким сердечно-сосудистым риском.
Пациентам с АГ и СД следует находиться под диспансерным наблюдением терапевта (по показаниям — кардиолога) и эндокринолога. Наряду с немедикаментозными методами лечения (соблюдение режима, диеты с ограниченным содержанием поваренной соли, выполнение регулярных дозированных физических нагрузок, отказ от курения и прочее), больным показано проведение медикаментозной терапии. При выборе препаратов необходимо учитывать характер течения заболевания, наличие сопутствующей патологии, индивидуальные и групповые свойства препаратов, результаты многоцентровых исследований относительно их влияния на прогноз. Лечение таких больных должно не только быть направлено на коррекцию углеводного обмена и снижение (нормализацию) АД, но и учитывать наличие нарушений липидного обмена, характер поражения органов-мишеней. Высокая эффективность комплексного подхода к лечению таких больных была продемонстрирована в исследовании STENOZ (Gaede Р. еt al., 2008). В этом исследовании комплексный подход к лечению пациентов с АГ и СД позволил в 2 раза снизить смертность от сердечно-сосудистых осложнений и суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти — на 59% по сравнению с пациентами с такой же сочетанной патологией, принимавшими обычную терапию.
И все-таки у больных с сочетанием АГ и СД преобладающее значение имеет лечение АГ. Лечение больных с сочетанной патологией (АГ и СД) следует начинать (при отсутствии противопоказаний) с иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина-II (БРА). РАС играет важную роль в развитии АГ и СД и участвует во многих процессах: в регуляции водного и электролитного баланса, тонуса сосудов, дифференциации тканей, развитии апоптоза, гипертрофии клеток, ремоделировании сердца и сосудов, регуляции секреции ряда нейрогуморальных субстанций. Активным компонентом этой системы, обеспечивающим практически все основные ее эффекты, является АТ-II. Образуется АТ-II из неактивного АТ-I под влиянием АПФ или других ферментов (химазы — в сердце, химазоподобного фермента САGЕ — в сосудах, а также катепсина G, тонина, тканевого активатора плазминогена). Выделяют циркулирующую и тканевую РАС. Реализация эффектов АТ-II осуществляется при активизации им АТ-рецепторов. На сегодня имеются данные о наличии нескольких типов таких рецепторов.
Наиболее изучены эффекты стимуляции АТ1- и АТ2-рецепторов (обладающие противоположными свойствами). АТ1-рецепторы подразделяют на два подтипа — АТ и АТ (отличающиеся последовательностью аминокислот в молекуле и локализацией). Антигипертензивный эффект иАПФ обусловлен снижением активности АПФ вследствие уменьшения трансформации АТ-I в активный АТ-II, снижением секреции альдостерона, адреналина, норадреналина и вазопрессина, замедлением распада брадикинина, повышением активности ренина в плазме крови. Препаратам группы БРА свойственна афинность (сродство) и селективность к АТ1-рецепторам, то есть они являются конкурентными антагонистами АТ-ІІ (как циркулирующего, так и тканевого). БРА не оказывают влияния на распад брадикинина и незначительно действуют на активность ренина в плазме крови. В условиях блокады АТ1-рецепторов сохраняется стимуляция АТ2-рецепторов, которая вызывает вазодилатацию, увеличение натрийуреза, препятствует пролиферации гладкомышечных клеток, фибробластов, гипертрофии кардиомиоцитов, то есть ремоделированию миокарда и стенок сосудов. Кроме того, активация АТ2-рецепторов активирует кининоген, образование брадикинина, высвобождение оксида азота и других вазодилататорных субстанций. В остальном эффекты иАПФ и БРА подобны. ИАПФ являются артериальными и венозными вазодилататорами, уменьшают периферическое сосудистое сопротивление без повышения частоты сердечных сокращений. Предполагают, что отсутствие учащения ритма сердца под влиянием иАПФ обусловлено их действием на чувствительность барорецепторов, снижением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. У пациентов с явлениями сердечной недостаточности иАПФ способствуют снижению давления в легочной артерии, правом предсердии и давления заклинивания в легочных капиллярах. Таким образом, они уменьшают пред- и постнагрузку, что обусловливает уменьшение потребности миокарда в кислороде. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы оказывает противовоспалительное, антипролиферативное и антиоксидантное действие (Fliser D. еt al., 2005; Schmier R.E еt al., 2007), в том числе и у пациентов с СД. ИАПФ и БРА препятствуют развитию гипертрофии миокарда и сосудистой стенки, при наличии гипертрофии способствуют ее регрессии, препятствуют ремоделированию полостей сердца и сосудов. В исследовании MORE study (Stumpe K.O. еt al., 2007) применение олмесартана у пациентов с АГ способствовало уменьшению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (примерно в равной степени с атенололом) и существенному уменьшению объема больших атеросклеротических бляшек. Существуют данные (Fogari R. еt al., 2011) о том, что в течение 1 года прием лосартана больными СД и АГ с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) вызывал достоверную регрессию ГЛЖ за счет уменьшения толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки (на 19,0, 13,7 и 16,6% соответственно). ИАПФ и БРА улучшают функцию эндотелия, способствуют нормализации сосудистого ответа на введение ацетилхолина (Mancini G.B.J. еt al., 1996), оказывают выраженный нефропротекторный эффект за счет дилатации отводящих артериол гломерулярного аппарата почек, что сопровождается снижением внутриклубочкового давления, уменьшением альбуминурии (протеинурии), увеличением натрийуреза, замедлением прогрессирования диабетической нефропатии и почечной недостаточности. По результатам исследования INNOVATION, у пациентов с СД телмисартан способствовал значимому дозозависимому уменьшению микроальбуминурии, превышающему эффект плацебо практически в 10 раз — на 15,5% при применении в дозе 40 мг/сут, на 19,6% — при приеме 80 мг/сут (Makino H. еt al., 2008). По данным исследования DETAIL, нефропротекторный эффект эналаприла и телмисартана у больных СД 2-го типа оказался практически одинаковым. Препараты этих групп повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают риск развития СД. По данным исследования LIFE, применение лосартана у пациентов с АГ в течение почти 5 лет сопровождалось уменьшением количества новых случаев СД на 25% по сравнению с атенололом (Dahlof B. еt аl., 2002). Количество случаев развития СД среди больных АГ за 4,2 года, по данным исследования VALUE, на фоне приема валсартана оказалось на 23% меньше, чем амлодипина (Julius S. et al., 2004). ИАПФ и БРА либо положительно влияют на липидный обмен (несколько уменьшают содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, повышают уровень липопротеидов высокой плотности), либо не оказывают на него значимого действия. Известно их положительное влияние на мозговой кровоток, расширение границ его ауторегуляции, что снижает риск развития ишемии мозга при значительном снижении АД. Положительное действие препаратов этих групп на прогноз пациентов с АГ и СД доказано многими исследованиями.
Телмисартан достоверно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений — нефатального инфаркта миокарда, инсульта, сердечно- сосудистой смерти (исследование ONTARGET/TRANSCEND). В исследовании LIFE лосартан снижал риск развития фатального и нефатального инсульта на 25% эффективнее атенолола и на 13% — риск сердечно-сосудистых осложнений.
Ограничение синтеза и эффектов АТ-II осуществляется посредством ингибирования АПФ, блокады рецепторов АТ-II. Однако при лечении иАПФ происходит активизация тканевых ферментов, способствующих образованию АТ-II, секреции ренина и альдостерона. При применении БРА происходит повышение синтеза АТ-II и альдостерона без повышения содержание эндогенного брадикинина (Azizi M. еt al., 2004). В связи с этим была начата разработка прямых ингибиторов ренина (ПИР) — киренов. В настоящее время завершена разработка и клинические испытания одного из препаратов этой группы — алискирена (Wood J.M. et al., 2003).

Прямые ингибиторы ренина
Основным этапом в функционировании РАС является секреция ренина. Его эффекты осуществляются путем связывания (с последующей активацией) со специфическими рецепторами ренина. Ренин, связавшись со специфическим рецептором, индуцирует внутриклеточные процессы, в результате которых происходит образование АТ-II (Nguyen G. еt al., 2002). Данный тип рецепторов связывает также и проренин с последующей активацией синтеза АТ-II. Существуют данные о том, что проренин является предиктором возникновения микрососудистых осложнений при СД (Fisher N.D.L., Hollenberg N.K., 2005). Рецепторы ренина представлены в мезангиальной ткани почек, субэндотелии артерий, в том числе коронарных и ренальных (Azizi M. еt al., 2006). ПИР снижают активность ренина и проренина, связываясь с рецепторами ренина на мембране клеток. Известно, что активность ренина зависит от его связывания со специфическими рецепторами, при этом образование АТ-І существенно увеличивается. Алискирен (зарегистрированный в Украине представитель ПИР) является гидрофильным соединением. Его биодоступность не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 3–6 ч после приема препарата, связывание его с белками — умеренное, период полувыведения достигает 23,7 ч. Выводится в неизмененном виде преимущественно с желчью (более 95%). Алискирен не влияет на метаболизм и фармакокинетику препаратов — варфарина, ловастатина, атенолола, дигоксина, рамиприла, валсартана, амлодипина, гидрохлортиазида, циметидина, целекоксиба (Визир В.А., Березин А.Е., 2010). Алискирен существенно снижает активность ренина в плазме крови, концентрацию в плазме крови АТ-II, тонус сосудов, системное АД без рефлекторного учащения ритма сердца. Антигипертензивный эффект алискирена является дозозависимым (Vaidyanathan S. еt аl., 2006). Его антигипертензивная эффективность оказалась сопоставимой с эффективностью гидрохлортиазида, лосортана, ирбесартана, валсартана (Визир В.А., Березин А.Е., 2010). Комбинация алискирена с валсартаном, гидрохлортиазидом рамиприлом или ирбесартаном сопровождалась повышением антигипертензивного эффекта (Azizi M. еt al., 2004; О’Brien, 2006). По данным экспериментальных исследований, алискирен вызывает дилатацию почечных артерий, повышение минутного диуреза, увеличение альбуминурии, а также регрессию гипертрофии миокарда, снижает показатели провоспалительной активности. Добавление алискирена к лечению лосартаном способствует уменьшению альбуминурии у пациентов с СД 2-го типа. Этот эффект оказался дозозависимым, но не зависел от степени снижения АД (Parving H.H. et al., 2008). В одном из клинических исследований (Сиренко Ю.М. и др., 2011) наряду с выраженным антигипертензивным эффектом алискирена у пациентов с АГ и метаболическим синдромом выявлено его положительное влияние на инсулинорезистентность, причем метаболическая нейтральность препарата сохранялась и при его комбинации с гидрохлортиазидом. Таким образом, ПИР могут успешно применяться для лечения больных АГ и СД как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.

Антагонисты кальция (блокаторы медленных кальциевых каналов)
Следующей группой антигипертензивных препаратов, успешно применяемых в лечении больных АГ и СД, являются АК (блокаторы медленных кальциевых каналов).
АК блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (расположенные в клетках миокарда, проводящей системы сердца, гладких мышц сосудов). Для лечения АГ используются три класса АК, различающихся по химической структуре и некоторым свойствам. Дигидропиридины (нифедипин, никардипин, нитрендипин, нимодипин, нисолдипин, риодипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, лацидипин, лерканидипин и некоторые другие) действуют преимущественно на уровне сосудов, вызывая вазодилатацию, уменьшая периферическое сосудистое сопротивление и снижая АД. При этом частота сердечных сокращений может повышаться (в разной степени под влиянием разных представителей этой группы). На кальциевые каналы, расположенные в миокарде, препараты этой подгруппы влияют незначительно, в связи с чем не замедляют проводимость в синоатриальном (СА) и атриовентрикулярном (АV) узлах и несущественно влияют на сократимость миокарда. Представители двух других классов АК, так называемые недигидропиридиновые (НеДГП) АК, к которым относятся: фенилалкиламины (верапамил), бензотиазепины (дилтиазем). Препараты этих классов влияют на каналы L-типа не только сосудов, но и миокарда, в том числе его проводящей системы, в связи с чем замедляют СА- и АV-проводимость, снижают частоту сердечных сокращений, оказывают отрицательное инотропное действие. Все АК улучшают диастолическую функцию миокарда. Они метаболически нейтральны — существенно не влияют на углеводный и липидный обмен, чувствительность тканей к инсулину, толерантность к глюкозе, электролитный баланс (Ficek J. et al., 2002; Ganz M.B. et al., 2003). Хотя имеются единичные сообщения о развитии гипергликемии при приеме ДГП АК и гипогликемии у больных СД при приеме верапамила. Появление гипергликемии объясняют уменьшением секреции инсулина (как кальцийзависимого процесса) и активацией симпатоадреналовой системы. АК улучшают функцию эндотелия за счет уменьшения образования эндотелинов и их вазоспастического действия, увеличения высвобождения оксида азота (Поливода С.Н., Черепок А.А., 2007), уменьшают адгезию моноцитов, способность макрофагов к захвату холестерина, замедляют пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки в ответ на действие фактора роста, что способствует замедлению прогрессирования атерогенеза. Все три подгруппы АК вызывают дилатацию приносящих артериол почек. НеДГП АК вызывают также дилатацию выносящих артериол клубочков, что способствует снижению внутриклубочкового давления и уменьшению протеинурии, замедлению развития/прогрессирования почечной недостаточности. Под влиянием ДГП АК часто наблюдается повышение диуреза. Различаются эти классы АК по влиянию на активность ренина в плазме крови (ДГП и длительный прием дилтиазема — повышают, а верапамил — не изменяет), секрецию альдостерона (ДГП — уменьшают, НеДГП — не влияют), катехоламинов (ДГП — могут повышать, НеДГП — уменьшают высвобождение). Имеются данные о замедлении прогрессирования болезни Альцгеймера и других когнитивных сосудистых расстройств под влиянием АК, в частности фелодипина (Мостбауер Г.В., 2010). Нефропротекторные и антиатерогенные свойства, а также метаболическая нейтральность АК имеют особое значение при их применении у пациентов с АГ и СД.
На сегодня при выборе терапии АГ предпочтение отдается препаратам длительного действия, которые обеспечивают сохранение эффекта при применении 1–2 раза в сутки. Этим требованиям соответствуют АК 2-го и 3-го поколения. Это ретардные формы НеДГП АК — верапамил и дилтиазем, ДГП АК — нифедипин SR/GITS, нитрендипин, никардипин, исрадипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин, лерканидипин. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме ДГП АК являются появление периферических отеков, гиперемии лица, учащение сердечного ритма, головная боль. При сопоставимой антигипертензивной эффективности частота развития этих явлений несколько ниже при применении лерканидипина и фелодипина, а также левовращающего изомера амлодипина по сравнению с нифедипином и рацемической формой амлодипина. Верапамил и дилтиазем являются препаратами выбора у больных со склонностью к тахикардии, с суправентрикулярными нарушениями ритма сердца (за исключением синдрома WPW — вследствие риска парадоксального ускорения проведения импульса по дополнительным путям и развития желудочковой тахикардии). У лиц с язвенной болезнью, гастродуоденитом их нельзя принимать одновременно с блокаторами b-адренорецепторов из-за суммации влияний на АV-проводимость, отрицательного инотропного и хронотропного эффектов.
АК оказывают положительное влияние на прогноз заболевания, снижая риски развития сердечно-сосудистых осложнений, смерти и других конечных точек. Имеются данные о замедлении прогрессирования атеросклероза под влиянием длительного применения амлодипина (Pitt B. еt al., 2000). По данным исследования CAMELOT, 2-летний прием амлодипина пациентами с ишемической болезнью сердца приводил к существенному (на 31%) снижению суммарной частоты нефатального инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, фатальных и нефатальных инсультов, сердечно-сосудистой смерти и других сердечно-сосудистых осложнений, а также к прогрессированию утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий (Nissen S.E. et al., 2004). Метаанализ 12 многоцентровых исследований (ALLHAT, ASCOT, CAMELOT, PREVENT, DETAIL, LIFE, MOSES, RENAAL, SCOPE, CASE-J, IDNT, VALUE), посвященных сравнению эффективности амлодипина с другими антигипертензивными препаратами по влиянию на конечные точки (развитие инфарктов миокарда и инсультов), показал следующее: амлодипин снижал риск развития инсультов и инфарктов эффективнее, чем БРА (на 16 и 17% соответственно), чем диуретики, блокаторы b-адренорецепторов, иАПФ и БРА (на 19 и 7% соответственно). Но при сравнении рисков развития инфаркта миокарда под влиянием амлодипина и диуретиков, блокаторов b-адренорецепторов и иАПФ достоверных отличий не было выявлено (Wang J.G. et al., 2007). Улучшение прогноза под влиянием АК было отмечено и в других больших исследованиях (верапамила-ретард — в исследовании CONVINCE, дилтиазема-ретард — в исследовании NORDIL, фелодипина — в исследованиях НОТ, Fever, амлодипина — в ALLHAT, ASCOT, BPLA.

Диуретики
Наибольшую историю применения в лечении АГ имеют диуретики. Несмотря на негативное действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (преимущественно в высоких дозах) на углеводный обмен, частоту развития новых случаев СД, следует уточнить, что новые случаи СД все же развивались в основном у пациентов с другими факторами риска СД. Имеются данные о положительном влиянии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков на прогноз у больных СД. Так, в исследовании SHEP (1998) показано значимое снижение риска развития инсульта (на 22%), частоты коронарных осложнений (на 56%) и всех сердечно-сосудистых событий (на 33%) под влиянием хлорталидона по сравнению с плацебо. В исследовании NESTOR индапамид оказывал такой же эффект на микроальбуминурию, как и иАПФ эналаприл. По данным исследования EWPHE, длительное контролируемое лечение диуретиками или их сочетанием при необходимости с метилдопой позволило снизить риск инсульта у больных пожилого возраста с АГ на 52% и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — на 27%. В исследовании ADVANCE у пациентов с СД и АД, близким к нормальному, применение индапамида в комбинации с периндоприлом приводило к снижению частоты общей смертности (на 14%), сердечно-сосудистой смерти (на 18%) и всех почечных осложнений (на 21%). Имеются данные о снижении под влиянием гидрохлортиазида, хлорталидона и других препаратов этой группы частоты и риска развития сердечной недостаточности (на 25–36%), инфаркта миокарда (на 17–44%), всех сердечно-сосудистых событий (на 17%), а также массы миокарда левого желудочка преимущественно за счет уменьшения размера его полости. Диуретики являются одним из основных компонентов комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ и СД. Это обусловлено ролью задержки натрия и воды в развитии АГ, в том числе и у пациентов с СД, которые часто имеют избыточную массу тела, а также диуретическим и натрийуретическим действием диуретиков. Кроме того, диуретики оказывают вазодилатирующее действие: косвенное — за счет снижения концентрации натрия внутри клетки, отечности стенок и реактивности артерий на вазоспастические импульсы; прямое (например индапамид) — благодаря уменьшению входа ионов кальция в клетку. Целесообразно с целью снижения АД применять диуретики в низких дозах, так как увеличение дозы гидрохлортиазида от 12,5–24 мг до 50 мг практически не приводит к усилению гипотензивного эффекта, но сопровождается повышением частоты побочных эффектов. Некоторые диуретики имеют свои отличительные особенности, которые желательно учитывать при выборе препарата для длительного применения. Определенные преимущества свойственны индапамиду. Он обладает, кроме диуретического действия, прямым вазодилатирующим эффектом, который обусловлен не только снижением сосудистой реактивности, но и уменьшением трансмембранного тока ионов кальция, стимуляцией синтеза ПГЕ-2 и уменьшением синтеза сосудосуживающих простагландинов, тромбоксана А2 (Gargouil Y.M. et al., 1977).
В отличие от других препаратов этой группы индапамид практически не влияет на обмен липидов и углеводов, улучшает или по крайней мере не ухудшает функцию почек, уменьшая таким образом микроальбуминурию (Janka H.U. et al., 1989), способствует регрессии ГЛЖ не только за счет размера его полости, но и вследствие уменьшения толщины стенок. Однако имеются данные об отсутствии преимуществ индапамида перед гидрохлортиазидом по влиянию на снижение содержания калия в плазме крови, повышение уровня общего холестерина и мочевой кислоты, а также о более значительной триглицеридемии (Kreeft J.H. et al., 1984; Spence J.D. et al., 2000). Продолжительность действия хлорталидона достигает 48–72 ч, что позволяет принимать его 1 раз в 2–3 дня. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в составе комбинированной терапии можно применять практически со всеми антигипертензивными средствами. Следует помнить, что добавление к диуретической терапии иАПФ или a-адреноблокатора может вызвать гипотензию.
Петлевые диуретики чаще применяются у пациентов с сердечной недостаточностью. Исключение составляет торасемид, применение которого в низких дозах в качестве антигипертензивного препарата в последнее время получило довольно широкое распространение. Торасемид в дозе 2,5 мг практически не влияет на диурез, но снижает АД. С учетом результатов ряда исследований (Boekle T., Piesche L.M., 1993; Achhammer I., Eberhard R., 1990) для лечения АГ эта доза является оптимальной. По характеру действия торасемид отличается от других петлевых диуретиков. Он ингибирует секрецию альдостерона, в связи с чем уменьшается потеря калия с мочой (Goodfriend T.L. et al., 1998), оказывает вазодилатирующее действие за счет высвобождения оксида азота (De Berrazueta J.R. et al., 2007), противодействует вазоконстрикторным эффектам АТ-II, эндотелина-1, ингибирует образование коллагена в миокарде, ремоделирование левого желудочка, не влияет на содержание кальция в крови и метаболизм липидов (Bolke T., Achhammer I., 1994). Эти свойства позволяют рекомендовать торасемид для лечения АГ у больных СД. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи, поэтому его прием в низких дозах может осуществляться не только в утром, но и вечером.

Блокаторы бета-адренорецепторов
Блокаторы бета-адренорецепторов (ББАР) являются конкурентными антагонистами b1- и b2-адренорецепторов. b1-Адренорецепторы расположены преимущественно в сердце, кишечнике, b2-адренорецепторы преобладают в сосудах, бронхах, матке, скелетных мышцах. Стимуляция b-адренорецепторов приводит к повышению частоты сердечных сокращений, усилению сократимости миокарда, уменьшению эффективного рефрактерного периода АV-узла, расслаблению мышц бронхов, матки, сосудов, сфинктера мочевого пузыря, увеличению секреции инсулина и глюкогона, активации гликогенолиза и липолиза. По характеру влияния на рецепторы выделяют ББАР с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА): частичные агонисты рецепторов, неселективные — блокирующие оба вида рецепторов, селективные — влияющие только на b1-адренорецепторы (при применении в высоких дозах селективность нивелируется), ББАР с a-блокирующими и вазодилатирующими свойствами. ББАР успешно применяются в терапии АГ, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией, аритмиями, в том числе фибрилляцией предсердий, стенокардией, сердечной недостаточностью. ББАР блокируют эффекты адреналина, обусловленные активацией b-адренорецепторов, — положительные хроно-, ино- и дромотропный эффекты, снижают активность ренина, продукцию АТ-II и серотонина; не уменьшают кардиотонический эффект сердечных гликозидов, ионов кальция и теофиллина. Индивидуальные свойства конкретного препарата зависят от его селективности и наличия дополнительных особенностей (ВСА и др.). Что касается частоты сердечных сокращений, сократимости миокарда, периферического и почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, то неселективные b-блокаторы снижают эти показатели, а кардиоселективные и имеющие дополнительные свойства (ВСА, a-блокирующую активность, вазодилататорные свойства) – снижают их в меньшей степени или не изменяют вообще. У пациентов с сопутствующим СД назначение ББАР требует определенной осторожности. ББАР (преимущественно неселективные) могут нарушать толерантность к углеводам вследствие снижения кровотока в скелетных мышцах и/или ухудшения высвобождения инсулина бета-клетками поджелудочной железы. У пациентов с СД нарушения углеводного обмена выявлены и при приеме селективных ББАР (атенолола и метопролола). Прием селективного b1-блокатора атенолола больными СД сопровождался достоверным увеличением потребности в сахароснижающих препаратах (исследование UKPDS). У пациентов с АГ и СД на фоне применения метапролола наблюдали значимое повышение содержания гликозилированного гемоглобина (Bakris G.L. et al., 2004). В то же время у больных с лабильным СД на фоне приема противодиабетических препаратов (особенно при инсулинзависимом СД) при голодании, выполнении значительных физических нагрузок применение ББАР может вызвать гипогликемию (но при этом ее клиническая картина может оказаться нечеткой). Прежде всего требуется осторожность при назначении ББАР больным, имеющим факторы риска развития СД, так как именно эти пациенты составляют группу риска развития СД под влиянием ББАР. ББАР ухудшают метаболизм липидов, повышают содержание в плазме крови триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности, снижают уровень липопротеидов высокой плотности (особенно неселективные).
Препараты, обладающие ВСА, влияют в меньшей степени; лабеталол, небиволол — практически не влияют, преимущества имеют карведилол (неселективный, обладающий b-адреноблокирующимы и антиоксидантными свойствами), метопролол, бисопролол и бетаксолол (кардиоселективные), небиволол (кардиоселективный с вазодилатирующими свойствами). В ряде исследований было выявлено отсутствие положительного действия некоторых ББАР — атенолола и метопролола — на прогноз у пациентов с АГ. Так, в исследовании LIFE лосартан оказался эффективнее атенолола на 13% по влиянию на частоту развития инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти (Dahlof B. et al., 2002). В исследовании ASCOT-BPLA в группе больных АГ, леченных амлодипином и периндоприлом, общая смертность оказалась ниже на 11% и риск развития инсульта — на 23% ниже по сравнению с группой больных, принимавших атенолол с гидрохлортиазидом (Dahlof B. et al., 2005). Тем не менее, существуют четкие показания для назначения ББАР — наличие стенокардии, перенесенного инфаркта миокарда, нарушений ритма сердца, в том числе фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности.

Агонисты центральных имидазолиновых рецепторов типа I1
В клинической практике применяются препараты третьего поколения агонистов центральных I1- имидазолиновых рецепторов — моксонидин и рилменидин. Имидазолиновые рецепторы I1 типа расположены в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга. Их активация приводит к снижению активности симпатической нервной системы и сосудодвигательного центра. Препараты этой группы также положительно действуют на чувствительность тканей к инсулину. Для СД характерны гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, часто наблюдается ожирение, активация симпатоадреналовой системы, что способствует развитию АГ. Именно на указанные выше механизмы развития АГ оказывает влияние моксонидин. По данным A. Haenni и H. Lithell (1999), изучивших влияние 2-месячной терапии моксонидином на чувствительность тканей к инсулину у пациентов с ожирением и наличием изменения чувствительности тканей к инсулину, индекс чувствительности тканей к инсулину увеличился на 21%; в то же время он не изменился в группе обследованных с исходно сохраненной инсулинорезистентностью. Эти данные были подтверждены в исследовании ALMAZ, в котором сравнивали эффекты моксонидина и метформина при их 16-недельном приеме на чувствительность тканей к инсулину у пациентов с гипертонической болезнью с ожирением и СД (или нарушением толерантности к глюкозе). Оказалось, что по результатам глюкозотолерантного теста действие этих препаратов на чувствительность тканей к инсулину значимо не различалась. Эффект моксонидина был более существенным у пациентов с исходно высокими значениями частоты сердечных сокращений (> 80 уд./мин), что может указывать на исходное повышение у этих пациентов активности симпатической нервной системы, а также на наличие определенной связи между инсулинорезистентностью и активностью симпатоадреналовой системы. Возможно, моксонидин повышает чувствительность клеток скелетных мышц к инсулину, вследствие чего мышца начинает потреблять больше глюкозы при неизменном уровне инсулина. На содержание глюкозы в крови натощак моксонидин влияния не оказывал.
Моксонидин положительно влияет на показатели липидного обмена, обладает выраженным антигипертензивным эффектом, подтвержденным во многих клинических исследованиях. Длительная терапия этим препаратом сопровождается значимым снижением САД (на 14%) и ДАД (на 13,5%). Терапия моксонидином способствует регрессии ГЛЖ и не вызывает синдрома отмены. Таким образом, применение агониста имидазолиновых рецепторов у больных АГ и СД является целесообразным, так как действие препарата является полимодальным, то есть затрагивает различные звенья патогенеза заболевания и проявляется достаточно выраженным антигипертензивным эффектом, способствует коррекции углеводного и липидного обмена, тормозит активность симпатоадреналовой системы, оказывает органопротективное действие.

Блокаторы a-адренорецепторов
a-Адренорецепторы локализуются во многих тканях организма. Они наиболее чувствительны к норадреналину. Различают два их вида — a1- и a2-адренорецепторы, в свою очередь подразделяющиеся на пре- и постсинаптические.
Активация пресинаптических a1-адренорецепторов вызывает торможение высвобождения норадреналина вследствие активации нейронов, а постсинаптических — констрикцию артерий и вен, бронхов, сокращение гладких мышц предстательной железы, мидриаз (расширение зрачков) и повышение внутриглазного давления, релаксацию мышц кишечника, стимуляцию центральной нервной системы, ингибирование афферентных импульсов к барорецепторам, положительный инотропный эффект, активацию гликогенфосфорилазы в печени. Активация пресинаптических a2-адренорецепторов приводит к торможению высвобождения в соответствующих аксонах норадреналина, ацетилхолина и серотонина и перистальтики кишечника. Стимуляция постсинаптических a2-адренорецепторов вызывает повышение внутриглазного давления, торможение секреции инсулина и липолиза, локализованных в центральной нервной системе, — гипотензию и брадикардию. Таким образом, активация постсинаптических a1-адренорецепторов приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и АД. В лечении АГ используются постсинаптические a1-адреноблокаторы (чаще селективные, реже — неселективные, частично блокирующие) и a2-адреноблокаторы. Селективные постсинаптические a1-адреноблокаторы вызывают дилатацию артерий и вен, снижение сосудистого сопротивления (общего, почечных и легочных сосудов), АД (системного и в малом круге кровообращения, в легочных венах и правом предсердии), потребности миокарда в кислороде (вследствие снижения пред- и постнагрузки); вызывают регрессию ГЛЖ и доброкачественной гипертрофии предстательной железы, уменьшают обструкцию мочевыводящих путей у пациентов с гиперплазией предстательной железы; угнетают агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, усиливают активность тканевого активатора плазминогена; не влияют на высвобождение катехоламинов, выведение мочевой кислоты, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации; на частоту сердечных сокращений влияют незначительно (но возможно учащение ритма). Для препаратов этой группы доказана способность повышать чувствительность тканей к инсулину (уменьшать инсулинорезистентность), улучшать толерантность к глюкозе, утилизацию глюкозы тканями и уменьшать гиперинсулинемию (Littel Н., 1996). Кроме этого, блокаторы a1-адренорецепторов положительно действуют на липидный обмен — повышают содержание липопротеидов высокой плотности, снижают уровень содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, коэффициент атерогенности. При почечной недостаточности выведение доксазозина и теразозина не изменяется, празозина — замедляется. Препараты этой группы можно применять у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Однако они могут вызывать ортостатическую гипотензию. Этот нежелательный эффект особо характерен для препаратов короткого действия.
Следует иметь ввиду результаты исследования ALLHAT, которые выявили ухудшение прогноза при лечении доксазозином — значимое увеличение случаев развития стенокардии, инсультов и сердечной недостаточности в группе больных, принимавших доксазозин, по сравнению с группой пациентов, принимавших хлорталидон. Поэтому сегодня препараты этой группы применяются преимущественно у лиц с гипертрофией предстательной железы в составе комбинированной антигипертензивной терапии при хорошей переносимости и недостаточной антигипертензивной эффективности других схем лечения. Следует иметь ввиду наличие у препаратов этой группы «эффекта первой дозы», риска развития ортостатической гипотензии, поэтому лечение всегда следует начинать с низких доз. При нарушении функции печени замедляется их экскреция, поэтому дозу лекарственных средств следует снижать.
В подавляющем большинстве случаев пациенты с АГ, а тем более при сочетании последней с СД, нуждаются в применении комбинированной антигипертензивной терапии. Использование такой тактики позволяет не только увеличить антигипертензивный эффект лечения, но и уменьшить количество побочных/нежелательных действий за счет применения более низких доз и коррекции недостатков одного из препаратов свойствами другого. Возможны комбинации представителей практически всех имеющихся групп антигипертензивных средств, за исключением сочетанного назначения НеДГП АК (верапамила и дилтиазема) с ББАР из-за суммации влияний на проводимость, частоту сердечного ритма и сократимость миокарда. Следует помнить об усилении негативного влияния на углеводный и липидный обмен при одновременном применении ББАР и тиазидных/тиазидоподобных диуретиков, особенно в высоких дозах. При выборе состава комбинированной терапии необходимо учитывать индивидуальные свойства и особенности взаимодействия препаратов, характер заболевания, сопутствующую патологию и имеющиеся у пациента риски.

Литература
1. Визир В.А., Березин А.Е. Прямые ингибиторы ренина — новый класс кардиоваскулярных препаратов // Серцева недостатність. — 2010; 2: 63–72.
2. Долженко М.Н., Перепельченко Н.А., Соколова Л.К. Влияние сахарного диабета на развитие ишемии миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца по данным холтеровского мониторирования ЭКГ // Український кардіологічний журнал. — 2008; 3: 43­46.
3. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х //Кардіологія. — 1998; 6: 71–81.
4. Мостбауер Г.В. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — антигипертензивные препараты первой линии //Therapia. — 2010; 3 (45): 21–26. 
5. Мітченко О.І., Романов В.Ю., Яновські К.О. Корекція ендотеліальної дисфункції та товщини комплексу інтима­медіа у хворих на гіпертонічну хворобу з метаболічним синдромом // Український кардіологічний журнал. — 2011; 2: 32–36.
6. Остроумова О.Д., Корсаков Н.К., Баграмова Ю.А. //Рус. Мед. журнал. — 2002; 10 (1): 6–9. 
7. Поливода С.Н., Черепок А.А. Фактор Виллебрандта как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно­сосудистой системы // Український кардіологічний журнал. — 2000; 1: 13–19.
8. Сидорова Л.Л. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — опять первые? // Therapia. — 2007; 7–8: 40–42. 
9. Сіренко Ю.М., Рековець О.Л., Савицький С.Ю. та ін. Вплив прямого інгібітора реніну аліскірену на стан інсулінорезистентності в пацієнтів із метаболічним синдромом та артеріальною гіпертензією // Артеріальна гіпертензія. — 2011; 4 (18): 54–63.
10. Cунцов Ю.Д., Дедов И.И., Кудрякова С.В. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулино­независимого сахарного диабета //Сахарный диабет. — 1998.
11. Талаева Т.В., Братусь В.В. Механизмы развития и роль инсулинорезистентности в кардиальной патологи; возможности фармакологической коррекции // Український кардіологічний журнал. — 2006; 2: 116–122.
12. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия // Журнал для практикующих врачей «Сердце». — 2003; 2 (3) (вып.9): 13–16.
13. Чазова И.Е., Фомин В.В., Пальцева Е.М. Прямой ингибитор Ренина алискирен – новые возможности защиты почек при артериальной гипертензии // Клин. нефролог. — 2009; 1: 44–49.

Полный список литературы, включающий 89 пунктов, находится в редакции.
Поделиться с друзьями: