Разделы: Обзор |

Острый коронарный синдром. Когда назначить статины?

О.М. Драпкина, Я.И. Ашихмин, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
В последние 15 лет было доказано снижение общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с заболеваниями сердца атеросклеротической этиологии при лечении статинами [1]. Тем не менее вопрос о том, могут ли статины, назначенные больным с острым коронарным синдромом (ОКС) в короткий срок после госпитализации в клинику, влиять на прогноз, остается менее ясным.
Ряд авторов отмечают, что снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при применении статинов оказывается больше, чем при изолированном снижении уровня холестерина липопотеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) [2]. В дополнение к положительному влиянию на показатели липидного спектра (повышение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижение триглицеридов), статины обладают плейотропными эффектами, такими как увеличение биодоступности оксида азота (NO), стабилизация атеросклеротической бляшки, противовоспалительное, антитромботическое, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие, улучшение эластичности артерий и эндотелиальной функции [2]. Указанные свойства могут быть особенно полезны при лечении пациентов с ОКС. Плейотропное действие статинов при ОКС развивается в течение первых дней после назначения [3], что создает предпосылки для эффективности их применения.

Основные рандомизированные клинические исследования, изучавшие возможности применения статинов при остром коронарном синдроме
Первым крупномасштабным исследованием, изучавшим возможности интенсивной терапии статинами у пациентов с ОКС, было MIRACL [4]. В рамках данной работы больные с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q (n = 3086) в течение 24–96 ч после госпитализации в клинику случайно распределялись в группы применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут либо плацебо. Первичными конечными точками в исследовании были: смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с последующей реанимацией, а также рецидив ишемии миокарда с выраженной клинической картиной, доказанный при срочной повторной госпитализации. По истечении 16-недельного срока наблюдения первичной конечной точки достигли 228 (14,8%) пациентов в группе аторвастатина и 269 (17,4%) в группе плацебо. Таким образом, разница в абсолютном риске составила 2,6%. При оценке относительного риска (ОР) аторвастатин оказался на 16% эффективнее плацебо (p = 0,048). Тем не менее при сравнении аторвастатина и плацебо не выявляли достоверной разницы в частоте развития нефатального ИМ, остановки сердца с последующей реанимацией, а также смерти, при этом аторвастатин снижал на 26% риск рецидива ишемии миокарда с выраженной клинической картиной, доказанного при срочной повторной госпитализации.
Средний уровень ХС ЛПНП включенных пациентов составлял 124 мг/дл, что представляется весьма низким значением. На фоне терапии аторвастатином содержание ХС ЛПНП снизилось до 72 мг/дл, то есть до уровня более низкого, чем достигнутый в исследованиях 4S, LIPID и CARE. Интересно, что снижение риска достижения конечных точек на фоне лечения аторвастатином в исследовании MIRACL не зависело от исходного уровня ХС ЛПНП или других показателей липидограммы, что является косвенным доказательством значимости плейотропных эффектов.
Необходимо обратить внимание на то, что аторвастатин в высокой дозе (80 мг/сут) хорошо переносился пациентами с ОКС. В ходе исследования не отмечалось тяжелых побочных эффектов с частотой возникновения более 1%, а также ни одного случая развития миозита. Повышение трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы отмечено у 38 (2,5%) больных в группе аторвастатина и у 9 (0,6%) пациентов в группе плацебо. При лечении аторвастатином было достигнуто достоверное снижение риска фатального инсульта на 50%, а нефатального — на 59% по сравнению с группой плацебо.
В исследовании PROVE IT-TIMI 22, включавшем 4162 пациента с ОКС (из них 36% — с элевацией сегмента ST), сравнивались высокоинтенсивная терапия статинами (аторвастатин 80 мг/сут) со «стандартным» режимом (правастатин 40 мг/сут) [5]. Первичными конечными точками служили смерть от любой причины, ИМ, документированное развитие нестабильной стенокардии, потребовавшее госпитализации, реваскуляризация миокарда, инсульт. Средний уровень ХС ЛПНП до включения в исследование составлял в обеих группах 106 мг/дл. На фоне терапии аторвастатином он снизился до 62 мг/дл и до 95 мг/дл в группе правастатина. Спустя 2-летний период наблюдения в группе интенсивной терапии аторвастатином комбинированной первичной конечной точки достигли 26,3% пациентов в группе правастатина и 22,4% — в группе аторвастатина, что означало снижение ОР на 16% (p = 0,005). Снижение частоты сердечно-сосудистых событий отмечено уже на 3–4-м мес лечения. Анализ подгрупп выявил превосходство аторвастатина у пациентов с нестабильной стенокардией и ОКС без элевации сегмента ST по сравнению с ОКС с элевацией сегмента ST, у лиц в возрасте моложе 65 лет и при исходном уровне ХС ЛПНП ≥ 125 мг/дл.
Частота повышения трансаминаз выше трех норм, уровни креатинфосфокиназы (КФК) или развития миалгии не превышали 3,3%. Ко второму году ввиду развития нежелательных реакций или по другим причинам прием правастатина прекратили 33% пациентов, а аторвастатина — 30,4%. Случаев рабдомиолиза в данном исследовании не наблюдалось.
В фазе Z исследования A to Z проводилось сравнение эффективности ранней интенсивной терапии статинами (симвастатин в дозе 40 мг/сут в течение первого месяца, затем 80 мг/сут, n = 2262) по сравнению с менее интенсивным режимом (плацебо в течение первых 4 мес, затем симвастатин в дозе 20 мг/сут) у пациентов с ОКС [6]. Период наблюдения составил 6–24 мес. Достигшими первичной конечной точки считались пациенты, перенесшие нефатальный ИМ, инсульт, вторично госпитализированные с диагнозом «острый коронарный синдром», а также умершие по причине заболевания сердечно-сосудистой системы.
По завершении исследования оказалось, что более интенсивный режим лечения симвастатином (40/80 мг/сут) не имел статистически достоверных преимуществ. В группе симвастатина 40/80 мг/сут конечной точки достигли 309 (14,4%) пациентов, а в группе плацебо/симвастатин 20 мг — 343 (16,7%) пациентов (p = 0,14). На фоне интенсивной терапии ОР сердечно-сосудистой смерти снизился на 25% (p = 0,05). Такую ситуацию исследователи попытались объяснить отсроченностью эффекта статинов; меньшей, чем ожидали авторы, частотой развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции, а также частым прекращением приема назначенных препаратов (33%).
Следует отметить, что в исследовании A to Z различия в уровнях ХС ЛПНП между изучаемыми группами были меньшими, чем в исследовании PROVE IT-TIMI 22. Несмотря на то что уровень ХС ЛПНП, достигнутый при применении интенсивной гиполипидемической терапии, в обоих исследованиях был одинаковым, средний уровень ХС в группах «стандартной» терапии в исследовании A to Z составил 77 мг/дл по сравнению с 95 мг/дл в группе, получавшей 40 мг правастатина в исследовании PROVE IT-TIMI 22. Таким образом, между 4-м и 24-м месяцем средняя разница между достигнутыми в этих группах уровнями ХС ЛПНП составляла примерно 14 мг/дл в исследовании A to Z (относительная разница в 18%) по сравнению с 33 мг/дл в исследовании PROVE IT-TIMI 22 (относительная разница в 33%). Такого рода различия могут частично объяснять меньшее снижение ОР в достижении первичных конечных точек (11% в исследовании A to Z) по сравнению с исследованием PROVE IT-TIMI 22 (16%). Эти наблюдения согласуются с последним анализом, включенным в NCEP III, в котором постулируется прямая пропорциональная зависимость между степенью снижения ХС ЛПНП и сердечно-сосудистого риска.
Ответ на вопрос, может ли ряд различий в результатах исследований обусловливаться выбором разных статинов, остается загадкой. Например, в отличие от PROVE IT-TIMI 22 (аторвастатин, правастатин) в исследовании A to Z (симвастатин) не выявлялось снижения уровня С-реактивного белка (СРБ) к 30-му дню, в то время как было отмечено повышение уровня КФК более чем в 10 раз выше нормы у 9 пациентов (0,4 %), включая трех больных с рабдомиолизом (при применении дозы 80 мг симвастатина).

Статины при остром коронарном синдроме: результаты метаанализов
Метаанализ E. Hulten и соавторов [7] объединил данные 13 рандомизированных клинических исследований, включавших 17 963 пациента, которым статины назначались в течение 14 дней после госпитализации по поводу ОКС. Было выявлено, что ранняя интенсивная терапия статинами статистически достоверно снижает риск смерти и сердечно-сосудистых событий на 19%, что прослеживается в течение 2 лет и более. Не было получено четких доказательств того, что степень снижения ХС ЛПНП оказывает влияние на эти результаты. На фоне общего уменьшения риска сердечно-сосудистых событий не отмечалось снижения риска развития повторного ИМ и сердечно-сосудистой смерти.
Анализ кривых выживаемости показывает, что позитивные эффекты статинов проявляются между 4-м и 12-м месяцем лечения и достигают статистической достоверности к 12-му месяцу. Как и в опубликованном ранее метаанализе [8], в данной работе не выявлялось преимуществ статинов в течение первых 4 мес после их назначения. Это может объясняться длительностью времени, необходимого для развития стойкой стабилизации бляшек при приеме статинов.
В более поздний метаанализ J. Afilalo и соавторов [9] вошли данные шести наиболее крупных и хорошо спланированных работ (A to Z, PROVE-IT TIMI 22, IDEAL, TNT, VASCULAR BASIS, REVERSAL, всего 110 271 человеко-лет), в которых сроки наблюдения превышали 6 мес. Эти исследования включали как пациентов со стабильной стенокардией, так и ОКС, которым была назначена интенсивная терапия статинами. Было показано, что интенсивная терапия статинами, назначенная вскоре после перенесенного ОКС, снижает смертность от всех причин с 4,6 до 3,5% (ОР 0,75; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,61–0,93) при периоде наблюдения, превышающем 2 года. Интересно, что у пациентов со стабильной стенокардией интенсивная стенокардия статинами утрачивала положительный эффект относительно снижения общей смертности спустя 4,7 года (ОР 0,99; 95% ДИ 0,89–1,11). Общее снижение риска развития сердечно-сосудистых событий при применении статинов составило 16%, а частота поступления в госпиталь для лечения сердечной недостаточности снизилась на 28%. При высоком соотношении эффективность/безопасность интенсивная терапия статинами связана с повышением уровней трансаминаз (ОР 1,96; 95% ДИ 2,11–6,58), а также с тенденцией к более частому развитию миопатий и рабдомиолиза (ОР 1,96; 95 % ДИ 0,50–7,63).

Гиполипидемическая терапия при остром коронарном синдроме: официальные рекомендации
В связи с высокой эффективностью и хорошей переносимостью статинов эти препараты были признаны Международным медицинским сообществом в качестве средств, обязательных при лечении пациентов с ОКС.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC, 2007) [10] и Американской коллегии кардиологов/Ассоциации Сердца (ACC/AHA, 2007) [11] прописана необходимость назначения статинов всем пациентам с ОКС в отсутствие противопоказаний вне зависимости от уровня ХС до достижения целевых значений ХС ЛПНП < 100 мг/дл. Терапию статинами следует начинать рано, в течение 1–4-го дня после развития ОКС (ESC), или, по крайней мере, до выписки из клиники (ACC/AHA). В этих документах отмечается целесообразность использования более интенсивных схем гиполипидемической терапии для достижения цели ХС ЛПВП < 70 мг/дл.
В рекомендациях АСС/AHA, кроме того, отмечаются важность оценки липидного профиля в течение 24 ч поступления в госпиталь с диагнозом «острый коронарный синдром», удачное сочетание со статинами растительных стеролов/станолов (2 гр/сут), а также необходимость применения фибратов или ниацина до терапии статинами при уровне триглицеридов, превышающем 500 мг/дл.

За счет чего статины эффективны?
Одним из наиболее интересных вопросов представляется раскрытие механизмов эффективности статинов в отношении улучшения прогноза пациентов с ОКС. Принимая во внимание доказанную тесную прямую взаимосвязь степени снижения ХС ЛПНП и риска сердечно-сосудистых катастроф [1], многие авторы придают первостепенное значение плейотропным эффектам, не зависящим от снижения ХС ЛПНП [2, 7, 12]. По сравнению с эзетемибом (10 мг/сут) симвастатин (10 мг/сут), кроме сравнимого снижения ХС ЛПНП на 15%, обеспечивает дополнительное улучшение эндотелиальной функции [13].
По данным A. Link и соавторов [3], назначенный после ОКС розувастатин (20 мг/сут) по сравнению с плацебо оказался способным снижать концентрацию провоспалительных цитокинов TNF-a, IFN-g как в плазме крови, так и в среде со стимулированными T-лимфоцитами уже к 72-му часу. К этому же времени развивалась способность к торможению иммунного ответа, опосредованного Th1. При этом Th2-звено Т-хелперов не было подвержено влиянию розувастатина, и концентрации противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 оставались неизменными [3].
Противовоспалительные свойства статинов реализуются и через их способность к снижению уровня СРБ, маркера учитываемого при определении прогноза ИМ по системе TIMI [14]. В исследованиях VASCULAR BASIS [15] и PROVE-IT TIMI 22 [5] аторвастатин в дозе 80 мг/сут быстро снижал уровень СРБ с параллельным снижением уровня сердечно-сосудистых событий в течение первых 4 нед.
Анализ подгрупп пациентов с наиболее высокими уровнями СРБ показал, что у этих больных преимущества от назначения статинов наблюдаются уже в первые 7 дней после лечения [16]. Напротив, в исследовании A to Z при применении симвастатина не наблюдалось ни снижения уровня СРБ, ни улучшения краткосрочного прогноза пациентов с ОКС, несмотря на значительное снижение уровня ХС ЛПНП [6]. Наилучшим прогнозом в исследовании PROVE-IT TIMI 22 и наиболее низкими темпами прогрессирования атеросклероза в исследовании REVERSAL [17] обладали пациенты, достигшие параллельного снижения ХС ЛПНП < 70 мг/дл и СРБ < 10–20 мг/дл.
Важно отметить, что прием статинов ассоциируется с лучшим прогнозом не только у пациентов, получивших статины уже после диагностированного ОКС, но и больных, принимавших эти препараты до госпитализации в клинику с ОКС [18]. Следовательно, статины абсолютно показаны при ОКС. Наиболее изученным в данном аспекте представляется аторвастатин. Имеются качественные генерические препараты аторвастатина, к наиболее распространенным следует отнести Аторис. В исследовании В.С. Задионченко и соавторов [21] изучалось влияние Аториса на клиническое течение ОКС у 98 пациентов. Срок наблюдения составлял 30 ± 4 дня. Количество неблагоприятных исходов у больных с ОКС в основной группе оказалось существенно меньше. Так, статистически значимо реже регистрировался рецидив ИМ, ранней постинфарктной стенокардии. Снизилась потребность в нитратах у пациентов, принимающих Аторис в дозе 40 мг. По всей видимости, улучшение прогноза у пациентов с ОКС при раннем назначении статинов обусловливается развивающимися достаточно быстро плейоторопными эффектами, которые впоследствии дополняются положительным влиянием на показатели липидного спектра. Таким образом, на сегодня следует признать необходимость раннего применения статинов у большинства пациентов с ОКС.

Литература
1. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: rospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. — 2005; 366: 1267–1278.
2. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins // Circulation. — 2004; 109 (23) (suppl 1): III39–III43.
3. Heeschen C., Hamm C.W., Laufs U. et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2002; 105: 1446–1452.
4. Link A., Ayadhi T. et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome // Eur. Heart J. — 2006; 27: 2945–2955.
5. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes // JAMA. — 2001; 285: 1711–1718.
6. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. — 2004; 350: 1495–504.
7. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes Phase Z of the A to Z Trial // JAMA. — 2004; 292: 1307–1316.
8. Hulten E., Jackson J.L., Douglas K. et al. The Effect of Early, Intensive Statin Therapy on Acute Coronary Syndrome // Arch. Intern. Med. — 2006; 166: 1814–1821.
9. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. et al. Effects of early treatment with statins on short term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. — 2006; 295: 2046–2056.
10. Afilalo J., Majdan A.A., Eisenberg M.J. Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative meta-analysis of randomised controlled trials // Heart. — 2007; 93; 914–921.
11. Bassand J.-P. et al. Guidlines for diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation ACS // European Heart Journal. — 2007; 28: 1598–1660.
12. Anderson J.L. et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007; 50: 1–157.
13. Bourcier T., Libby P. HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000; 20: 556–562.
14. Landmesser U., Bahlmann F., Mueller M., et al. Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans // Circulation. — 2005; 111: 2356–2363.
15. Foussas S.G., Zairis M.N., Lyras A.G. et al. Early prognostic usefulness of C-reactive protein added to the Thrombolysis In Myocardial Infarction risk score in acute coronary syndromes // Am. J. Cardiol. — 2005; 96: 533–7.
16. Stone P.H., Lloyd-Jones D.M., Kinlay S. et al. Effect of intensive lipid lowering, with or without antioxidant vitamins, compared with moderate lipid lowering on myocardial ischemia in patients with stable coronary artery disease: the Vascular Basis for the Treatment of Myocardial Ischemia Study // Circulation. — 2005; 111: 1747–1755.
17. Muhlestein J.B., Anderson J.L., Horne B.D. et al. Early effects of statins in patients with coronary artery disease and high C-reactive protein // Am. J. Cardiol. — 2004; 94: 1107–1112.
18. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004; 291: 1071–1080.
19. Heeschen C., Hamm C.W., Laufs U. et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2002; 105: 1446–1452.
20. Choudhry N.K., Levin R., Winkelmayer W.C. Statins in elderly patients with acute coronary syndrome: an analysis of dose and class effects in typical practice // Heart. — 2007; 93: 945–951.
21. http://clinicaltrials.gov:80/ct2/show/NCT00214630
22. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А. Влияние терапии аторвастатином на показатели микроциркуляции у больных ОКС // Consilium Medicum. — 2007; 2: 135–139.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Атеросклероз и дислипидемии», 2011, № 3: 40–44.
Поделиться с друзьями: